張生勇，姜 茹，何 煒，王平安，聶慧芳，姚 琳，張東旭

(陜西省手性藥物工程技術(shù)研究中心，空軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系，陜西 西安 710032)

德國本杰明·李斯特和美國戴維·麥克米倫由于在有機(jī)催化領(lǐng)域的杰出貢獻(xiàn)而榮膺了2021年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。這樣一來，在短短20年的時(shí)間中，不對(duì)稱催化的三種基本方法[金屬催化(2001年)、酶催化(2018年)和有機(jī)催化(2021年)]均得到了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的青睞。這足以證明手性化合物(尤其是手性藥物)的高效不對(duì)稱催化合成具有重大的科學(xué)意義和研究?jī)r(jià)值，也彰顯了不對(duì)稱催化發(fā)展的欣欣向榮和勃勃生機(jī)。盡管這些獲獎(jiǎng)?wù)叩难芯款I(lǐng)域不同，但其本質(zhì)屬性都是化學(xué)，他們的開拓性成果都是通過立體選擇的催化反應(yīng)構(gòu)建手性物質(zhì)。本文結(jié)合手性藥物不對(duì)稱催化合成多年來的研究進(jìn)展，對(duì)手性藥物不對(duì)稱催化合成的研究所面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)進(jìn)行了總結(jié)，對(duì)未來一段時(shí)間內(nèi)手性藥物不對(duì)稱催化合成的研究要點(diǎn)進(jìn)行分析展望。

1 手性的概念及手性藥物的合成

何謂手性？手性是指實(shí)物與其鏡像的一種關(guān)系。如同人的雙手一樣，左手的鏡像是右手，二者相似但不能重疊。人們把這種實(shí)物與其鏡像不能重疊的性質(zhì)叫做手性。實(shí)際上，“手性”并不是一個(gè)新鮮的化學(xué)術(shù)語，早在1884年英國開爾文勛爵在一次講座中就首次提出了“手性”這個(gè)概念，用于表述實(shí)物與其鏡像不能重疊的屬性。手性是自然界普遍存在的現(xiàn)象，從宇宙天體和行星運(yùn)行，到微觀分子如葡萄糖和金雞納生物堿；從微觀分子氨基酸，到生物大分子酶、多肽、蛋白質(zhì)和DNA以及海螺、蝸牛的螺旋結(jié)構(gòu)，螺旋狀纏繞在樹干上的攀援植物等，處處都存在著手性的身影。

手性與人類生命健康和日常生活密不可分。臨床上使用的數(shù)千種化學(xué)藥物中就有52%的藥物具有手性。在2019年世界暢銷的前20種藥物中，手性藥物14種，占比高達(dá)70%。手性藥物的構(gòu)型不同，它們的藥理活性、毒性和代謝過程也不盡相同，有時(shí)也會(huì)造成“我之蜜餞你之砒霜”的天壤之別。例如，非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(S)-萘普生是其對(duì)映體活性的35倍；普洛萘爾的兩個(gè)異構(gòu)體都有β受體阻滯作用，但(S)-異構(gòu)體比其對(duì)映體的作用強(qiáng)100倍。20世紀(jì)60年代初發(fā)生的“反應(yīng)停”事件是說明手性化合物性質(zhì)差異的典型事例。當(dāng)時(shí)，沙利度胺(商品名“反應(yīng)?！?作為治療妊娠反應(yīng)藥物能夠有效地緩解孕婦的惡心嘔吐，因此成為“孕婦的理想選擇”(當(dāng)時(shí)的廣告用語)。但是，噩夢(mèng)隨之而來，在不到3年的時(shí)間里“反應(yīng)?！本蛯?dǎo)致了12 000多例“海豹肢畸形”新生兒，成為醫(yī)學(xué)史上的一大悲劇。悲劇發(fā)生的原因是由于沒有除去“反應(yīng)?！敝械淖笮w?！胺磻?yīng)?！笔鞘中曰衔?圖1)，含有等量的左旋體和右旋體，其中的右旋異構(gòu)體具有中樞鎮(zhèn)靜作用，而左旋異構(gòu)體則由于妨礙了孕婦對(duì)胎兒的血液供應(yīng)而具有強(qiáng)烈的致畸作用。

圖1 “反應(yīng)?！弊笮w和右旋體的結(jié)構(gòu)

手性藥物主要是通過不對(duì)稱催化反應(yīng)合成的，目前主要有3種催化劑：酶、金屬催化劑和有機(jī)催化劑。

2 酶和生物催化：優(yōu)勢(shì)與局限性

2.1 酶和人工定向酶

酶的本質(zhì)是蛋白質(zhì)，是由數(shù)百個(gè)氨基酸組成的生物大分子，即使是最簡(jiǎn)單的酶也含有200～300個(gè)氨基酸，因此酶的分子質(zhì)量至少為10 000，大者可達(dá)1 000 000。絕大多數(shù)的酶是由活細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。

酶是生物體內(nèi)進(jìn)行各種化學(xué)反應(yīng)最重要的物質(zhì)，它是由20種不同的氨基酸按一定排列順序形成的肽鏈，這種如同一條長(zhǎng)線的肽鏈，按照一定的規(guī)則彎曲、折疊形成一個(gè)比較松散的“線團(tuán)”。但是，這個(gè)“線團(tuán)”并不是雜亂無章的，而是按照一定的規(guī)則排布。因此，每一種酶都具有相同的結(jié)構(gòu)和固定的形態(tài)。就是由于這種獨(dú)特的結(jié)構(gòu)使酶肽鏈中某些氨基酸的側(cè)鏈形成一種固定的空間排布，構(gòu)成具有催化能力的活性中心。酶的催化作用有賴于酶分子的一級(jí)結(jié)構(gòu)及空間結(jié)構(gòu)的完整。但是，通常高溫、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿或有機(jī)溶劑等能夠破壞酶的結(jié)構(gòu)，因此亂了套的“線團(tuán)”(酶)就失去了催化活性。人們把這種現(xiàn)象叫作酶分子變性。

酶催化的化學(xué)反應(yīng)叫作酶促反應(yīng)。生物體內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)絕大多數(shù)都屬于酶促反應(yīng)。酶促反應(yīng)不限于天然產(chǎn)物，經(jīng)過結(jié)構(gòu)適當(dāng)改造的酶也能催化非天然產(chǎn)物。

酶是一種蛋白質(zhì)，是由20種不同氨基酸組成的生物大分子?；驔Q定了酶的氨基酸組成，因此只要修改編碼酶的基因就能夠改變酶的氨基酸組成，從而改變其催化性能。但是，傳統(tǒng)的修改方法費(fèi)時(shí)費(fèi)力且效果也不佳。弗朗西斯·阿莫德另辟蹊徑，對(duì)酶進(jìn)行人工進(jìn)化，高效地得到所希望的酶變體——人工定向酶。這一開拓性的成果使阿莫德榮獲2018年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)[“通過定向進(jìn)化的酶被用來制造從生物燃料到藥品的各種產(chǎn)品”(2018年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)詞)]。

2.2 酶催化

酶是一類重要的生物催化劑，由于其高效和高選擇性的巨大優(yōu)勢(shì)，在手性藥物合成和工業(yè)生產(chǎn)中具有廣泛的應(yīng)用，迄今已成功地用于紫杉醇、阿托伐他汀等手性藥物的合成。

根據(jù)催化的反應(yīng)類型，酶分為六大類：氧化還原酶、轉(zhuǎn)移酶、水解酶、裂解酶、異構(gòu)酶和連接酶。作為綠色、高效的催化劑，它們均在手性藥物的合成中扮演著重要的角色。

Codexis和Merck公司利用ω-轉(zhuǎn)氨酶將羰基直接轉(zhuǎn)化為手性氨基的關(guān)鍵步驟成功實(shí)現(xiàn)了手性降糖藥西他列汀的工業(yè)生產(chǎn)[1](圖2)。

圖2 手性降糖藥西他列汀的工業(yè)生產(chǎn)

紫杉醇是廣譜、高效、低毒的抗癌藥，最初是從紅豆杉樹皮中提取的，目前臨床上使用的紫杉醇基本上都是人工合成的(圖3)。

圖3 目前臨床上使用的紫杉烷類藥物結(jié)構(gòu)

苯基異絲氨酸是合成紫衫烷類抗癌藥的重要手性砌塊。目前，合成苯基異絲氨酸的主要方法之一就是生物法，即在ω-轉(zhuǎn)氨酶的存在下，以α-苯基-β-羰基-α-羥基丙酸為原料，高效、高選擇性地把羰基轉(zhuǎn)化為手性氨基生成苯基異絲氨酸。后者與略經(jīng)修飾的天然產(chǎn)物10-去乙?；涂ㄍたs合即可得到紫杉醇(圖4)。用類似的方法也可合成其他紫杉烷類抗癌藥多西紫杉醇和卡巴他賽(圖3)。

圖4 酶催化合成紫杉醇的合成路線

阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等他汀類藥物是羥甲戊二酰輔酶還原酶抑制劑，能夠有效抑制膽固醇合成，已廣泛應(yīng)用于臨床。

合成阿托伐他汀鈣的關(guān)鍵是手性中間體6的合成，手性中間體6約占阿托伐他汀鈣原料成本的1/2，因此掌握該關(guān)鍵中間體的先進(jìn)合成技術(shù)，也就掌握了阿托伐他汀鈣的核心技術(shù)。

在中間體6的合成過程中，有三步反應(yīng)涉及酶催化，一是1→2和4→5這兩步反應(yīng)是在輔酶Ⅰ的參與下，還原酶把羰基還原為手性仲醇，二是脫鹵酶催化碳-鹵鍵的斷裂，生成新的碳-碳鍵(2→3)和鹵離子(圖5)。

圖5 通過化學(xué)-酶法合成阿托伐他汀鈣的反應(yīng)路線

酶是一類重要的生物催化劑，其催化條件溫和，在常溫、常壓下即可進(jìn)行催化反應(yīng)。酶對(duì)其底物具有高度特異性和高度催化效能，酶促反應(yīng)的速率最高可達(dá)非酶催化速率的10～12倍，同時(shí)還具有優(yōu)秀的選擇性。酶主要通過在過渡態(tài)時(shí)與底物的多重相互作用，有效控制底物構(gòu)象，并降低過渡態(tài)的活化能，達(dá)到高選擇性和高活性。

酶的主要局限性是作用過于專一，選擇性難以調(diào)節(jié)，穩(wěn)定性差，價(jià)格昂貴，某些酶還需要輔酶或培養(yǎng)基。

3 金屬催化：突破與瓶頸

過渡金屬配合物催化的不對(duì)稱均相反應(yīng)是合成手性藥物的重要方法。由于過渡金屬的外層含有未填充的空d軌道或一定數(shù)量的d電子，它可以通過空d軌道與底物配位，或者用自己的d電子向底物的空軌道反饋而形成碳-金屬鍵。因此，這類催化劑用途廣泛，并有許多用于工業(yè)生產(chǎn)手性藥物的成功案例。

3.1 金屬催化的發(fā)展

過渡金屬催化的不對(duì)稱反應(yīng)研究迄今已有五十多年的歷史。1968年，KNOWLES等[2]和HORNER等[3]分別首次報(bào)道了手性銠配合物均相催化的不對(duì)稱氫化反應(yīng)，開創(chuàng)了不對(duì)稱合成的新紀(jì)元。由于這一開拓性的工作，KNOWLES與NOYORI(首次報(bào)道了軸手性雙膦配體Binap)發(fā)明了不對(duì)稱氧化反應(yīng)的SHARPLESS，榮膺了2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)[“這三位獲獎(jiǎng)?wù)邽楹铣删哂行陆Y(jié)構(gòu)的分子和物質(zhì)開創(chuàng)了一個(gè)全新的領(lǐng)域?，F(xiàn)在像抗生素、抗癌藥和心臟病藥等都是根據(jù)他們的研究成果創(chuàng)造出來的”(2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)評(píng)語)]。他們的工作改變了手性藥物的生產(chǎn)途徑。

用于不對(duì)稱氫化的催化劑主要是由手性膦配體與過渡金屬(Rh、Ir、Ru)配位而成。在林林總總、結(jié)構(gòu)各異的膦配體中，根據(jù)手性類型可以把它們分為膦手性、碳手性、軸手性和螺手性四類配體。從20世紀(jì)70年代起手性膦配體如雨后春筍，除了單膦配體外，人們報(bào)道了更多的手性雙膦配體。下面歸納了各類配體的結(jié)構(gòu)和發(fā)明人以及首次報(bào)道的時(shí)間和演變過程(圖6)。

圖6 各類膦配體的結(jié)構(gòu)和發(fā)明人以及首次報(bào)道的時(shí)間和演變過程

近幾年來，作者團(tuán)隊(duì)在烯丙醇(圖7A)[4]、α-烷氧基-α，β-不飽和羧酸(圖7B)[5]、異喹啉(圖7C)[6]、N-芳基亞胺(圖7D)[7]、β-芳酮-α-甲基-α，β-不飽和羧酸(圖7E)[8]、高共軛α-甲基-α，β-不飽和羧酸(圖7F)[9]和2-羧基色酮(圖7G)[10]等挑戰(zhàn)性底物的不對(duì)稱催化氫化的研究中，不僅獲得了優(yōu)秀的對(duì)映選擇性，而且區(qū)域選擇性和化學(xué)選擇性都高達(dá)100%。

圖7 作者團(tuán)隊(duì)挑戰(zhàn)性底物的不對(duì)稱催化氫化研究

上述挑戰(zhàn)性底物的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)，不僅為構(gòu)建手性藥物提供了關(guān)鍵的手性砌塊，同時(shí)作者還利用這些反應(yīng)成功地合成了手性藥物阿莫羅芬(圖8A)、索利那辛(圖8B)和氟羅布芬(圖8C)。

3.2 金屬催化在手性藥物工業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用

不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)是最重要的藥物綠色合成技術(shù)之一。例如，度洛西汀、阿利克侖、西他列汀和雷美替胺等手性藥物都是在過渡金屬配合物的存在下通過不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)(圖9)。

圖9 部分由過渡金屬配合物催化的不對(duì)稱氫化反應(yīng)生產(chǎn)的手性藥物

(S)-異丙甲草胺(商品名“金都爾”)是玉米和其他農(nóng)作物最為重要的手性除草劑，是瑞典先聲達(dá)公司于20世紀(jì)90年代末率先開發(fā)的。它的關(guān)鍵步驟就是采用不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)，在反應(yīng)式所示的條件下，轉(zhuǎn)化數(shù)(TON)高達(dá)1 000 000，是金屬催化用于工業(yè)生產(chǎn)最成功的范例之一(圖10)。

圖10 (S)-異丙甲草胺(商品名“金都爾”)的工業(yè)生產(chǎn)路線

不對(duì)稱氧化反應(yīng)在手性藥物的生產(chǎn)中也扮演了重要的角色。例如，抗艾滋病藥茚地那韋就是利用Jacobsen催化劑(Salen鹽)通過烯鍵的不對(duì)稱環(huán)氧化生產(chǎn)的[11-12](圖11)。

圖11 抗艾滋病藥茚地那韋的工業(yè)生產(chǎn)路線

KAGAN率先報(bào)道的硫醚不對(duì)稱氧化反應(yīng)在工業(yè)生產(chǎn)中也得到了廣泛的應(yīng)用。例如，治療胃潰瘍的拉索美拉唑和被稱為“不夜神”的阿莫菲尼都是通過硫醚的不對(duì)稱氧化反應(yīng)的關(guān)鍵步驟生產(chǎn)的[13-16](圖12)。拉索美拉唑在2012年是全球第四位的暢銷藥。(R)-阿莫非尼屬興奮劑藥物，臨床上主要用于治療白天睡眠過多的發(fā)作性睡病和抑郁癥患者，也用于治療特發(fā)性嗜睡或發(fā)作性睡眠癥。由于其效果顯著，因此成為美軍的戰(zhàn)備藥物。

圖12 通過不對(duì)稱氧化反應(yīng)生產(chǎn)拉索美拉唑和阿莫菲尼

盡管金屬催化獲得了巨大的進(jìn)展，也取得了諸多突破，但仍存在不盡人意之處，例如，普遍使用昂貴的稀有金屬，而有時(shí)使用的手性配體甚至比金屬更貴，因此成本普遍較高。同時(shí)，在多數(shù)情況下催化劑的活性和立體選擇性也不盡如人意。更重要的是，貴重金屬毒性大，不適合用于手性藥物和食品添加劑的合成。盡管近年來已有使用鐵、鈷、鎳、錳等廉價(jià)金屬的報(bào)道，但合適的配體很少，同時(shí)適用范圍有限，催化性能還有待提高。

4 不對(duì)稱有機(jī)催化：機(jī)遇與挑戰(zhàn)

李斯特和麥克米倫因?qū)Α安粚?duì)稱有機(jī)催化”的突出貢獻(xiàn)而榮膺了2021年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)[“他們開發(fā)了一種新的、巧妙的分子構(gòu)建工具：有機(jī)催化。它的用途包括了研究新藥，使化學(xué)更環(huán)保，并使生產(chǎn)手性分子變得更容易”(2021年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)評(píng)語)]。

長(zhǎng)久以來，用于不對(duì)稱合成的催化劑有兩種：酶和金屬催化劑。但是，到2000年前后，得益于李斯特和麥克米倫突破性的工作進(jìn)展，將不對(duì)稱有機(jī)催化推向高潮，從此產(chǎn)生了第三種不對(duì)稱催化：有機(jī)催化。目前，不對(duì)稱有機(jī)催化將分子構(gòu)建帶到了一個(gè)全新的水平，并已奠定了與金屬催化和酶催化三足鼎立的地位，同時(shí)展現(xiàn)了一些獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：①可以通過手性源方便合成，即以價(jià)廉、易得的光學(xué)純天然產(chǎn)物為原料，通過手性保持或構(gòu)型翻轉(zhuǎn)合成所需要的有機(jī)催化劑。②催化劑對(duì)水和空氣相對(duì)穩(wěn)定，使用方便，易于貯存和運(yùn)輸。同時(shí)，不存在重金屬污染的后顧之憂，適合于藥物和食品添加劑等手性精細(xì)化學(xué)品的合成。③具有豐富的活化模式，可以根據(jù)底物特點(diǎn)用不同的活化模式設(shè)計(jì)新反應(yīng)；催化劑與底物之間的作用可以通過氫鍵、共價(jià)鍵或離子對(duì)等方式有效地控制反應(yīng)的立體選擇性。④可以通過使用雙功能或多功能催化劑的協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)單一催化劑無法解決的合成難題。

4.1 有機(jī)催化的發(fā)展

2000年，李斯特采用脯氨酸作為丙酮和芳香醛之間羥醛縮合反應(yīng)的催化劑，結(jié)果獲得了68%的化學(xué)產(chǎn)率和高達(dá)96%ee的立體選擇性[17-18](圖13)。因此，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、價(jià)格低廉的脯氨酸幾乎是最好的催化劑，即便使用手性金屬催化也難以在如此溫和的條件下實(shí)現(xiàn)高選擇性分子間反應(yīng)，但是有機(jī)催化劑竟然做到了，這不能不說既是一個(gè)奇跡，也是一個(gè)突破。

圖13 脯氨酸作為催化劑的羥醛縮合反應(yīng)

幾乎與李斯特在同一時(shí)期，麥克米倫在研究金屬催化劑時(shí)發(fā)現(xiàn)這類催化劑很不穩(wěn)定，易被濕氣或氧氣破壞。因此，他開始思考是否有可能開發(fā)出一種更耐用、更穩(wěn)定的催化劑。于是，他設(shè)計(jì)了一些可以產(chǎn)生亞銨離子的簡(jiǎn)單分子咪唑烷酮，其中的一種在不對(duì)稱催化方面表現(xiàn)優(yōu)異[19]。在5%手性咪唑烷酮的存在下，α，β-不飽和醛與共軛環(huán)戊二烯的狄爾斯-阿爾德反應(yīng)，獲得了優(yōu)異的結(jié)果[19](圖14)。

圖14 手性咪唑烷酮催化的狄爾斯-阿爾德反應(yīng)

實(shí)際上，有機(jī)催化并不是什么新鮮事，也不是2000年才出現(xiàn)的新型催化形式，它最早能夠追溯到1894年，克腦文蓋爾報(bào)道的乙二胺催化甲醛與丙二酸酯的縮合反應(yīng)。盡管不是立體選擇的催化反應(yīng)，但他開創(chuàng)了有機(jī)催化的先河，成為“第一個(gè)吃螃蟹的人”。不對(duì)稱催化的第一次嘗試是在1904年，當(dāng)時(shí)利用生物堿類天然產(chǎn)物催化合成手性羧酸。1912年，BREDIG和FISKE使用金雞納生物堿奎寧或奎尼丁進(jìn)行芳香醛與氰化氫的加成反應(yīng)，他們發(fā)現(xiàn)金雞納堿能夠加快反應(yīng)，并獲得了光學(xué)活性的加成氰化物，但立體選擇性≤10%ee。

不對(duì)稱有機(jī)催化從20世紀(jì)90年代后期開始進(jìn)入到一個(gè)新的發(fā)展時(shí)期。YANG等[20-21]率先報(bào)道了含有軸手性骨架的酮催化劑(圖15)不對(duì)稱催化烯烴的環(huán)氧化反應(yīng)。在反式烯烴的不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)中獲得了最高達(dá)90%的產(chǎn)率和95%ee的立體選擇性。

圖15 楊丹報(bào)道的含有軸手性骨架的酮催化劑

幾乎與楊丹同時(shí)，史一安也報(bào)道了一類結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、易于合成的手性有機(jī)酮催化劑。他們以果糖為原料在溫和條件下只經(jīng)過兩步反應(yīng)就能夠高產(chǎn)率的制備[22]目標(biāo)手性化合物(圖16)。

圖16 史一安報(bào)道的手性有機(jī)酮催化劑及其制備路線

史一安酮的優(yōu)勢(shì)在于性能卓越，適用底物廣泛，原料價(jià)廉易得，便于合成，更適合于工業(yè)生產(chǎn)。

我國化學(xué)工作者在有機(jī)催化領(lǐng)域也是一支非?；钴S的研究群體，ZHU等[23]用有機(jī)小分子催化烷氧基醛與β-乙酰氨基硝基烯烴的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)的關(guān)鍵步驟，成功地合成了含有3個(gè)手性中心的抗流感藥奧司他韋(商品名“達(dá)菲”)。CHEN等[24]利用有機(jī)小分子催化不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)合成了三種生物活性氫化二苯并呋喃生物堿(-)-石蒜胺、(+)-月桂堿以及治療阿爾茨海默病的(-)-加蘭他敏。YOU等[25]用脯氨酸衍生的有機(jī)小分子催化劑不對(duì)稱催化狄爾斯-阿爾德反應(yīng)合成了具有抗HIV活性的降三萜(+)propindilactone G。GUO等[26]利用手性硫脲催化硝基甲烷與環(huán)己烯酮的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)合成了海洋生物堿(-)Haliclonin。

近20年來，作者在不對(duì)稱有機(jī)催化領(lǐng)域也進(jìn)行了探討，先后報(bào)道了脲、硫脲、芳酰胺和金雞納生物堿季銨鹽等數(shù)十種有機(jī)催化劑，它們?cè)贛ichael加成、Henry反應(yīng)、MBH反應(yīng)、相轉(zhuǎn)移反應(yīng)和環(huán)氧化等十多種不對(duì)稱反應(yīng)中都獲得了理想的結(jié)果?，F(xiàn)將一些典型的例子匯總?cè)缦隆?/p>

金雞納生物堿季銨鹽不對(duì)稱有機(jī)催化Nitro-Mannich反應(yīng)[27]、Henry反應(yīng)[28]、相轉(zhuǎn)移反應(yīng)[29]和RC反應(yīng)[30](圖17)。

圖17 金雞納生物堿季銨鹽催化的不對(duì)稱反應(yīng)

硫脲、脲、芳酰胺有機(jī)催化不對(duì)稱Michael加成[31]、MBH反應(yīng)[32]和環(huán)氧化反應(yīng)[33](圖18)。

圖18 硫脲、脲、芳酰胺催化的不對(duì)稱反應(yīng)

氨基酸衍生的芳酰胺、類二肽有機(jī)催化劑和吡咯烷衍生的脲類有機(jī)相轉(zhuǎn)移催化劑不對(duì)稱催化的反應(yīng)以及動(dòng)力學(xué)拆分[34-36](圖19)。

圖19 芳酰胺、類二肽有機(jī)催化劑和脲類有機(jī)相轉(zhuǎn)移催化劑催化不對(duì)稱反應(yīng)以及動(dòng)力學(xué)拆分

4.2 有機(jī)催化在藥物合成中的應(yīng)用

有機(jī)催化這種全新而巧妙的分子構(gòu)建工具不僅可以被用來研究新藥，還能讓化學(xué)更環(huán)保，因此它在手性藥物合成中的應(yīng)用已初露端倪。作為典型事例，這里僅介紹有機(jī)催化不對(duì)稱合成抗流感手性藥物奧司他韋。

奧司他韋的商品名為“達(dá)菲”，是一種特異性神經(jīng)氨酸酶抑制劑，可以有效的抑制禽流感和甲型H1N1流感病毒。奧司他韋的高效綠色合成一直是藥物化學(xué)和有機(jī)合成領(lǐng)域探討的熱點(diǎn)問題，雖然迄今已有近20種合成方法，但是從經(jīng)濟(jì)、高效和綠色合成的角度考慮，其中的大多數(shù)方法都難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。因此，繼續(xù)研究高效綠色的合成方法就成為化學(xué)家面臨的迫切問題。2009年，ISHIKAWA等[37]采用從脯氨酸衍生的有機(jī)催化劑，通過烷氧基醛與β-羧酸叔丁酯硝基烯的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)的關(guān)鍵步驟全合成了奧司他韋(圖20)。

圖20 有機(jī)催化的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)合成抗流感病毒藥奧司他韋

ZHU等[23]于2010年采用同樣的催化劑，用β-乙酰氨基硝基烯代替Hayashi的β-羧酸叔丁酯硝基烯，通過β-乙酰氨基硝基烯與烷氧基謎不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)的關(guān)鍵步驟，用簡(jiǎn)單分子成功合成了結(jié)構(gòu)較復(fù)雜的奧司他韋(圖21)。

圖21 通過不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)的關(guān)鍵步驟合成奧司他韋

手性有機(jī)小分子化合物作為繼酶和金屬催化劑之后第三類用途很廣的手性催化劑，它們廉價(jià)、低毒，結(jié)構(gòu)和分子組成確切，且充滿活力，對(duì)水和氧氣相對(duì)穩(wěn)定，既便于回收和重復(fù)使用，也基本上不需要惰性氣體保護(hù)、低溫、絕對(duì)的無水溶劑等特殊的反應(yīng)條件。但是，從整體上講，目前有機(jī)催化劑存在的主要問題是催化活性低，催化劑用量大。同時(shí)，立體選擇性在許多情況下也只是差強(qiáng)人意，真正能夠用于工業(yè)生產(chǎn)的有機(jī)小分子催化劑迄今尚未見報(bào)道。

5 展望

生物催化已經(jīng)走過了100多年的漫長(zhǎng)之路，如今已經(jīng)成為構(gòu)建手性藥物分子的重要工具。由于生物催化劑——酶具有精巧的三維空間結(jié)構(gòu)和很好的協(xié)同催化作用，因此它的催化活性和選擇性都是金屬催化劑和有機(jī)催化劑無法比擬的。

目前，藥物化學(xué)家面臨的主要任務(wù)，一是進(jìn)一步挖掘天然酶的催化功能，擴(kuò)大其應(yīng)用范圍；二是在深入了解模擬酶的結(jié)構(gòu)與功能的基礎(chǔ)上，理性設(shè)計(jì)、合成結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、功能更強(qiáng)大的模擬酶。我們相信，通過對(duì)酶分子的設(shè)計(jì)、改造和應(yīng)用范圍的探討，將為藥物化學(xué)家構(gòu)建手性藥物分子提供無限廣闊的發(fā)展空間。同時(shí)，酶和金屬這兩類催化劑互補(bǔ)的特性也逐步顯現(xiàn)，這無疑會(huì)擴(kuò)大它們?cè)谒幬锖铣芍械膽?yīng)用范圍。

與生物催化相比，金屬催化具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和無可替代的地位。這種獨(dú)特性源于組成配合物催化劑的手性配體和與之配位的過渡金屬。首先可以通過調(diào)節(jié)配體的剛性、電性等精準(zhǔn)地構(gòu)筑催化活性中心的手性環(huán)境，以實(shí)現(xiàn)高立體選擇性的不對(duì)稱催化反應(yīng)。其次，配位金屬具有獨(dú)特的外層電子結(jié)構(gòu)，便于參與底物分子中各種化學(xué)鍵的活化和重組。

金屬催化是用途最廣的不對(duì)稱催化反應(yīng)，已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。同時(shí)，近幾年來發(fā)展起來的金屬-有機(jī)協(xié)同催化更是擴(kuò)大了金屬催化的應(yīng)用范圍。

設(shè)計(jì)合成更高效的有機(jī)催化劑、開發(fā)新的不對(duì)稱催化反應(yīng)和有機(jī)-金屬協(xié)同反應(yīng)等仍然是有機(jī)催化今后的研究方向和重點(diǎn)領(lǐng)域。同時(shí)，利用有機(jī)小分子化合物能夠容納不同官能團(tuán)的特點(diǎn)設(shè)計(jì)多功能催化劑，進(jìn)行串聯(lián)反應(yīng)或高效構(gòu)建天然產(chǎn)物分子中復(fù)雜的手性骨架也是研究的熱點(diǎn)。鑒于有機(jī)催化的現(xiàn)狀，還應(yīng)當(dāng)努力開發(fā)能適用于工業(yè)生產(chǎn)的新型催化劑，真正實(shí)現(xiàn)使手性物質(zhì)的生產(chǎn)變得更容易、更環(huán)保、更經(jīng)濟(jì)。