岳小飛，李聰穎，杜廣清

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院康復(fù)藥學(xué)中心，北京 100144）

治療藥物監(jiān)測（TDM）是指導(dǎo)臨床合理用藥并減少不良反應(yīng)的重要工具，是抗菌藥物合理應(yīng)用的重要組成部分［1-2］。抗菌藥物劑量不足可導(dǎo)致耐藥性、治療失敗或死亡，而劑量過高則會出現(xiàn)蓄積毒性而導(dǎo)致治療終止。因此，隨著個體化醫(yī)療理念的深入及多重耐藥菌的出現(xiàn)，為了實現(xiàn)療效獲益最大化，近年來除監(jiān)測氨基苷類、萬古霉素等經(jīng)典藥物外，TDM 在臨床抗感染治療中的應(yīng)用也越來越廣泛［3-5］。在此，利用CiteSpace 軟件［6］對國際上近30 年發(fā)表的抗菌藥物TDM 相關(guān)文獻進行可視化分析，總結(jié)其研究脈絡(luò)、熱點和發(fā)展趨勢，以期為該領(lǐng)域的研究提供參考和借鑒。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)均來源于Web of Science（WOS）核心合集數(shù)據(jù)庫，根據(jù)醫(yī)學(xué)主題詞和自由詞制定檢索詞，檢索式為：“anti - bacterial agents”O(jiān)R“anti - bacterial compounds”O(jiān)R“anti - infective agents”O(jiān)R“bacteriocidal”O(jiān)R“antibiotic*”O(jiān)R“antimicrobial*”O(jiān)R“antibacterial*”AND“therapeutic drug monitoring”O(jiān)R“TDM”O(jiān)R“drug monitoring”O(jiān)R“therapeutic monitoring”O(jiān)R“therapeutic drug”O(jiān)R“therapeutic drug management”O(jiān)R“monitoring drug”O(jiān)R“concentration monitoring”。文獻類型選擇“article”O(jiān)R“review”，語言選擇英文，檢索時限為自建庫起至2022年12月31日。人工排除非相關(guān)性文獻后以純文本格式全文導(dǎo)出。

1.2 研究方法

將文獻信息導(dǎo)入CiteSpace 5.7. R5 軟件進行去重和可視化分析。根據(jù)文獻的最早發(fā)表時間，設(shè)置時間區(qū)間為1975 年至2022 年；節(jié)點類型包括作者、國家、機構(gòu)、關(guān)鍵詞、被引文獻。根據(jù)不同節(jié)點調(diào)整時間切片長度、閾值、修剪方式等參數(shù)。對作者、機構(gòu)、國家進行合作網(wǎng)絡(luò)分析；對被引文獻進行共被引分析；對關(guān)鍵詞進行共現(xiàn)、聚類和突現(xiàn)分析。

2 結(jié)果

2.1 研究現(xiàn)狀

2.1.1 年度發(fā)文量

初步檢索得到文獻1 623篇，經(jīng)篩選最終納入1 387篇。其中2010 年之前發(fā)文量較小且增長緩慢，2011 年后發(fā)文量快速上升，2022 年年發(fā)文量達206 篇，充分說明該領(lǐng)域的受關(guān)注程度越來越高。詳見圖1。

圖1 年度發(fā)文量變化趨勢Fig.1 Change trend of annual quantity of publications

2.1.2 研究作者

該領(lǐng)域發(fā)文量排名前10的作者見表1，澳大利亞昆士蘭大學(xué)/皇家布里斯班婦女醫(yī)院的Jason A Roberts和Jeffrey Lipman 分居前兩位。作者合作網(wǎng)絡(luò)見圖2，可見，排名前10 的作者之間合作較分散，未形成網(wǎng)狀緊密的合作關(guān)系。但排名前2的作者合作密切，成果較多，他們來自同一機構(gòu)，主要研究方向均為β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物在重癥患者中的應(yīng)用。

表1 發(fā)文量排名前10的作者Tab.1 Top 10 authors with high quantity of publications

圖2 作者合作網(wǎng)絡(luò)圖Fig.2 Network of author cooperation

2.1.3 研究機構(gòu)

該領(lǐng)域發(fā)文量排名前10的研究機構(gòu)見表2（節(jié)點中心度> 0.1 時，說明該節(jié)點處于關(guān)鍵位置，中心度越大與其他節(jié)點的關(guān)系緊密度越高）?？梢?，該領(lǐng)域有突出貢獻的研究機構(gòu)主要分布在澳大利亞及歐洲的各大高等學(xué)校和醫(yī)院，澳大利亞昆士蘭大學(xué)和皇家布里斯班婦女醫(yī)院累積發(fā)文量排名前2，這也與研究作者發(fā)文量結(jié)果相符。研究機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)見圖3，排名前10 的機構(gòu)中，澳大利亞圣文森特醫(yī)院的中心度最高，其與多家機構(gòu)有合作關(guān)系；澳大利亞昆士蘭大學(xué)和皇家布里斯班婦女醫(yī)院緊隨其后，二者既有深度合作又有對外交流，研究方向均主要集中在危重患者的藥物代謝動力學(xué)（簡稱藥動學(xué)）特征變化［7-8］及β - 內(nèi)酰胺類抗菌藥物的蛋白結(jié)合率［9］及個體化給藥［10-11］等領(lǐng)域。比利時根特大學(xué)和根特大學(xué)醫(yī)院中心度均較低，但兩機構(gòu)之間合作密切，其研究方向主要包括β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物分析方法的建立［12-13］等。

表2 發(fā)文量排名前10的研究機構(gòu)Tab.2 Top 10 research institutions with high quantity of publications

圖3 研究機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖Fig.3 Network of research-institution cooperation

2.1.4 研究國家

該領(lǐng)域發(fā)文量排名前10的國家見表3，其中美國發(fā)文量占總發(fā)文量的18.82%，在該領(lǐng)域占據(jù)領(lǐng)先地位。中國發(fā)文量居全球第7，但中心度<0.1，說明與其他國家的學(xué)術(shù)合作較欠缺，未來需加強國際交流與合作。

表3 發(fā)文量排名前10的國家Tab.3 Top 10 countries with high quantity of publications

2.2 開展研究的知識基礎(chǔ)

共被引文獻通常具有近似的研究主題，分析其有助于探究某一領(lǐng)域的研究方向，高被引文獻、高中心度文獻構(gòu)成了研究領(lǐng)域的知識基礎(chǔ)。該領(lǐng)域共被引頻次及中心度排名前5的文獻見表4，其中，被引頻次最高的文獻報道了1項包括8種β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的前瞻性、多國家的藥動學(xué)時點患病率研究，發(fā)現(xiàn)約20%的危重癥患者未達到最保守的PK/ 藥物效應(yīng)動力學(xué)（簡稱藥效學(xué)，PD）目標［游離血藥濃度（fT）> 最低抑菌濃度（MIC）的時間點給藥間隔的50%］，提出了“可能有必要采用更加個體化的抗菌藥物給藥方案改善危重癥患者預(yù)后”的觀點［14］。中心度最高的文獻，評價了2 個PK/PD 參數(shù)［藥- 時曲線下面積（AUC）/MIC、fT >MIC］與頭孢吡肟和頭孢他啶治療重癥感染結(jié)果的相關(guān)性［15］。由以上分析可知，抗菌藥物TDM 的基礎(chǔ)知識主要包括pharmacokinetics（PK，藥動學(xué)），pharmacodynamic（PD，藥效學(xué)），chromatography（色譜技術(shù)），bayesian method（貝葉斯方法），critical illness（危重癥），dose response relationship drug（藥物量效關(guān)系），vancomycin pharmacokinetics（萬古霉素藥動學(xué)）。

表4 共被引頻次及中心度排名前5的文獻Tab.4 Top five literature with high co-citation frequency and centrality

2.3 研究熱點與前沿（關(guān)鍵詞分析）

2.3.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)

關(guān)鍵詞是文章內(nèi)容的高度概括和提煉，代表文章的中心主題，出現(xiàn)頻次高和中心度高的關(guān)鍵詞在一定程度上代表著該領(lǐng)域的研究熱點和方向［16］。該領(lǐng)域關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)見圖4。刪除檢索文獻時使用的限定詞后出現(xiàn)頻次排名前10的關(guān)鍵詞為pharmacokinetics（藥動學(xué)，482 次），vancomycin（萬古霉素，228 次），critically ill patien（t危重患者，222 次），pharmacodynamics（藥效學(xué)，216次），infection（感染，164次），meropenem（美羅培南，128 次），beta lactam antibiotics（β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，124 次），therapy（治療，114 次），population pharmacokinetics（群體藥動學(xué)，107 次），intensive care uni（t重癥監(jiān)護室，106次）。

圖4 關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖Fig.4 Network of keyword co - occurrence

2.3.2 關(guān)鍵詞聚類

關(guān)鍵詞聚類分析是將聯(lián)系緊密的關(guān)鍵詞進行聚類，能反映某一研究領(lǐng)域當前的研究主題。在關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上，采用對數(shù)似然比算法進行聚類分析，最終形成10 個聚類標簽（見圖5），該聚類分析中模塊值（Q）為0.7（>0.3），說明聚類結(jié)果合理，平均輪廓值（S）為0.9（>0.5），說明聚類內(nèi)部同質(zhì)性好，聚類結(jié)果可信。聚類圖譜中有多個聚類重疊，提示這些聚類間有相關(guān)性，即研究主題較集中。各聚類所含主要關(guān)鍵詞見表5，關(guān)鍵詞時間線圖見圖6。

表5 關(guān)鍵詞聚類及所包含主要關(guān)鍵詞Tab.5 Keyword clustering and involved main keywords

圖5 關(guān)鍵詞聚類圖Fig.5 Network of keyword clustering

圖6 關(guān)鍵詞時間線圖Fig.6 Timeline of keywords

結(jié)合高頻關(guān)鍵詞及聚類結(jié)果進一步歸納分析，大致可將抗菌藥物TDM 研究內(nèi)容分為以下幾個方面：進行TDM 的重點藥物是氨基苷類、環(huán)丙沙星、β - 內(nèi)酰胺類和萬古霉素（聚類0，1，4，5）；兒童和危重癥患者是監(jiān)測的重要對象（聚類7，9）；主要采用高效液相色譜法對目標藥物進行檢測分析（聚類3）；臨床應(yīng)用是通過研究抗菌藥物在特殊人群中的群體藥動學(xué)和藥效學(xué)特征（聚類8，2），制訂給藥方案，實現(xiàn)合理用藥，降低用藥風(fēng)險（聚類6）。這10種聚類基本可概括抗菌藥物TDM的研究組成，同時也可看出當前該領(lǐng)域的研究熱點。

2.4 關(guān)鍵詞突現(xiàn)

關(guān)鍵詞突現(xiàn)是指短時間內(nèi)大量出現(xiàn)某個關(guān)鍵詞的現(xiàn)象，通過關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析可判斷領(lǐng)域的研究前沿和發(fā)展趨勢。按文獻關(guān)鍵詞突現(xiàn)度排序，取排名前18的關(guān)鍵詞，再按突現(xiàn)年份排序，結(jié)果見圖7。可知，突現(xiàn)關(guān)鍵詞在不斷變化，其中1987 年為teicoplanin（替考拉寧）、staphylococcus aureus（金黃色葡萄球菌）；1993 年為pseudomonas aeruginosa（綠膿假單胞菌）、creatinine clearance（肌酐清除率）、toxicity（毒性）、tobramycin（妥布霉素），關(guān)注點集中在對腎功能不全等特殊群體患者調(diào)整給藥方案以降低毒性；1999 年為cystic fibrosis（囊性纖維化）；2005年為intensive care（重癥監(jiān)護）、hplc（高效液相色譜），高效液相色譜成為TDM 的熱點分析技術(shù)；2011 年為severe sepsis（膿毒癥）、population pharmacokinetics（群體藥動學(xué)）、linezolid（利奈唑胺）、therapeutic drug monitoring（治療藥物監(jiān)測），研究的關(guān)注點是重癥患者的群體藥動學(xué)研究；2017 年至2022 年為piperacillin（哌拉西林）、quantification（定量）、meropenem（美羅培南）、acute kidney injury（急性腎損傷）、validation（驗證），關(guān)注點為開發(fā)測定包括哌拉西林在內(nèi)的多種抗菌藥物的檢測方法及用藥安全。這些關(guān)鍵詞從出現(xiàn)持續(xù)至今，代表當前抗菌藥物TDM研究的熱點及前沿。

圖7 排名前18的突現(xiàn)關(guān)鍵詞Fig.7 Top 18 keywords with strong citation bursts

3 討論

本研究中借助文獻可視化分析軟件CiteSpace，以WOS核心合集數(shù)據(jù)庫中有關(guān)抗菌藥物TDM的文獻為研究對象，通過制作科學(xué)知識圖譜，可有效、直觀地反映該領(lǐng)域的作者、機構(gòu)、國家、研究熱點及研究趨勢，從而便于進行相關(guān)分析。

從文獻數(shù)量上看，該領(lǐng)域的發(fā)文量自2011 年起呈逐年增長趨勢，研究熱度不斷上升，處于蓬勃發(fā)展階段。發(fā)文量排前2 的作者均來自澳大利亞，在該領(lǐng)域貢獻突出，且其所屬機構(gòu)在研究機構(gòu)排名中也居前2 位。然而國家累積發(fā)文量排名美國居首。這可能與此2人合作發(fā)文較多有關(guān)。我國發(fā)文量居全球前10（全球第7），反映我國對開展抗菌藥物TDM十分重視。

根據(jù)高頻關(guān)鍵詞并結(jié)合相應(yīng)文獻進行分析發(fā)現(xiàn)，目前抗菌藥物TDM 的研究熱點和發(fā)展趨勢主要包括以下幾點。1）監(jiān)測藥物不斷增加，監(jiān)測內(nèi)容不斷擴展。早期TDM 的重點是治療指數(shù)低、安全范圍窄的藥物，側(cè)重于防止藥物蓄積產(chǎn)生毒副反應(yīng)，如氨基苷類、萬古霉素等經(jīng)典藥物。隨著抗菌藥物上市新品種的減少及耐藥現(xiàn)象的增多［17］，一些傳統(tǒng)觀念認為相對安全的藥物也開始進行TDM，如β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物、利奈唑胺等。β-內(nèi)酰胺類藥物臨床應(yīng)用廣泛，但重癥患者常會伴器官衰竭、腎損傷等，且常需接受連續(xù)腎臟替代治療或體外膜肺氧合等體外治療，其PK 參數(shù)變化很大［18］。兒童及嬰幼兒則處于快速生長期，且其PK 特征與成人有顯著不同［19］，僅依靠藥品說明書中的PK/PD 參數(shù)難以預(yù)測對重癥患者或兒童及嬰幼兒的治療效果，因此對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物進行TDM 極有必要。同時，對經(jīng)典藥物的監(jiān)測內(nèi)容也進一步延伸到確保足夠的治療，以達到更佳療效和更低的不良反應(yīng)發(fā)生率。2020 年，美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會等聯(lián)合發(fā)布了萬古霉素TDM 共識指南，推薦使用AUC/MIC作為藥效評價指標［20］。2）檢測技術(shù)不斷推陳出新。常用的免疫分析法操作簡單，自動化程度高。但選擇性及通量低，每次僅能分析1種藥物。高效液相色譜法雖然前處理費時，但選擇性、準確度有所提高。近年來，液相色譜質(zhì)譜串聯(lián)技術(shù)以液相色譜為分離手段、質(zhì)譜為檢測系統(tǒng)，憑借其高特異性、高靈敏度、高通量、樣本用量少的優(yōu)勢，已成為未來監(jiān)測技術(shù)發(fā)展的重要方向［21］。此外，還有可實現(xiàn)即時檢測的生物傳感器分析法正在加緊研究中。3）分析樣本多樣化。TDM 分析樣本多，但其采集需要專業(yè)醫(yī)護人員進行靜脈穿刺，且采集好的血液需低溫保存，要求較高?？蛇x樣本現(xiàn)已從常規(guī)的血液檢材擴展到唾液、尿液、汗液、干血斑、間隙液等替代基質(zhì)。其中，唾液、尿液、汗液屬無創(chuàng)采集，避免了侵入性的靜脈取血；干血斑是簡化的血液樣本，使用少量指尖血滴于濾紙上晾干后制成干血斑樣本即可用于檢測，具有微創(chuàng)、取血量小，操作簡單等特點，利于特殊人群（如新生兒、老年人和重癥患者）及居家患者的樣本采集［19］。4）數(shù)據(jù)分析智能化。通過TDM 制訂給藥劑量和間隔時間時，需檢測谷濃度或峰濃度來估算PK 參數(shù)，再由此確定藥物目標濃度，調(diào)整給藥方案，如未達到治療窗或監(jiān)測目標AUC，則需多次或不定期采血［22］，操作相對煩瑣。因此，TDM 越來越多地應(yīng)用PPK 模型來達到最優(yōu)的治療。其利用臨床TDM 零散數(shù)據(jù)，同時結(jié)合患者基本信息、實驗室檢查結(jié)果、病理等參數(shù)，并應(yīng)用專用軟件構(gòu)建模型，在此模型基礎(chǔ)上僅需患者的1 個或2 個血藥濃度檢測值，即可采用最大后驗貝葉斯（MAPB）估算法反饋獲得較完整的個體PK 參數(shù)，從而簡化取樣點，使個體化給藥方案更加簡便、合理、有效［23］。且雖然建立模型及MAPB 估算需要較多的數(shù)學(xué)建模、統(tǒng)計學(xué)等方面的知識，使用門檻較高，但目前已有多種TDM 相關(guān)軟件和網(wǎng)絡(luò)平臺可用于輔助臨床個體化給藥，如MwPharm，JPKD 等，便于臨床使用。

綜上所述，開展TDM 工作是促進抗菌藥物合理使用，提高治療效果，降低藥品不良反應(yīng)發(fā)生率，減少耐藥性出現(xiàn)的重要途徑。本研究中通過CiteSpace 軟件對抗菌藥物TDM 研究文獻進行分析，結(jié)合文獻，得出國際上關(guān)于抗菌藥物TDM 的研究熱點和重點，希望能為該領(lǐng)域的進一步研究提供參考。但本研究仍有不足之處，如僅檢索了WOS 核心合集數(shù)據(jù)庫的英文文獻，可能忽略了使用其他語言的高質(zhì)量文獻，研究結(jié)果不夠全面；同時，CiteSpace 軟件運行中閾值、時間分區(qū)等參數(shù)的設(shè)置具有主觀性，可能會造成一定的偏倚。上述不足有待后續(xù)研究進一步改進。