吉康宇 姚力芳 梁 艷

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是全球第二大高發(fā)的視網(wǎng)膜血管性疾病，按照其發(fā)病部位分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO），發(fā)病機(jī)制復(fù)雜[1]。目前抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治療是RVO 一線治療方案[2]。臨床發(fā)現(xiàn)2 例患者在接受抗VEGF 治療后出現(xiàn)視網(wǎng)膜棉絨斑短暫性增多情況，報(bào)道如下。

1 病例簡(jiǎn)介

本文病例經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)（編號(hào)：2023102301）。

病例1：患者，男性，54 歲，因“右眼突發(fā)性視力下降3 d”于2022 年5 月17 日至杭州市臨平區(qū)中醫(yī)院眼科門診就診。查體：右眼視力0.3（矯正無(wú)提高），左眼視力1.0，雙眼前節(jié)無(wú)殊；右眼靜脈迂曲擴(kuò)張，視網(wǎng)膜散在點(diǎn)狀及線狀出血，視盤顳上方網(wǎng)膜見(jiàn)1 處棉絨斑，黃斑水腫；黃斑區(qū)光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）提示：右眼黃斑區(qū)水腫（見(jiàn)圖1A），左眼未見(jiàn)明顯異常。否認(rèn)全身基礎(chǔ)性疾病。診斷：右眼CRVO 合并黃斑水腫，治療上右眼行雷珠單抗注射液0.05 mL 眼內(nèi)注射。1 周后復(fù)查，右眼視力：0.2（矯正無(wú)提高），眼底照片提示：右眼視網(wǎng)膜沿血管分布出現(xiàn)大量的黃白色棉絨斑，OCT 提示：黃斑區(qū)水腫，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層呈高反射（見(jiàn)圖1B）。予醋酸潑尼松片40 mg 每日1 次口服，于注藥后2 周、3 周、4 周復(fù)查右眼，眼底可見(jiàn)棉絨斑逐漸減輕（見(jiàn)圖1C），激素減量停藥。注藥4 周后，行右眼地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑（傲迪適）0.7 mg 眼內(nèi)注射，1周后復(fù)查右眼視力：0.3，視網(wǎng)膜棉絨斑減少，視網(wǎng)膜可見(jiàn)少量出血點(diǎn)（見(jiàn)圖2A）。傲迪適注射3 周后復(fù)查：右眼視力：0.5，視網(wǎng)膜顳上方1 處棉絨斑明顯，其余棉絨斑顏色變淡，黃斑區(qū)水腫消退（見(jiàn)圖2B）；傲迪適注藥6 個(gè)月后復(fù)查：右眼視力：0.2，右眼視網(wǎng)膜棉絨斑完全消失，黃斑區(qū)呈囊樣水腫改變（見(jiàn)圖2C）。因患者個(gè)人原因，放棄繼續(xù)治療。

圖1 病例1 患者右眼接受雷珠單抗眼內(nèi)注射液治療前后的眼部檢查圖像

圖2 病例1 患者右眼接受地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療后的眼部檢查圖像

病例2：患者，女，62 歲，因“右眼前黑影飄動(dòng)10 d”于2020 年4 月12 日至杭州市臨平區(qū)中醫(yī)院眼科就診。查體：右眼視力0.08（矯正無(wú)提高），左眼視力：1.0；雙眼前節(jié)無(wú)殊，右眼視盤邊界欠清，全視網(wǎng)膜可見(jiàn)放射狀出血，靜脈迂曲擴(kuò)張，黃斑水腫（見(jiàn)圖3A），左眼未見(jiàn)明顯異常。既往患有高血壓病史35 年，糖尿病史1 年，控制良好。診斷：右眼CRVO 合并黃斑水腫。2020 年4 月23 日行右眼雷珠單抗注射液0.05 mL 眼內(nèi)注射，1 周后復(fù)診：右眼視力：0.1，視網(wǎng)膜可見(jiàn)棉絨斑增多，黃斑區(qū)水腫減輕（見(jiàn)圖3B）；于2020 年5 月21 日眼科再次行右眼雷珠單抗注射液0.05 mL 眼內(nèi)注射，1 周后復(fù)查右眼視力：0.1，黃斑水腫消退，患者自覺(jué)好轉(zhuǎn)，未按照隨訪時(shí)間復(fù)診。2020年7 月23 日，患者自覺(jué)視物模糊加重就診，右眼視力：指數(shù)為20 cm，右眼視盤邊界欠清，全視網(wǎng)膜可見(jiàn)放射狀出血，靜脈迂曲擴(kuò)張，黃斑區(qū)水腫（見(jiàn)圖3C）。分別于2020 年7 月30 日、9 月3 日、10 月8 日眼科右眼行3 次雷珠單抗注射液0.05 mL 眼內(nèi)注射，患者黃斑水腫好轉(zhuǎn)，考慮雖抗VEGF 治療有效，但患者黃斑水腫反復(fù)發(fā)作，調(diào)整用藥于2020 年11 月12 日行右眼玻璃體內(nèi)注射傲迪適治療，1 周后復(fù)查患者黃斑水腫減輕，視網(wǎng)膜出血、棉絨斑大部分吸收（見(jiàn)圖4A）；傲迪適注射1 個(gè)月后，患者黃斑水腫再次出現(xiàn)（見(jiàn)圖4B），后續(xù)隨訪期間根據(jù)黃斑水腫情況給予抗VEGF 治療并行視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)，傲迪適注射6 個(gè)月后，視網(wǎng)膜出血、棉絨斑吸收，黃斑前膜形成（見(jiàn)圖4C）。2022 年12 月2 日完善自身免疫性抗體提示：抗核抗體陽(yáng)性，抗干燥綜合征A 抗原抗體陽(yáng)性，請(qǐng)風(fēng)濕免疫科會(huì)診，結(jié)合患者眼干、口干癥狀，考慮干燥綜合征，予硫酸羥氯喹片0.2 g，1 日2 次，口服?；颊哂已垡暳S持在0.08。

圖3 病例2 患者右眼接受雷珠單抗眼內(nèi)注射液治療前后的眼部檢查圖像

圖4 病例2 患者右眼接受地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療后的眼部檢查圖像

2 討 論

RVO 是導(dǎo)致視力下降的全球第二大高發(fā)的視網(wǎng)膜血管性疾病，黃斑水腫是其主要并發(fā)癥，也是導(dǎo)致視力下降的直接原因。目前抗VEGF 治療是RVO 繼發(fā)黃斑水腫的一線治療，本次病例報(bào)道2 例CRVOME 患者在接受抗VEGF 治療后，出現(xiàn)視網(wǎng)膜棉絨斑大量增多的情況。在既往關(guān)于抗VEGF 治療的大型研究中，并沒(méi)有觀察到棉絨斑大量出現(xiàn)的情況[3-4]，檢索Pubmed 僅發(fā)現(xiàn)Kida Teruyo 關(guān)于此類現(xiàn)象的2 篇報(bào)道[5-6]，發(fā)生這種情況的原因不明，我們推測(cè)與抗VEGF 治療后眼內(nèi)VEGF 水平被過(guò)度抑制造成視網(wǎng)膜缺氧和炎癥因子改變有關(guān)。

CRVO 是由靠近篩板的視網(wǎng)膜中央靜脈主干處的循環(huán)障礙引起，導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺氧，促使VEGF 釋放，上調(diào)的VEGF 水平可以抑制與缺血性視網(wǎng)膜相關(guān)的凋亡神經(jīng)細(xì)胞死亡，使視網(wǎng)膜毛細(xì)血管通透性增加，促使視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞增殖來(lái)改善視網(wǎng)膜的氧合作用從而改善視網(wǎng)膜的缺氧狀況；而眼內(nèi)注射抗VEGF 藥物可能過(guò)度抑制VEGF 水平，導(dǎo)致視網(wǎng)膜的血流過(guò)度減少，出現(xiàn)棉絨斑的大量增多[5]。Papadopoulou 等[7]報(bào)道了注射雷珠單抗后引起的顯著視網(wǎng)膜小動(dòng)脈血管收縮，推測(cè)在患有CRVO 患眼中，完全抑制VEGF 可能會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜小動(dòng)脈過(guò)度收縮，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜變白。但是隨著抗VEGF 藥物的繼續(xù)治療，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜的棉絨斑和變白區(qū)域逐漸變暗。說(shuō)明視網(wǎng)膜棉絨斑是一種可逆體征，當(dāng)毛細(xì)血管的循環(huán)障礙解決后，可以在幾個(gè)月內(nèi)消失。并且我們發(fā)現(xiàn)的2 例棉絨斑增多的現(xiàn)象只在初次注射抗VEGF 藥物后出現(xiàn)，因此這也可能是短暫的觀察結(jié)果。

另外，炎癥因子白介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α 等在RVO 中也發(fā)揮重要作用[8]。在RVO 的研究中，發(fā)現(xiàn)兩條正反饋回路，其一為視網(wǎng)膜的缺血及出血引起視網(wǎng)膜缺氧并引發(fā)炎癥，進(jìn)而增加炎癥因子及VEGF 在眼中的表達(dá)，另外VEGF 可以招募白細(xì)胞，并上調(diào)炎癥細(xì)胞因子，使視網(wǎng)膜內(nèi)炎癥反應(yīng)加重；其二為其上調(diào)的炎癥因子可導(dǎo)致白細(xì)胞趨化性和對(duì)血管內(nèi)皮的黏附，進(jìn)一步降低局部血流速度，缺血及炎癥持續(xù)增加。因此皮質(zhì)類固醇可抑制以上反饋途徑，減輕視網(wǎng)膜缺血的狀態(tài)[9]。我們推測(cè)上述患者在接受抗VEGF 治療之后，雖然其VEGF水平下降，但是炎癥因子水平并未下調(diào)并在疾病進(jìn)展中占據(jù)主導(dǎo)地位；單俊杰等[10]對(duì)20 例RVO 患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，注射雷珠單抗后血清中IL-6、IL-8 表達(dá)增加。Agawa 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，注射貝伐單抗2 d 后，眼內(nèi)IL-6、IL-8 明顯升高，推測(cè)玻璃體內(nèi)注射抗VEGF 藥物可增加炎癥細(xì)胞因子水平。而炎癥因子迅速增加可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血缺氧狀態(tài)進(jìn)一步加重，導(dǎo)致棉絨斑迅速進(jìn)展。

由于RVO 疾病過(guò)程中可能伴發(fā)棉絨斑，該例患者初次就診時(shí)視網(wǎng)膜顳上方可見(jiàn)1 處棉絨斑，在抗VEGF 治療1 周后出現(xiàn)棉絨斑增多，是否是本身疾病自然進(jìn)程，而恰好在1 周復(fù)查時(shí)觀察到，誤認(rèn)為抗VEGF 治療后的改變，這種巧合也可能存在。這2 例患者的棉絨斑增多只在初次接受抗VEGF 治療之后發(fā)生，這與Kida[6]的觀察是一致的，在其觀察的23 例出現(xiàn)棉絨斑增多的病例中，在繼續(xù)接受抗VEGF 治療后，視網(wǎng)膜棉絨斑并沒(méi)有反復(fù)增多，并且所觀察患者的黃斑水腫、視網(wǎng)膜出血、視力都有所改善。

無(wú)論棉絨斑增多與VEGF 的過(guò)度抑制有無(wú)直接因果關(guān)系，我們都應(yīng)重視這種情況的出現(xiàn)，它可能表明視網(wǎng)膜缺血狀態(tài)的進(jìn)一步惡化；另外還需積極排除是否合并系統(tǒng)性疾病或其他局部因素造成棉絨斑的發(fā)展。這例女性患者在發(fā)病2 年后發(fā)現(xiàn)自身免疫性疾病，接受了全身的免疫治療，這也提示我們雖然患者有明確的高血壓、糖尿病病史、血液高粘狀態(tài)這些可能導(dǎo)致RVO 發(fā)生的直接因素，但是對(duì)于棉絨斑增多的情況，仍然不能忽視自身免疫功能的檢查。Seo 等[12]報(bào)道了一例潰瘍性結(jié)腸炎的患者，右眼發(fā)生CRVO 伴有棉絨斑但是不合并黃斑水腫發(fā)生的情況，最終采取玻璃體腔注射地塞米松緩釋劑病情得到了控制。Trese 等[13]報(bào)道一例血清陰性的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者，左眼發(fā)生CRVO 伴有棉絨斑出現(xiàn)、黃斑水腫發(fā)生，最終接受了系統(tǒng)性激素治療和眼部的抗VEGF 治療，眼部癥狀得到改善?？筕EGF 治療是RVO-ME 的首選方案，多項(xiàng)Meta 分析表明，抗VEGF聯(lián)合激素治療RVO-ME 較單一使用抗VEGF 藥物具有起效快、注射次數(shù)少、經(jīng)濟(jì)效益好等特點(diǎn)[14-16]。但是對(duì)于RVO 伴有棉絨斑增多的患者，必須要仔細(xì)查體、詢問(wèn)病史、完善相關(guān)檢查，尋找棉絨斑發(fā)生的原因，及時(shí)的激素治療可能會(huì)對(duì)病情控制有較好的效果。