郭雨昕 白 雪 張佳佳 姜 晨

慢性腎臟?。–hronic Kidney Disease CKD）[1]是各種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)和功能異常＞3 個月，以血液、尿液、腎小球濾過率以及腎臟影像學表現(xiàn)異常為診斷指標的一類慢性疾病。目前CKD 的全球發(fā)病率已高達14.3%[2]，我國的一項橫斷面研究顯示該病的成人（＞18 周歲）發(fā)病率為10.8%，且每年約有1‰的CKD患者進展至終末期，需行腎臟代替治療。CKD發(fā)病隱匿，病程纏綿難愈，治療費用昂貴。據(jù)一項有關于369項全球疾病負擔調(diào)查結(jié)果顯示，CKD作為一項嚴重的公共健康問題已逐漸成為老年人疾病負擔的主要驅(qū)動因素之一[3]。

近年來有關中醫(yī)藥治療CKD的研究日益劇增，中醫(yī)藥的介入不僅延緩了CKD的進展，且在提高患者生活質(zhì)量以及減輕經(jīng)濟負擔方面均有很好的表現(xiàn)?，F(xiàn)將CNKI 數(shù)據(jù)庫自建庫至2022年4月2日公開發(fā)表的相關文獻進行科學計量分析及知識圖譜繪制，以期對中醫(yī)中藥治療慢性腎臟病的相關研究領域熱點及未來發(fā)展做出整理及概述。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源以中國知網(wǎng)（CNKI）為原始數(shù)據(jù)庫，選擇專業(yè)檢索，以主題詞進行檢索，檢索式為“中藥+CKD” OR “慢性腎臟病+中醫(yī)藥” OR “動物藥+慢性腎臟病” OR “植物藥+慢性腎臟病” OR “慢性腎臟病+中草藥” OR “中成藥+慢性腎臟病” OR “礦物藥+慢性腎臟病” OR “經(jīng)方+慢性腎臟病” OR “CKD+中西醫(yī)” OR “中醫(yī)藥+慢性腎臟病” OR “慢性腎臟病+經(jīng)驗”，時間跨度為自建庫至2022 年4 月2 日。共檢索到2232 條結(jié)果。經(jīng)Noteexpress 降重及人工篩選排除會議文獻、作者及年份信息的文獻、不相關文獻以及網(wǎng)絡首發(fā)文獻（因CiteSpace V5.8.R3 無法對齊進行分析）后，最終納入分析文獻2190篇。

1.2 數(shù)據(jù)處理

1.2.1 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化 將所有納入文獻（包括題目、作者、發(fā)文機構(gòu)、期刊名、摘要、關鍵詞等信息）以 Refworks 格式導出保存，并將其命名為 “download_*.txt”文本文件。通過CiteSpace V5.8.R3內(nèi)置的CNKI、WOS數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換器輸出為軟件可識別的數(shù)據(jù)格式。

1.2.2 數(shù)據(jù)分析 數(shù)據(jù)完成轉(zhuǎn)換后，以2 年時間作為一個切片，運行g-index算法，分別設置Author、Keyword的節(jié)點類型繪制可視化圖譜進行分析。

2 研究結(jié)果分析

2.1 發(fā)文趨勢分析對納入的2190 篇文獻按年份進行發(fā)文量統(tǒng)計，趨勢見圖1，該研究領域首篇文獻發(fā)布于1981年，1981年—2000年發(fā)文量逐漸上升，但上升幅度不明顯，2000年以后上升趨勢顯著，2018年出現(xiàn)短暫波動，近三年上升趨勢依舊。2022年由與僅統(tǒng)計至4月2日，故發(fā)文量較少。由圖1可知，該領域研究文獻歷年來不斷增加，中醫(yī)藥治療CKD 逐漸被關注，是當前研究熱點。

圖1 年發(fā)文量對比圖

2.2 作者分析發(fā)文量排名前十的學者共有11 位（見表1），學者孫偉發(fā)文量高達61 篇，位居第一。參照普賴斯定律[4]核心作者的計算公式：M = 0.749 *，據(jù)表1 可知，Nmax 為61，帶入公式中M 為5.85，即發(fā)表論文5 篇以上的作者為本研究領域的核心作者。對樣本文獻進行分析發(fā)現(xiàn)1981—2022 年間，在CNKI 期刊上發(fā)文5 篇及以上的學者共有113人，發(fā)文數(shù)總計1055 篇，占樣本總量（2190）的48.17%，未達到50%，由此得出中醫(yī)藥在治療慢性腎臟病的研究中尚未形成核心作者群。

表1 發(fā)文量排名前十位的作者

2.3 機構(gòu)合作分析將發(fā)文機構(gòu)進行可視化分析，圖2 所示為1981—2022 年發(fā)文量排名前五的機構(gòu)。其中北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院于1995 年最早發(fā)文，之后呈現(xiàn)波動趨勢。其余各機構(gòu)自2004—2007年開始陸續(xù)發(fā)表相關文獻。南京中醫(yī)藥大學于2013年出現(xiàn)發(fā)文高峰，其余年份發(fā)文量平穩(wěn)。上海曙光醫(yī)院在2015年達到發(fā)文高峰。江蘇省中醫(yī)院發(fā)文量多的年份出現(xiàn)在2009年、2013年、2019年。天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院發(fā)文量逐年增加，峰值尚未出現(xiàn)，猜測該院將中醫(yī)藥治療CKD 作為近年來的研究重點之一。

圖2 發(fā)文機構(gòu)排名前五趨勢對比圖

2.4 關鍵詞分析

2.4.1 關鍵詞共現(xiàn)分析 關鍵詞是論文發(fā)表的標志性內(nèi)容，對本領域關鍵詞進行統(tǒng)計分析得出該領域的高頻關鍵詞即為研究熱點。慢性腎衰竭（Chronic Renal Failure，CRF）作為慢性腎臟病發(fā)展的終點成為該領域研究熱點。通過對該領域的關鍵詞分布、聚類以及其之間的聯(lián)系進行解釋，并將所分析對象的主題及內(nèi)容直觀地顯示出來即為關鍵詞的共現(xiàn)分析[5]，詳見圖3。中介中心性[6]表示該關鍵詞在共現(xiàn)網(wǎng)絡中影響強度的高低，中心性數(shù)值越大，表示該詞與其他關鍵詞共同出現(xiàn)的次數(shù)越多。關鍵詞頻次排名詳見表2，根據(jù)表2 所示，中介中心性＞0.1 的核心關鍵詞共有4個，分別為慢性腎臟病、慢性腎衰竭、中西醫(yī)結(jié)合、CKD。除此之外，診斷CKD 的必要化驗指標腎功能，以及臨床試驗觀察亦是該領域研究的主要熱點。

表2 高頻關鍵詞頻次統(tǒng)計

圖3 關鍵詞共現(xiàn)圖

觀察由關鍵詞繪制的Time Zone時區(qū)圖（圖4），可見以2000 年作為時間節(jié)點分成兩個階段，前階段中腎陽虛、氣陰兩虛、肝腎陰虛、濕濁內(nèi)蘊為該研究領域的主要中醫(yī)證型，水腫、高血壓為主要臨床癥狀，故治療方法以利水消腫、滋陰益腎、平肝潛陽、健脾溫腎為多見，該時段主要研究中藥多為單味藥，如：炒杜仲、炒牛膝、炒川連等，其中大黃粉及大黃注射液作為臨床結(jié)腸透析的主要藥物研究持續(xù)至今。后階段的研究主要包括糖尿病腎病、IgA 腎病、急性腎損傷、腎臟纖維化等引起CKD 的原發(fā)病，以及腎性貧血、腎性骨病、高尿酸血癥等CKD 終末期出現(xiàn)的相關并發(fā)癥，中藥研究多以中藥復方及中成藥為主，例如腎衰方、活血方、尿毒清顆粒及金水寶膠囊等。該時段的主要CKD 證型為脾腎陽虛和脾腎氣虛，研究對象多為CKD3 期患者。由圖發(fā)現(xiàn)2000 年之后的關鍵詞相較于之前明顯細化及多面，可能與KDIGO 指南(2005 年版）[7]的發(fā)布及治療規(guī)范有關。近些年數(shù)據(jù)挖掘、信號通路、微炎癥狀態(tài)以及提高慢性腎臟病患者的生活質(zhì)量正逐漸成為該領域的研究熱點話題。

圖4 關鍵詞Time Zone時區(qū)圖

2.4.2 關鍵詞聚類分析 本研究的關鍵詞聚類圖譜顯示N=578，E=1472，網(wǎng)絡密度為0.0088，通過LLR 算法對所有關鍵詞進行標識及計算后，得出13 個比較明顯的聚類標簽揭示了該領域研究趨勢及發(fā)展方向。網(wǎng)絡模塊化Modularity（Q＞0.3）、輪廓系數(shù)Silhouette（S＞0.5）是代表聚類效果可用的參考指標[8，9]。本研究聚類網(wǎng)絡顯示Q=0.5801，S=0.8375，提示該圖譜合理可用。結(jié)合聚類圖(圖5)和中醫(yī)藥治療慢性腎臟病的時間線視圖(圖6)，對關鍵詞及相關文獻內(nèi)容進行分析歸類：#0氮質(zhì)血癥期、#6慢性腎衰竭是腎臟病進展致終末期的相關研究；#1 糖尿病腎病、#3 慢性腎炎、#9腎病綜合征是腎臟病相關原發(fā)病的研究；#2腎纖維化是對腎臟病理改變的研究；#4中成藥治療是中成藥對腎臟病特別是IgA腎病的治療研究；#5是慢性腎臟病的相關研究，#7 腎性貧血和#8 高尿酸血癥是尿毒癥期的相關并發(fā)癥的研究；#10強調(diào)了中醫(yī)治療CKD注重辨證論治；#11 則是慢性腎臟病的中醫(yī)辨證分型以腎陽虛為主及其他證候規(guī)律的探索；#12 中藥療法是中醫(yī)特色治療如耳穴、灌腸等療法的研究以及中藥整體調(diào)節(jié)改善患者的睡眠障礙等作用研究。由圖可見不同研究方向在出現(xiàn)和持續(xù)時間上各不相同，依據(jù)其不同聚類出現(xiàn)的時間順序來看，出現(xiàn)最早的是#0 ，就持續(xù)時間來看，#0和#1聚類持續(xù)時間最長，聚類#4和#12 持續(xù)時間最短，聚類#0、#1、#2、#4、#5、#6、#7、#8近兩年保持活躍。

圖5 關鍵詞聚類圖譜

圖6 聚類時間線圖

2.4.3 突現(xiàn)詞分析 繪制該領域的突現(xiàn)詞圖譜（如圖7），根據(jù)所得的25 個突現(xiàn)詞分析該領域研究熱點的演進過程[10]，現(xiàn)將其演進過程分為如下四個階段。①腎陽虛為早期（1981年開始）主要研究證型，持續(xù)時間約20 年，中醫(yī)治療在尿毒癥期、氮質(zhì)血癥期及CRF時期為研究熱點，可以看出在早期研究中，中醫(yī)藥治療慢性腎臟病主要著眼于疾病進展的終末期危重癥的患者。②中藥灌腸、辨證分型、治療組、臨床觀察等關鍵詞在1992 年激增，說明在此階段中藥治療腎臟病的研究開始逐步推進至臨床，隨機對照試驗的研究日漸廣泛，中藥外治法開始被關注。③2002 年開始，從該階段激增的關鍵詞發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病成為該領域的主要研究方向，可能與糖尿病伴腎功能不全的發(fā)病率逐年升高有關，且中西醫(yī)結(jié)合治療之效逐漸凸顯。④由于2005 年及2012 年KDIGO 指南的相繼出版更新，對CKD 分期及治療進行了規(guī)范，CKD 及慢性腎臟病在2017年后突現(xiàn)。腸道菌群、腎性貧血、血液透析等關鍵詞突現(xiàn)且強度持續(xù)至今，成為該領域的新興研究熱點。

圖7 突現(xiàn)圖

3 討論

3.1 病機復雜，辨證論治，中西醫(yī)結(jié)合本研究表明，“慢性腎衰竭”為頻次最高的關鍵詞，中心性最高的高頻關鍵詞是“慢性腎臟病”。中醫(yī)將慢性腎臟病歸屬為“水腫”“腰痛”“虛勞”的范疇，后根據(jù)中醫(yī)診療術語國家標準及中藥新藥原則，確立了“腎衰病”的中醫(yī)診斷及臨床路徑[11，12]。CKD 中醫(yī)病機復雜多樣，各路醫(yī)家眾說紛紜，但究其根本不離脾腎二臟，以脾腎陽虛為主，兼氣虛血瘀濁毒濕熱為輔，故辨證論治后多采用健脾溫腎配合補氣養(yǎng)陰、利水祛濕、活血化瘀之法[13-15]。我國CKD的發(fā)病率近40年來不斷升高，中醫(yī)藥治療CKD應用廣泛，中西醫(yī)結(jié)合治療日漸成為主流研究方向。張宇等[16-18]發(fā)現(xiàn)真武湯的主要活性成分中，茯苓多糖、芍藥苷、姜酮類及蒼術多糖均有抗炎抗氧化等作用，附子中的烏頭堿及皂苷可通過調(diào)控JNK/Bcl-2 通路減少腎小管上皮細胞的凋亡，改善腎間質(zhì)纖維化，并借助動物實驗[19]證實了該方配合氯沙坦鉀治療老年糖尿病腎病的主要機制。近些年從藥理方面揭示中藥的治療作用亦是本領域研究的一大熱點，不僅重視對于單味中藥的研究，中藥復方、中成藥的相關研究也同樣深入。管益君、Li S、康冰亞等人證實[20-22]冬蟲夏草、生黃芪、雷公藤的活性成分有緩解機體氧化應激、抗纖維化及免疫調(diào)節(jié)等作用。以陳香美院士為代表研制的尿毒清顆粒及腎炎康復片等中成藥在防治慢性腎炎蛋白尿等方面亦有很好的療效，突出中藥治療腎臟病的優(yōu)勢。另外腎衰方、活血方、抑囊方等中藥復方在改善CKD 患者臨床癥狀及腎功能指標方面亦均得到驗證[23-25]。筆者課題組[26]有關益腎化濕顆粒治療IgA腎病大鼠的研究證實該方可有效降低24 h 尿蛋白，改善腎組織病理并延緩IgA 腎病的進展。

3.2 病因多樣，整體調(diào)節(jié)，關注并發(fā)癥在關鍵詞的聚類分析中，慢性腎炎、高血壓一直以來被認為是慢性腎臟病進展的主要因素[27]，而隨著糖尿病腎病（DN）、腎病綜合征（NS）的發(fā)病率日漸增多，其成為CKD進展至終末期腎病不可忽略的病因，故也逐漸引起人們的關注。DN 發(fā)病不僅與微血管病變有關，腎小球高濾過及腎間質(zhì)纖維化亦是其加重甚至進展至尿毒癥的重要機制[28，29]。Liebeskind D S[30]認為腎小球基底膜通透性增加以及腎小球濾過率下降是NS的病理機制，研究發(fā)現(xiàn)右歸丸[31]不僅能夠減輕多種原因誘導的腎臟組織損傷并抑制氧化應激反應治療NS，且可通過調(diào)節(jié)體內(nèi)礦物質(zhì)含量及骨代謝異常改善患者乏力等癥狀。CKD 患者因個體差異臨床表現(xiàn)多種多樣，中藥治療具有多靶點、多途徑等特點，中醫(yī)強調(diào)因人施治并以五臟一體觀實現(xiàn)對機體的整體調(diào)節(jié)。筆者臨床經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)可加入酸棗仁、茯神等寧心安神類中藥治療CKD 合并睡眠障礙，加入大黃、麻仁等通便泄?jié)犷愔兴幐纳仆肝龌颊吣c道菌群紊亂所致的便秘。中藥灌腸是本領域主要研究之一，筆者所在醫(yī)院開展結(jié)腸透析[32]治療可使腎衰竭尿毒癥毒素經(jīng)腸道排出進而延緩疾病進展，目前通過基因組學、代謝組學探討腸-腎軸理論[33]成為新的研究熱點，為臨床治療CKD 提供新的思路，除此之外，腎性貧血、高尿酸血癥、腎性骨病、低蛋白血癥以及鈣磷代謝紊亂等并發(fā)癥亦受到格外關注。本研究通過CiteSpace V5.8.R3 進行可視化圖譜分析，展示了中醫(yī)藥治療慢性腎臟病的研究現(xiàn)狀?？紤]篩選文章時間跨度較長，納入文獻紛雜多面、分布不均等不足，未來可選擇較近年份更具有針對性，且研究中心廣泛均勻的相關文獻進行分析。結(jié)合以上可視化圖譜得出結(jié)論中醫(yī)中藥在治療CKD 領域中應用廣泛、效果明顯。CKD，CRF 仍然是未來的研究熱點，除此之外腎衰患者的生活質(zhì)量、腎性貧血、數(shù)據(jù)挖掘、腸道菌群以及信號通路等研究或?qū)⒊蔀樵擃I域的新興發(fā)展趨勢。