徐磊，葉國良

胃食管反流病（GERD）是指由酸性胃內容物持續(xù)反流至食管，從而導致的一系列反酸燒心癥狀和/或食管外并發(fā)癥[1]。質子泵抑制劑（PPI）及近年來上市的鉀競爭性酸阻滯劑（P-CAB）是目前指南推薦用于控制GERD 反流癥狀和治療食管炎的首選藥物。然而，研究發(fā)現(xiàn)，長期使用PPI等可能導致誘發(fā)癡呆、骨折、心梗及提高感染風險等不良事件[2]。近年來，隨著內鏡技術的發(fā)展，對于藥物治療效果不佳，或者由于擔心長期不良反應而不愿意終生服用藥物且不接受手術治療的GERD 患者，內鏡下治療不失為一種有效的替代方案。本文綜述目前與GERD 相關的內鏡治療方面的最新進展。

1 射頻治療

射頻治療主要是利用射頻產(chǎn)生熱能（465 KHz 低頻和5 W 低功率輸出的溫度，65 ～85 ℃），通過四個針狀電極將其傳遞至距胃食管結合部（EGJ）上下方約2 cm 處的固有肌，達到增加壓力、重塑抗反流屏障功能、降低一過性下食管括約肌松弛（TLESR）的發(fā)生次數(shù)和食管酸敏感性的目的。

Stretta 低溫射頻消融技術（Restech，Houston，TX，美國）于2000年由美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準，是首個針對GERD的內鏡下微創(chuàng)療法。然而，由于裝置的局限性，該技術不適用于食管裂孔疝超過2 cm 或食道擴張的患者。Stretta 手術有較高安全性，是抗反流手術中侵入性最小的一種方法。據(jù)報道所有嚴重不良事件均發(fā)生在2002年之前[3]。此后，有研究報告Stretta 的不良事件發(fā)生率為0.93%，其中最常見的不良事件是黏膜糜爛和黏膜撕裂。從2006—2020年Maude 數(shù)據(jù)庫中共35 000 例Stretta 手術的結果統(tǒng)計中發(fā)現(xiàn)，不良事件發(fā)生率僅為0.0001%（3 個不良事件）[4]。

對于Stretta手術的短期和長期療效，F(xiàn)ass等[5]匯總了多項隨訪時間至少為3 個月的臨床研究，這項研究共納入2 468 例患者，結果表明Stretta 手術可顯著改善GERD患者燒心癥狀、pH值（未達正?；┖虳emeester 評分，且食管下括約肌（LES）壓力顯著增加。在對患者進行8 ～15年的長期隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，GERD健康相關生活質量問卷（GERD-HRQL）評分和Qol 評分均有所改善，部分患者甚至達到正?；^半數(shù)患者可減少或完全停用PPI 治療[6-9]。

2 內鏡下胃底折疊術

內鏡下胃底折疊術是使用特殊裝置將胃底固定在食道下段，以重新建立His 角，從而縮小食管裂孔疝并形成單向閥瓣，有效控制反流癥狀的一種方法。EsophyX 系統(tǒng)（Endo Gastric Solutions，雷蒙德，美國）是此類設備中首個獲得FDA 批準使用的裝置。目前，最流行的裝置還包括GERD-X 系統(tǒng)（G-SURG GmbH，Seeon-Seebruck，德國）和MUSE 系統(tǒng)（Medigus，Omer，以色列）。

2.1 經(jīng)口無創(chuàng)胃底折疊術（TIF） TIF 的首次出現(xiàn)是通過當時稱為腔內胃底折疊術（ELF）的胃-胃折疊方式完成的。在ELF 的基礎上，TIF 1.0 將緊固件放置在EGJ 上方1 cm 處，從而創(chuàng)建了食管-胃折疊術。通過設備及程序的不斷更迭，基于EsophyX 設備的TIF 2.0 無需手術切開即可重現(xiàn)3 ～5 cm 長、270 °旋轉包繞的胃底折疊術[4]。

TIF 術后的并發(fā)癥和癥狀通常很輕微并有自限性。術后常見的不適癥狀包括咽痛、咳嗽、打嗝、疼痛、惡心、嘔吐、腹脹、便秘和左肩痛，而這些事件發(fā)生的概率較低且持續(xù)時間較短。研究者分析了近10年FDA 制造商和用戶設施設備體驗數(shù)據(jù)庫中的上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)，共納入22 000 例手術中的131 例并發(fā)癥。結果發(fā)現(xiàn)，最常見的不良事件是穿孔（19.8%），其次是撕裂傷（17.6%）、出血（9.2%）和胸腔積液（9.2%），而這些事件的總體發(fā)生率為2.4%，且與TIF手術直接相關的死亡率極低[10]。

在臨床有效性方面，目前已有證據(jù)表明與持續(xù)服用PPI 相比，TIF 2.0 可以在短期內緩解反流癥狀，GERD-HRQL評分顯著改善，并減少對PPI的依賴[11]。在一項包含57 例患者的RCT 研究中，采用了TIF 2.0 患者相較PPI 患者表現(xiàn)出較高的滿意度（51.4%vs 0%）[12]。一項對TIF 2.0 術后隨訪5年的研究結果顯示，在隨訪結束時，63 例患者中，86%的患者仍未出現(xiàn)反流癥狀，80%的患者消除了燒心等非典型癥狀[13]。

2.2 微創(chuàng)聯(lián)合TIF裂孔疝修補術（cTIF） 對于食管裂孔疝≥2 cm 的患者，單純采用TIF 無法做到修補作用，因此，一些外科醫(yī)生和消化病學專家提出在全身麻醉下聯(lián)合使用最小限度的侵入性裂孔疝修補術和TIF 2.0。首先進行食管裂孔疝的修補，其次在腹內手術結束后進行TIF 2.0 手術[14]。

該技術于2017年獲得FDA 批準。盡管存在爭議，但早期的研究結果表明，與腹腔鏡抗反流手術（LARS）相比，采用裂孔疝修補術聯(lián)合以TIF為特征的Omega 胃底折疊術的綜合治療方式可能提供有效的GERD 治療，發(fā)生腹脹、吞咽困難的概率降低，術后無長期并發(fā)癥。同時，GERD-HRQL 評分顯示63%的患者燒心癥狀消除，76%的患者不再需要每日PPI 治療[14]。

2.3 內鏡下胃底全層折疊術（EFTP） EFTP 利用GERDxTM 系統(tǒng)，使用折疊夾將胃壁黏膜反折至賁門前壁1 cm 處，并進行至少一次透壁縫合，從而在胃食管連接處固定反折的黏膜，以重建抗反流屏障。目前關于EFTP 的臨床研究較為有限，一項印度胃腸病學研究所的結果顯示EFTP裝置在3、6 及12 個月對GERD 患者GERD-HRQL 的改善、反流癥狀評分等均優(yōu)于對照組，且未發(fā)生與手術相關的重大不良事件。因此，使用新型裝置的EFTP 可在短期和長期內安全有效地改善這類患者的生活質量[15]。

針對經(jīng)口內鏡肌切開術（POEM）后GERD 患者，近期，Maydeo 等[16]將該技術與內鏡假手術（放置EFTP裝置，但不進行縫合）相比，直至觀察終點6 個月時，EFTP在食管酸暴露時間、DeMeester評分和所有反流發(fā)作方面仍具有顯著改善作用。

2.4 超聲波胃底吻合技術（MUSE） MUSE吻合技術類似TIF，但其首先在超聲探頭的引導下進行組織黏膜厚度的探測，隨后將裝有鈦釘?shù)念^端與設備近端的鐵砧以類似訂書機的方式進行局部胃底折疊，從而建立阻止胃食管反流的有效屏障。

MUSE 最常見不良事件的是術后胸痛和咽痛。然而，一項研究報告了2 例較為嚴重的MUSE 術后并發(fā)癥，均需手術治療。其中1 例于術后48 h 發(fā)生延遲性食道穿孔，另1 例發(fā)生術中胃底穿孔[17]。此外，還存在其他嚴重并發(fā)癥，如氣腹和合并胸腔積液的縱隔氣腫，因此MUSE 手術的安全性仍需要進一步改進和提高。

現(xiàn)有研究結果表明，MUSE 手術在1年的隨訪中可顯著改善癥狀，使90%的患者停止或減半服用PPI。在另一項對13 例MUSE 手術患者進行為期38 ～63 個月的隨訪結果顯示，治療PPI 依賴型GERD 的長期療效也較為顯著，能明顯改善患者癥狀和生活質量，減少長期酸暴露時間[18-19]。

3 抗反流黏膜干預（ARMI）

ARMI 是最新提出的腔內治療方法。通過對賁門黏膜的切除或消融，誘導瘢痕形成攣縮，從而達到使胃食道瓣膜收緊的目的。由于采用的具體手術方式不同，ARMI 可分為狹義的抗反流黏膜切除術（ARMS）、抗反流黏膜消融術（ARMA）、內鏡下賁門圈套緊縮術（PECC）等。

3.1 ARMS 2014年，日本的lnoue 教授開創(chuàng)了該項技術的先河。采用標準黏膜切除術（EMR）和黏膜下剝離術（ESD）進行抗反流黏膜切除是狹義的ARMS。此后，采用其他不同的切除技術又衍生出不同種類的術式，例如帽輔助黏膜切除術（EMR-C）、ESD/EMR 聯(lián)合折疊縫合的方法（RAP）和黏膜下注水后套切黏膜的方法（ARM-b）。

狹義的ARMS 被初步證明了這項技術的安全性及有效性。其中，最常見的并發(fā)癥為術后狹窄。最初接受ARMS 手術的兩例患者均在賁門處出現(xiàn)了嚴重狹窄，并且需要反復進行內鏡擴張[20]。為了提高術式的安全性，將原始的“新月形”（270 °切除）切除方式改為“蝴蝶形”（180 °切除），保留了胃大彎和小彎的少量黏膜。研究表明，這種方式可以減少吞咽困難的發(fā)生，且不影響癥狀的改善[21]。

其他并發(fā)癥如出血和穿孔的發(fā)生率相對較低，并且隨著技術的逐漸成熟，可以在很大程度上避免這些問題的發(fā)生。目前的大多研究均報道ARMS 術后患者GERD-HRQL 評分、反流嚴重程度指數(shù)、DeMeester 評分及AET 等得到顯著改善，甚至有研究報道約90%的患者都能夠停止使用PPI。一項研究將ARMS 與Nissen 和Toupet 的手術進行了比較，ARMS顯示出手術時間短、恢復快、并發(fā)癥發(fā)生率少的顯著優(yōu)勢，并且在長達5年的隨訪中，生活質量改善情況都相似[22]。

3.2 ARMA 2020年，Inoue等[23]報道了ARMA技術。與ARMS 不同的是，這項技術利用三角刀電凝標記后，在黏膜下層注入靛胭脂，然后使用三角刀噴凝模式消融黏膜層以達到誘導EGJ 的瘢痕形成的目的。對于這項技術，Inoue 等[23]進行了一項前瞻性單中心單臂研究，評估并隨訪了12 例PPI難治性GERD 患者經(jīng)ARMA 治療后的情況，結果顯示，在平均隨訪9 個月的時間里，GERD-HRQL 評分、FSSG 評分顯著提高，DeMeester 評分顯著下降，術中無出血穿孔等不良事件發(fā)生。但在隨訪中，1 例患者術后2 周發(fā)生了EGJ 狹窄，在經(jīng)過2 次氣囊擴張后成功得到改善。結果初步表明ARMA 是一項安全有效的抗反流技術。

3.3 PECC PECC 是由我國令狐恩強教授首創(chuàng)治療GERD 的新技術[24]。他利用套扎器將齒狀線上方1 cm大彎及小彎側黏膜及黏膜下部肌層套扎形成皺褶，從而增加賁門周圍緊張度以減輕反流。

目前關于PECC 的研究較少?，F(xiàn)有研究表明，GERD 患者PECC 治療后各項反流癥狀明顯改善，部分患者可停用抑酸藥或減少藥量，胃鏡下評估可見食管糜爛減輕或愈合。安全性方面尚未見操作相關的嚴重并發(fā)癥發(fā)生。我國一項共納入16 例GERD患者的回顧性研究顯示，PECC 術后GERD-Q 評分、GERD-QOL 評分均較前改善，62.5%的患者認為癥狀控制滿意，且無出血、穿孔等嚴重并發(fā)癥發(fā)生[25]。

4 小結及展望

除上述治療方法外，還有內鏡下賁門縫合術（ELGP）、內鏡下填充劑注射或植入治療等，由于這些技術存在療效維持時間短、并發(fā)癥較為嚴重等缺點，限制了其在臨床上應用推廣。Stretta 手術及TIF手術開展時間相對較長，在安全性及有效性已在較多研究中證實，而相對較為新穎的其他術式，雖初步研究顯示出安全有效，但研究隨訪時間普遍較短，需更多大樣本隊列人群進一步明確其長期療效。

由于黏膜切除及消融技術是治療性內鏡操作中常用的技術，在技術操作方面，ARMI 有較短的學習曲線，有望推廣為GERD 標準化的治療手段。隨著內鏡技術的飛速發(fā)展，對于已行胃底折疊術或袖狀胃切除術后GERD 患者，繼續(xù)進行Stretta 手術治療可能是一種可行的治療方式；對于難治性GERD 的治療方面，或許TIF 2.0 及其聯(lián)合有應用潛質。但是目前該領域研究有限，未來還需要進一步前瞻性研究、更大的隊列和更長時間的隨訪來明確。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突