朱瑞瑞，張永強(qiáng)，楊 倩，周暄宣，王四旺，3，李 捷

1河南大學(xué)藥學(xué)院，河南 開封 475004；2空軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系中藥與天然藥物學(xué)教研室，陜西 西安 710032；3西北大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部，陜西 西安 710069)

有研究表明特殊環(huán)境(高溫、高濕、高寒、高熱、強(qiáng)日照等)，季節(jié)變化，環(huán)境污染，包括香煙煙霧、地表臭氧、空氣中細(xì)小顆粒物以及職業(yè)暴露刺激物質(zhì)在內(nèi)的環(huán)境污染物可能增加機(jī)體對(duì)變應(yīng)原的敏感性，表現(xiàn)在皮膚形成濕疹、皮炎、皮膚瘙癢等異位性皮炎(atopic dermatitis，AD)，又可刺激鼻腔黏膜，引發(fā)局部細(xì)胞毒性作用，從而誘導(dǎo)變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)的發(fā)生[1-3]，嚴(yán)重影響指戰(zhàn)員野外作戰(zhàn)能力和戶外作業(yè)人員及廣大官兵的健康。據(jù)統(tǒng)計(jì)，AD患病率在全球范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢(shì)，我國(guó)總患病率約為2.78%，歐美發(fā)達(dá)國(guó)家可達(dá)15%[4-5]。在世界范圍內(nèi)有10%～40%人口遭受AR的困擾，近6年來(lái)，我國(guó)至少增長(zhǎng)了近1億的AR患者，總計(jì)患者人數(shù)不低于3億人次，發(fā)病率約為21.4%[6]。一項(xiàng)全球疾病負(fù)擔(dān)研究也表明，AD和AR等過敏性疾病已成為全球負(fù)擔(dān)[7]。

花敏顆粒系針對(duì)特殊野外作戰(zhàn)環(huán)境、季節(jié)變化、環(huán)境污染等引起的機(jī)體對(duì)變應(yīng)原的敏感性增強(qiáng)，從而誘發(fā)AR和AD，且在空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院院內(nèi)制劑敏靜顆粒[8-9]的基礎(chǔ)上進(jìn)行處方優(yōu)化所制成的中藥制劑。方中以地膚子和白鮮皮為君藥，清熱燥濕、祛風(fēng)止癢、解毒；以首烏藤和蒺藜為臣藥，養(yǎng)血、祛風(fēng)、通絡(luò)，助君藥?kù)铒L(fēng)止癢；金銀花、野菊花、槐花為佐助藥，清熱瀉火、涼血解毒；款冬花為肺經(jīng)佐使藥，甘草補(bǔ)脾益氣，清熱解毒，調(diào)和諸藥，二者共為使藥。九藥合用，共奏涼血解毒、養(yǎng)血散邪、祛風(fēng)止癢、宣肺降氣之效。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明該方能顯著降低過敏性皮炎小鼠血液中炎性因子，效果良好。為了便于臨床調(diào)配和使用，本研究采用正交試驗(yàn)優(yōu)選九味藥的最佳提取工藝，進(jìn)行制劑工藝研究，考察輔料的種類及最佳配比，將其制成顆粒劑，從而為花敏顆粒的醫(yī)院制劑注冊(cè)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，以期早日為患者服務(wù)。

1 材料與方法

1.1 材料

島津LC-2010CHT高效液相色譜儀，Luna C18色譜柱(5 μm，250 mm×4.6 mm，美國(guó)Phenomenex)；電子分析天平(型號(hào)R200D，德國(guó)Sartorius)；臺(tái)式天平(型號(hào)BSA2202S，德國(guó)Sartorius)；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)裝置(型號(hào)EYELA SB-651，日本Tokyo Rikakikai)；超聲波浴槽(型號(hào)250 LH，上?？茖?dǎo)超聲儀器有限公司)；實(shí)驗(yàn)室純水儀(型號(hào)EQ 7000，美國(guó)Millipore)；電子恒溫水浴鍋(上?？莆鰧?shí)驗(yàn)儀器廠)；噴霧干燥機(jī)(型號(hào)HSD-8，上海金橋噴霧干燥成套設(shè)備廠)；烘箱(型號(hào)101-2BE，武漢美睿儀器有限公司)。

首烏藤(批號(hào)220501)、地膚子(批號(hào)220601)、白鮮皮(批號(hào)211201)、金銀花(批號(hào)221102)購(gòu)自陜西鐸藥中藥飲片有限公司；款冬花(批號(hào)2212005)、蒺藜(批號(hào)2208001)購(gòu)自河北萬(wàn)東藥業(yè)有限公司；槐花(批號(hào)C22111323)購(gòu)自安國(guó)潤(rùn)德藥業(yè)有限公司；野菊花(批號(hào)221101)購(gòu)自湖北聚瑞生物科技有限公司；甘草(批號(hào)20221101)購(gòu)自隴西保和堂藥業(yè)有限責(zé)任公司。何首烏苷對(duì)照品(批號(hào)PS011755，純度99.3%)購(gòu)自成都普思生物科技有限公司；麥芽糊精(批號(hào)20230204)購(gòu)自秦皇島驪驊淀粉股份有限公司；可溶性淀粉(批號(hào)20221201)、甘露醇(批號(hào)20221006)購(gòu)自陜西晨明生物科技有限公司；赤蘚糖醇(批號(hào)20230303)、乳糖(批號(hào)20221205)、麥芽糖醇(批號(hào)20230205)購(gòu)自山東三元生物科技股份有限公司；無(wú)水乙醇、NaCl(AR級(jí))購(gòu)自天津市富宇精細(xì)化工有限公司；甲醇、乙腈(HPLC級(jí))購(gòu)自美國(guó)Fisher公司。

1.2 方法

1.2.1 花敏顆粒提取工藝研究

1.2.1.1 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)及提取方法 以水作為溶媒進(jìn)行煎煮提取符合我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的用藥習(xí)慣，也是醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑備案制的基本要求。選取對(duì)提取效果影響較大的4個(gè)因素[加水量(A)、煎煮時(shí)間(B)、煎煮次數(shù)(C)、浸泡時(shí)間(D)]，每個(gè)因素選擇3個(gè)水平設(shè)計(jì)L9(34)正交試驗(yàn)，具體因素水平安排見表1。按處方量投料，根據(jù)表2實(shí)驗(yàn)計(jì)劃表進(jìn)行煎煮，分別合并各水煎液，濃縮，干燥，得干膏。以干浸膏得率和何首烏苷含量為指標(biāo)，優(yōu)選最佳提取工藝。

表1 L9(34)正交試驗(yàn)因素水平安排表

表2 正交實(shí)驗(yàn)計(jì)劃安排表

1.2.1.2 何首烏苷含量測(cè)定的方法學(xué)考察 色譜條件和系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(5 μm，4.6 mm×25 cm)；以乙腈-水(82∶18)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為320 nm；流速0.8 mL/min；柱溫30 ℃。理論板數(shù)按何首烏苷峰計(jì)應(yīng)不低于3 000。

專屬性考察：取處方中除首烏藤外的其他八味藥材，按上述提取工藝制備成不含首烏藤的陰性制劑，再按供試品制備方法制備成陰性供試品溶液。按照上述色譜條件分別進(jìn)樣(首烏藤陰性供試品溶液、何首烏苷對(duì)照品溶液和供試品溶液各20 μL)，檢測(cè)。

對(duì)照品及線性系列工作液的配制：精密稱取何首烏苷12.7 mg，置于25 mL容量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，得到濃度為0.508 g/L的對(duì)照品儲(chǔ)備液。分別取對(duì)照品貯備液0.05、0.10、0.25、0.50、1.00、2.50 mL置5 mL容量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，得到濃度分別為5.08、10.16、25.40、50.80、101.60、254.00 mg/L的系列工作液，分別用0.45 μm微孔濾膜濾過，濾液作為對(duì)照品線性系列工作液。

供試品的制備：取供試品粉末0.1 g，精密稱定，置于10 mL容量瓶中，用甲醇溶解并定容至刻度，稱定質(zhì)量，超聲1 h，放至室溫，再稱定質(zhì)量，用甲醇補(bǔ)足減失質(zhì)量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。

標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制：按上述色譜條件，分別進(jìn)樣何首烏苷對(duì)照品系列工作液10 μL，記錄各色譜峰面積。以何首烏苷濃度為橫坐標(biāo)(X)，峰面積為縱坐標(biāo)(Y)。

精密度考察：取何首烏苷對(duì)照品溶液重復(fù)進(jìn)樣5次，計(jì)算相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(relative standard deviation，RSD)。

穩(wěn)定性考察：分別取何首烏苷對(duì)照品溶液和供試品溶液，分別在0、2、4、8、12、24、36 h進(jìn)樣，測(cè)定其峰面積，分別計(jì)算其RSD值。

重復(fù)性考察：取供試品6份，每份0.1 g，按上述供試品制備方法制備，并按上述色譜條件檢測(cè)何首烏苷峰面積，將峰面積帶入線性方程計(jì)算含量和RSD值。

回收率考察：取已測(cè)知含量的花敏顆粒提取物細(xì)粉0.05 g，分別按照1∶0.8、1∶1、1∶1.2的比例添加何首烏苷對(duì)照品，按樣品測(cè)定項(xiàng)下方法進(jìn)行加樣回收實(shí)驗(yàn)。按上述色譜條件測(cè)定，并計(jì)算平均回收率和RSD值。

1.2.1.3 正交實(shí)驗(yàn)樣品中何首烏苷的含量測(cè)定 取正交試驗(yàn)樣品各0.1 g，精密稱定，按上述供試品制備方法制成供試品溶液，分別精密吸取對(duì)照品和樣品溶液各20 μL，注入液相色譜儀，測(cè)定峰面積，計(jì)算各樣品中何首烏苷含量。

1.2.1.4 水提工藝驗(yàn)證 稱取處方量藥材，按上述優(yōu)選提取工藝煎煮，濃縮，噴霧干燥，得提取物干膏粉，稱定質(zhì)量，計(jì)算干浸膏得率。稱取0.1 g提取物，按照供試品溶液制備方法制備供試品溶液，按色譜條件檢測(cè)何首烏苷含量。

1.2.2 花敏顆粒制劑工藝研究 根據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑備案制要求，結(jié)合提取物的口感、性狀和治療表證優(yōu)先選用顆粒劑的原則，將本制劑制成顆粒劑。干膏粉具有很強(qiáng)的吸濕性，不同的輔料種類和配比及潤(rùn)濕劑的用量都會(huì)對(duì)制粒產(chǎn)生影響。因此在制劑工藝的優(yōu)化時(shí)，以藥粉輔料混合物的吸濕率和休止角為指標(biāo)，選擇輔料的種類和配比；以軟材的性狀和制粒的難易、顆粒的成型率為考察指標(biāo)，選擇潤(rùn)濕劑種類和用量，綜合優(yōu)選出花敏顆粒的最優(yōu)制備工藝。

1.2.2.1 賦形劑種類和配比考察 稱取提取物干膏粉，分別按藥粉-輔料4∶1、3∶1、2∶1和1∶1的比例加入相應(yīng)賦形劑，混合均勻后平鋪于干燥至恒重的稱量瓶底部，厚度約2 mm，精密稱定。以干膏粉為對(duì)照，將稱量瓶置于恒溫恒濕箱中(25 ℃，過飽和NaCl溶液保持相對(duì)濕度75 %)，分別在12、18、24、72 h時(shí)精密稱定，按如下公式計(jì)算吸濕率，吸濕率(%)=(吸濕后樣品質(zhì)量-吸濕前樣品質(zhì)量)/吸濕前樣品質(zhì)量×100。

1.2.2.2 潤(rùn)濕劑的考察 按照質(zhì)量比稱取藥粉-乳糖(2∶1、1∶1)，藥粉-甘露醇(2∶1、1∶1)，藥粉-麥芽糊精(2∶1、1∶1)，藥粉-麥芽糊精-甘露醇(2∶0.5∶0.5、2∶1∶1)，分別用不同濃度乙醇噴灑攪拌混合均勻，以“輕握成團(tuán)，輕壓即散”為宜制軟材，用1號(hào)篩擠出制粒，空氣中揮散至無(wú)醇味后，65 ℃干燥，整粒。取過1號(hào)篩而不過5號(hào)篩的顆粒，計(jì)算顆粒成型率。

1.2.2.3 矯味劑的選擇 考慮到糖尿病人群用藥需求，制劑中避免使用蔗糖，選擇甜蜜素、阿斯巴甜和甜菊糖3種矯味劑及不同比例進(jìn)行試制矯味。取10 g樣品溶于50 mL水中，由10名健康受試者對(duì)口感進(jìn)行評(píng)價(jià)打分，最高5分，最低0分。

1.2.2.4 制劑工藝驗(yàn)證 取正交實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的3批樣品，每批50 g，分別加入25 g麥芽糊精和25 g甘露醇和3‰的甜菊糖混合均勻，用900 mL/L的乙醇制粒，評(píng)價(jià)性狀、顆粒成型率、溶化性和口感等。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析采用正交實(shí)驗(yàn)助手Ⅱ(專業(yè)版)進(jìn)行直觀分析和方差分析，線性回歸方程和RSD用excel計(jì)算。

2 結(jié)果

2.1 提取物中何首烏苷含量測(cè)定方法學(xué)結(jié)果

2.1.1 專屬性 HPLC色譜結(jié)果顯示，首烏藤陰性制劑溶液在與何首烏苷對(duì)照品相應(yīng)的保留時(shí)間沒有明顯的色譜峰(圖1A)，而供試品溶液在與何首烏苷對(duì)照品相應(yīng)的保留時(shí)間有明顯吸收峰，且峰形對(duì)稱，分離度良好(圖1B～C)。表明該色譜條件專屬性強(qiáng)，可用于供試品中何首烏苷的含量檢測(cè)。

A：缺首烏藤藥材的陰性制劑的HPLC色譜圖；B：何首烏苷對(duì)照品的HPLC色譜圖；C：花敏顆粒提取物的HPLC色譜圖。圖1 何首烏苷含量測(cè)定的專屬性考察

2.1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線和線性范圍 以對(duì)照品線性系列工作液的峰面積為縱坐標(biāo)(Y)，何首烏苷濃度為橫坐標(biāo)(X)，求得回歸方程為：Y=46 296 065.52X-73 237.27，R2=0.999 7。表明何首烏苷在5.08 mg/L～0.254 g/L濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.1.3 精密度 何首烏苷對(duì)照品溶液重復(fù)進(jìn)樣5次，RSD=0.73%，結(jié)果表明該儀器精密度良好。

2.1.4 穩(wěn)定性考察 36 h內(nèi)進(jìn)樣7次，何首烏苷對(duì)照品RSD=1.15%，供試品溶液RSD=0.78%，表明何首烏苷對(duì)照品和供試品溶液在36 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.1.5 重復(fù)性考察 重復(fù)制樣后檢測(cè)供試品峰面積，RSD=0.18%(n=6)，表明該方法重復(fù)性良好。

2.1.6 回收率考察 制備樣品后按上述色譜條件測(cè)定，平均回收率為98.58%，RSD=1.83%，結(jié)果表明該方法回收率良好。

2.2 提取物中何首烏苷含量測(cè)定及正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析

正交試驗(yàn)樣品含量測(cè)定結(jié)果見表3～4，方差分析結(jié)果見表5。結(jié)果表明，諸因素對(duì)干浸膏得率和何首烏苷的提取量均有影響。就干浸膏得率來(lái)看，各因素影響大小為C>A>B>D，而且都以三水平效果更好，即C3A3B3D3，其中C因素(煎煮次數(shù))對(duì)干浸膏量得率有顯著性影響。就何首烏苷提取量來(lái)看，各因素影響大小為A>D>C>B，以A3D1C2B2效果最好，其中A因素(加水量)對(duì)何首烏苷提取量影響具有顯著性差異。由于B(煎煮時(shí)間)和D(浸泡時(shí)間)兩個(gè)因素對(duì)干浸膏得率和何首烏苷提取量影響均無(wú)顯著性差異，因此兼顧時(shí)間和耗能成本，確定A3C3B2D1為優(yōu)選提取工藝。即稱取處方量藥材，加10倍量水煎煮3次，首次浸泡15 min，每次煎煮1 h。

表3 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)

表4 正交結(jié)果直觀分析

表5 正交結(jié)果的方差分析

2.3 水提工藝驗(yàn)證

按上述確定的提取工藝和供試品制備方法制備花敏顆粒提取物和供試品，計(jì)算干粉得率和提取物中何首烏苷含量。各提取物中何首烏苷含量測(cè)定結(jié)果見表6。與表3中各正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)比，最終優(yōu)選的工藝干粉得率和何首烏苷含量均較高。3次實(shí)驗(yàn)RSD分別為2.58%、2.63%、1.79%。因此，確定花敏顆粒最終提取工藝為處方量藥材，加10倍量水提取3次，首次浸泡15 min，每次煎煮1 h。

表6 水提取工藝驗(yàn)證

2.4 制劑工藝

2.4.1 賦形劑的種類和配比 結(jié)果如圖2所示，與未加賦形劑的干膏粉相比，添加賦形劑后的樣品吸濕率均降低。以甘露醇、麥芽糊精和乳糖為賦形劑，吸濕率更低，且以1∶1或1∶2效果更佳。再以不同配比的干膏粉和賦形劑混合制粒，以過篩難易、顆粒成型率、休止角和溶化情況為指標(biāo)，優(yōu)選最合適的輔料和藥輔比。結(jié)果顯示，以藥粉-麥芽糊精-甘露醇(2∶1∶1)制粒效果最好(表7)。

圖2 藥粉-賦形劑混合物不同時(shí)間吸濕率

表7 賦形劑種類和配比考察

2.4.2 潤(rùn)濕劑的考察 分別試用不同濃度乙醇噴灑攪拌混合均勻，以“輕握成團(tuán)，輕壓即散”為宜制軟材，用1號(hào)篩擠出制粒，空氣中揮散至無(wú)醇味后，65 ℃干燥，整粒。取過1號(hào)篩而不過5號(hào)篩的顆粒，計(jì)算顆粒成型率。結(jié)果表明900 mL/L乙醇為潤(rùn)濕劑時(shí)，軟材性狀適宜，容易制粒，顆粒成型率高(表8)。

表8 制粒用潤(rùn)濕劑的考察 (n=3)

2.4.3 矯味劑的選擇 考慮到糖尿病人群用藥需求，制劑中避免使用蔗糖，選擇甜蜜素、阿斯巴甜和甜菊糖3種矯味劑及不同比例進(jìn)行試制矯味。取10 g樣品溶于50 mL水中，由10名健康受試者對(duì)口感進(jìn)行評(píng)價(jià)打分，最高5分，最低0分。結(jié)果表明，在上述確定的賦形劑基礎(chǔ)上，添加3‰的甜菊糖所得溶液口感先微甜，后味微苦，評(píng)分最高，因此選用3‰的甜菊糖作為矯味劑(表9)。

表9 不同矯味劑的口感評(píng)分 (n=10)

2.4.4 制劑工藝驗(yàn)證 取正交實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的3批樣品，每批50 g，分別加入25 g麥芽糊精和25 g甘露醇和3‰的甜菊糖混合均勻，用900 mL/L的乙醇制粒，評(píng)價(jià)性狀、顆粒成型率、溶化性和口感等。結(jié)果表明，該工藝穩(wěn)定，顆粒成型率高(表10)。

表10 制劑工藝驗(yàn)證結(jié)果

3 討論

3.1 提取工藝的選擇

根據(jù)陜西省藥品監(jiān)督管理局和陜西省中醫(yī)藥管理局2019年發(fā)布的《陜西省醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案管理實(shí)施細(xì)則(試行)》明確規(guī)定，陜西省醫(yī)療機(jī)構(gòu)備案制的制劑只能是傳統(tǒng)工藝制成的傳統(tǒng)劑型[10]。因此本研究選擇以水作為溶媒進(jìn)行煎煮提取。選取對(duì)提取效果影響較大的4個(gè)因素，每個(gè)因素設(shè)計(jì)3個(gè)水平進(jìn)行考察。在考察指標(biāo)選擇時(shí)，考慮到干浸膏得率直接影響制劑的處方量和服用量，功效成分含量則決定制劑的藥效，但由于中藥組方的具體功效成分尚不完全明確，因此檢測(cè)了提取物中《中國(guó)藥典》2020版[11]所規(guī)定的各處方藥材的含量測(cè)定項(xiàng)目，對(duì)此含量的總和和干浸膏得率分別賦予5∶5和8∶2的權(quán)重評(píng)分進(jìn)行正交分析，結(jié)果表明各因素水平對(duì)評(píng)分結(jié)果均無(wú)顯著影響。接著又分別以每個(gè)成分的含量和干浸膏得率賦予不同權(quán)重進(jìn)行評(píng)分分析，發(fā)現(xiàn)何首烏苷的含量和不同提取工藝相關(guān)性較大，因此分別以干浸膏得率和何首烏苷含量為指標(biāo)進(jìn)行工藝評(píng)價(jià)。雖然提取工藝驗(yàn)證樣品中何首烏苷含量較高，但沒達(dá)到正交實(shí)驗(yàn)中最高含量?？赡苁且?yàn)樵谡惶崛r(shí)，由于取量少，采用真空干燥，而后來(lái)正交工藝驗(yàn)證的時(shí)候提取量大，濃縮后采用噴霧干燥所致。但由于該制劑的功效成分尚未完全闡明，暫且用干膏粉得率和何首烏苷含量作為指標(biāo)優(yōu)選最終提取工藝。

3.2 含量測(cè)定指標(biāo)的選擇

如上述，本研究在提取物含量測(cè)定指標(biāo)選取時(shí)，先按照《中國(guó)藥典》2020版[11]中各處方藥材的含量測(cè)定方法對(duì)提取物中相應(yīng)成分進(jìn)行檢測(cè)。其中君藥白鮮皮中梣酮和黃柏酮屬于萜類化合物，可溶于三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮等有機(jī)溶劑，難溶于水，因此在本制劑提取物中很難檢測(cè)到；甘草苷和甘草酸銨含量相對(duì)較高，可達(dá)到1.6%和4.2%，但考慮到甘草在多數(shù)中藥方劑中發(fā)揮調(diào)和諸藥的作用，在中藥處方中使用廣泛，不具有代表性；槐花中的蘆丁和金銀花中木樨草苷和綠原酸等也是多數(shù)中藥中的成分，不具有專屬性；蒺藜的含量測(cè)定用紫外分光光度法，該方法的精度不高，在復(fù)方提取物的測(cè)定中存在干擾；地膚子皂苷用蒸發(fā)光散射檢測(cè)，對(duì)設(shè)備有特殊要求。因此最終選擇方中臣藥首烏藤中的何首烏苷作為含量測(cè)定指標(biāo)。而且不同提取工藝對(duì)何首烏苷的含量影響顯著，因此檢測(cè)提取物中何首烏苷的含量可以反映提取效率和工藝的穩(wěn)定性。

3.3 劑型和輔料的選擇

中藥顆粒劑是在中藥湯劑和糖漿等劑型的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的新劑型，既保持了湯劑吸收快、作用迅速的特點(diǎn)，又克服了湯劑使用時(shí)煎煮不便、服用量大、易霉變質(zhì)等缺點(diǎn)，因此治療表證的方劑常選擇制成顆粒劑。顆粒劑的制備工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，能適用于工業(yè)生產(chǎn)，劑量小，服用、儲(chǔ)藏、運(yùn)輸均較方便。

中藥顆粒劑常用的輔料有糊精、可溶性淀粉、乳糖、蔗糖等，其中乳糖價(jià)格稍高，加之部分患者對(duì)乳糖不耐受，易發(fā)生腹瀉、腹脹、嘔吐等不良反應(yīng)。蔗糖、淀粉等在體內(nèi)均可代謝為葡萄糖，鑒于中國(guó)糖尿病的發(fā)病率持續(xù)升高，本研究在輔料的選取時(shí)優(yōu)選赤蘚糖醇、甘露醇、麥芽糖醇等代糖，這樣既可作為顆粒劑的賦形劑，也可兼具矯味的作用，能盡量減少輔料的用量。經(jīng)過對(duì)比發(fā)現(xiàn)藥粉-麥芽糊精-甘露醇(2∶1∶1)，用900 mL/L乙醇制粒時(shí)顆粒吸濕率低，制粒效果最好。

綜上所述，本研究初步確定了花敏顆粒的提取工藝和制劑工藝，為后續(xù)研究和開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。