毛靖偉

毛靖偉,大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 遼寧省大連市 116011

0 引言

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)拮抗劑(簡稱抗TNF)的誕生標(biāo)志著炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)治療進(jìn)入靶向治療時代,揭開大分子生物制劑嶄新前景,推動了IBD治療進(jìn)展,對既往應(yīng)用5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA)、皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑治療無法獲得、維持滿意緩解或不能耐受患者意義重大.然而,抗TNF被廣泛應(yīng)用以來,問題也逐漸暴露,研究表明1/3接受治療的病人出現(xiàn)原發(fā)失應(yīng)答,每年13%-20%繼發(fā)失應(yīng)答[1],且再次應(yīng)用同種或同類抗TNF治療效果并不理想.失應(yīng)答原因主要是免疫原性誘發(fā)抗藥物抗體產(chǎn)生、組織藥物濃度不足、主要炎癥機(jī)制非TNF驅(qū)動.硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)與抗TNF聯(lián)用可降低免疫原性,二者聯(lián)用在無激素緩解率、黏膜愈合率均高于二者單一治療[2,3],但目前而言獲益并不充分.進(jìn)行藥物水平監(jiān)測(therapeutic drug monitoring,TDM),根據(jù)藥物水平加強(qiáng)治療后患者并未得到明確獲益,其作用仍受爭議[4].既往抗TNF治療失敗的人群較無抗TNF暴露史者使用新型生物制劑不應(yīng)答的風(fēng)險更高,且不同生物制劑間缺乏足夠的頭對頭研究,均對一線抗TNF治療提出挑戰(zhàn).因而,逐漸催生了不同作用機(jī)制的新型生物制劑,其不斷問世,給IBD治療帶來了更多選擇.治療選擇更多既是機(jī)遇又是挑戰(zhàn): (1)療效明確、起效迅速、成本效益高、安全性較高以及抗TNF類似物的發(fā)展可能預(yù)示未來較長時間抗TNF仍處于主導(dǎo)地位;(2)但目前眾多新型生物制劑臨床研究發(fā)現(xiàn)既往抗TNF治療失敗史人群較無抗TNF暴露史人群不應(yīng)答風(fēng)險更高;(3)目前生物制劑間缺乏直接比較試驗(yàn)導(dǎo)致定位不清,這對臨床醫(yī)生提出挑戰(zhàn),開啟一線抗TNF治療成為謹(jǐn)慎決定.

值得注意的是,近年來,新型口服小分子制劑亦得到了越來越多關(guān)注,與生物制劑相比同樣具有靶向治療作用,因小分子結(jié)構(gòu)而獨(dú)具優(yōu)勢,主要體現(xiàn)在: (1)不同患者間的藥代動力學(xué)差異小[5];(2)無免疫原性;(3)半衰期短,后遺效應(yīng)小;(4)減少住院需求及注射相關(guān)費(fèi)用,減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān);(5)相關(guān)便利性亦能輔助增加患者依從性[6].但小分子制劑與處方藥、非處方藥的藥物代謝相互影響必須考慮.除此之外,小分子制劑對全身具有廣泛作用,可能導(dǎo)致脫靶毒性[7].對包括抗TNF在內(nèi)的生物制劑以及小分子制劑的原發(fā)或繼發(fā)失應(yīng)答可能是難治性IBD的特征之一,總結(jié)、探索能夠預(yù)示高度難治病情的因素可以指導(dǎo)進(jìn)行早期積極治療,達(dá)到改善預(yù)后的目的,也避免對低風(fēng)險人群過度治療[8,9].本文主要通過對小分子制劑在IBD治療中的有效性和安全性進(jìn)行評述,為臨床制定治療決策提供借鑒.

1 小分子制劑在潰瘍性結(jié)腸炎中的應(yīng)用

1.1 酪氨酸激酶抑制劑

1.1.1 托法替布(Tofacitinib): JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2.托法替布為口服小分子JAK1/3抑制劑,抑制JAK-STAT通路,減少包括白介素(interleukin,IL)-6,IL-23,IL-13,IL-15和干擾素(interferon,IFN)-γ在內(nèi)的免疫介質(zhì)的產(chǎn)生.3項(xiàng)Ⅲ期雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)[5]中2項(xiàng)誘導(dǎo)試驗(yàn)(OCTAVE誘導(dǎo)試驗(yàn)1和2)予口服托法替布10 mg BID,第8周臨床緩解率分別為18.5%、16.6%,均較安慰劑(8.2%、3.6%)顯著增高;黏膜愈合率31.3%、28.4%,較安慰劑(15.6%、11.6%)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQL)亦顯著改善.而且起效迅速,第2周排除內(nèi)鏡評分的部分Mayo評分(Partial Mayo Score,PMS)即見明顯改善.另一項(xiàng)為維持緩解試驗(yàn),予托法替布5 mg或10 mg BID在第52周臨床緩解率為34.3%、40.6%,顯著高于安慰劑組(11.1%);52 wk黏膜愈合率和持續(xù)無激素緩解率(8 wk至52 wk)亦較安慰劑有顯著差異.三項(xiàng)研究中對緩解的定義更加嚴(yán)格(增加了直腸出血0分要求),更加支持托法替布對中重度活動期潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)誘導(dǎo)和維持緩解作用.對比有和無TNF拮抗劑治療史所獲得誘導(dǎo)緩解的效果相似,有抗TNF治療失敗史亞組中大多數(shù)患者可獲得與整體相似的療效.相較于生物制劑易因免疫原性和病情嚴(yán)重導(dǎo)致血藥物濃度不夠的缺點(diǎn),托法替布血藥濃度較為穩(wěn)定.臨床數(shù)據(jù)表明其可能成為抗TNF治療失敗的難治性UC獲得緩解的接續(xù)治療.

安全性方面,OCTAVE誘導(dǎo)試驗(yàn)1和試驗(yàn)2中不良事件(adverse events,AEs)(56.5%vs59.8%,54.1%vs52.7%)、嚴(yán)重不良事件(severe adverse events,SAEs)(3.4%vs4.1%,4.2%vs8.0%)以及維持階段5 mg和10 mg組AEs(72.2%、79.6%vs75.3%)、SAEs(5.1%、5.6%vs6.6%)發(fā)生率均與安慰劑組相似.3項(xiàng)試驗(yàn)中大多數(shù)感染為輕中度,2項(xiàng)誘導(dǎo)試驗(yàn)感染比例(23.3%、18.2%)高于安慰劑組(15.6%、15.2%),維持階段5 mg組35.9%、10 mg組39.8%、安慰劑組24.2%,無嚴(yán)重帶狀皰疹感染患者,維持階段10 mg組率(5.1%)較明顯高于安慰劑組(0.5%)和5 mg組(1.5%).試驗(yàn)中無明確證據(jù)表明可致腸穿孔,此外還可能出現(xiàn)非黑色素瘤皮膚癌復(fù)發(fā)、心血管事件、血脂異常、肌酸激酶升高、絕對淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降,但發(fā)生率極低.

在真實(shí)世界研究中,自2018年以來,已有7項(xiàng)托法替布治療UC的隊(duì)列研究的結(jié)果,但這些回顧性研究受到樣本量小、結(jié)果測量定義不明確和數(shù)據(jù)缺失而證據(jù)等級低.總體來講,這幾項(xiàng)真實(shí)世界的研究均表明: 托法替布在第8周的臨床應(yīng)答率為36%-48%、臨床緩解率為33%-75%,第24周的臨床應(yīng)答率為41%、臨床緩解率為32%.在國內(nèi),托法替布片劑已經(jīng)通過國家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)上市,在新版國家醫(yī)保目錄中托法替布已經(jīng)進(jìn)入乙類醫(yī)保范圍,醫(yī)保支付的價格較為便宜,但目前國內(nèi)獲批的適應(yīng)癥主要為甲氨蝶呤療效不足或?qū)ζ錈o法耐受的中度至重度活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成年患者的治療、一種或多種TNF阻滯劑療效不足或?qū)ζ錈o法耐受的活動性強(qiáng)制性脊柱炎成人患者以及活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎.

1.1.2 Peficitinib: Peficitinib為一種口服JAK抑制劑,對JAK3的選擇性高于JAK1、JAK2和TYK2.在Ⅱb期雙盲RCT[10]中同樣早在第2周即表現(xiàn)出更高的應(yīng)答和緩解率,而且第16周進(jìn)一步升高.中重度活動期UC患者分別口服Peficitinib 25 mg、75 mg、150 mg QD或75 mg BID,第8周組間未能觀察到與劑量相關(guān)的Mayo評分較基線下降幅度效應(yīng)關(guān)系,但≥75 mg QD劑量組臨床應(yīng)答率(3組均為54.5%vs39.5%)、臨床緩解率(15.9%、27.3%、15.9%vs7.0%)、黏膜愈合率(29.5%、45.5%、36.4%vs18.6%),炎癥性腸病問卷(inflammatory bowel disease questionnaire,IBDQ)改善(下降＞20分)、糞鈣衛(wèi)蛋白(fecal calprotectin,FCP)下降至正常比例均較安慰劑組升高.從上述Ⅱb期研究的結(jié)果可以看到Peficitinib展現(xiàn)出了能夠誘導(dǎo)臨床及內(nèi)鏡改善的效果.8 wk左右各組分別有38.6%、45.5%、50.0%、47.7%發(fā)生1種以上AEs,安慰劑34.9%;所有Peficitinib組整體SAEs3.4%,安慰劑組4.7%;與其它JAK抑制劑相比,無新的安全警示.

1.1.3 烏帕替尼(Upadacitinib): 烏帕替尼屬于選擇性JAK1抑制劑.評估其誘導(dǎo)緩解療效的首個Ⅱb期多中心雙盲RCT中[11],中重度UC患者分為7.5 mg、15 mg、30 mg和45 mg QD組,第8周臨床緩解率分別為8.5%(P=0.052)、14.3%、13.5%、19.6%,對比安慰劑組(0%),其中三組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,具有劑量應(yīng)答關(guān)系;臨床應(yīng)答率、內(nèi)鏡和組織改善率在所有劑量組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;30 mg(9.6%)和45 mg(17.9%)組內(nèi)鏡緩解率(內(nèi)鏡評分0分)顯著.與托法替布相比烏帕替尼同樣起效迅速同樣起效迅速,第2周即可觀察到PMS得到改善.臨床緩解采用排除醫(yī)生整體評估(Physician Global Assessment,PGA)的Mayo評分,內(nèi)鏡緩解要求內(nèi)鏡評分為0,具有更加嚴(yán)格的有效性評估標(biāo)準(zhǔn),更好地證明了烏帕替尼誘導(dǎo)UC緩解的作用.研究對象多數(shù)為全結(jié)腸炎和生物制劑難治型,也間接證實(shí)烏帕替尼對難治性UC有效,且表現(xiàn)出良好的安全性.

一項(xiàng)烏帕替尼治療中重度UC的關(guān)鍵Ⅲ期臨床研究(所有納入研究的患者中使用激素者約40%,既往使用過生物制劑者超過一半)中[12],第8周U-ACHIEVE和U-ACCOMPOLISH誘導(dǎo)治療組的臨床緩解率分別為26%及33%,顯著高于安慰劑組5%和4%,第52周,30 mg/d組與15 mg/d組的臨床緩解率分別為52%、42%,均顯著高于安慰劑組12%;烏帕替尼誘導(dǎo)治療8 wk,約4成患者實(shí)現(xiàn)內(nèi)鏡改善,維持治療52 wk,30 mg/d組與15 mg/d組的內(nèi)鏡改善分別為62%、49%,組織學(xué)內(nèi)鏡黏膜改善(HEMI)分別為50%、35%,黏膜深度愈合率分別為19%、18%,均顯著高于安慰劑組14%、12%、5%,表明烏帕替尼維持治療52 wk可以多維度促進(jìn)黏膜深度愈合;除此之外,烏帕替尼口服一日起效,快速改善包括稀便頻次、直腸出血在內(nèi)的癥狀;安全性方面,烏帕替尼維持治療不良事件發(fā)生率與安慰劑組相近,且30 mg組較15 mg組相比,嚴(yán)重不良事件發(fā)生率并未升高,特別關(guān)注的不良事件中,使用烏帕替尼發(fā)生發(fā)生深靜脈血栓很少見,未報告活動性/潛伏性結(jié)核感染.烏帕替尼治療UC的適應(yīng)癥于今年的2月份正式在國內(nèi)獲批上市,為更多的UC患者帶來治療選擇.

1.1.4 TD-1473: 與選擇性JAK抑制劑相反,TD-1473為一種口服泛JAK抑制劑,但TD-1473具有腸道選擇性,口服給藥后全身暴露劑量低,增加安全程度.一項(xiàng)Ⅰb期多中心雙盲RCT中[13],與口服安慰劑組中重度活動期UC相比,每日口服20 mg、80 mg、270 mg TD-1473的UC患者,第28天各組與安慰劑組相比展示出更高的臨床應(yīng)答率(11%vs20%、20%和50%)、內(nèi)鏡改善率(0%vs20%、30%和18%)以及減少血清CRP水平明顯趨勢.TD-1473起效迅速,第14天直腸出血評分在所有劑量組與安慰劑相比均較基線大幅下降.TD-1473抑制TYK2的作用強(qiáng)于托法替布將近40倍,通過JAK2/TYK2抑制IL-12所誘發(fā)STAT4磷酸化的效力較托法替尼高約10倍,可能由此獲得額外的臨床獲益.而且與托法替尼相比,不會減少免疫細(xì)胞數(shù)量以及血紅蛋白水平,減少感染風(fēng)險,具有良好的研究前景.有關(guān)TD-1473治療UC的一項(xiàng)Ⅱb、Ⅲ期的臨床試驗(yàn)(NCT03758443)、克羅恩病(Crohn’s disease,CD)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT03635112)已經(jīng)啟動,期待其在IBD中更多的療效及安全性數(shù)據(jù).

1.2 鞘氨醇受體調(diào)節(jié)劑

1.2.1 奧扎莫德(Ozanimod): 奧扎莫德屬于S1P1、S1P5受體拮抗劑,能夠減少淋巴細(xì)胞進(jìn)入胃腸道.一項(xiàng)Ⅱ期雙盲RCT臨床試驗(yàn)中[14],186位中重度活動性UC患者完成每日口服0.5 mg、1 mg奧扎莫德8 wk誘導(dǎo)治療后的臨床緩解率分別為14%、16%,與安慰劑組相比(6%),1 mg組達(dá)主要終點(diǎn),0.5 mg組未能達(dá)到;臨床應(yīng)答率方面,1 mg組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,0.5 mg無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而黏膜愈合率在兩組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.8 wk后進(jìn)入維持緩解階段,有應(yīng)答者繼續(xù)保持盲性機(jī)制否則可進(jìn)入開放標(biāo)簽,在32 wk 1 mg劑量組臨床緩解率、組織緩解率較8 wk升高,表明延長治療可能獲得更強(qiáng)療效.此外第8周絕對淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在1 mg、0.5 mg組有不同程度下降,同樣具有阻礙淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)作用的維得利珠單抗(Vederizumab,VDZ)在維持治療階段顯示出更多獲益,因此8 wk的時長可能不足以展現(xiàn)出其誘導(dǎo)緩解的有效性.一項(xiàng)Ⅲ期多中心雙盲RCT再次開展奧扎莫德(每日0.92 mg)對中重度活動期UC患者的試驗(yàn)治療[14],誘導(dǎo)階段包括雙盲人群(Cohort 1)和開放標(biāo)簽人群(Cohort 2),接受10 wk誘導(dǎo)治療后,主要終點(diǎn)臨床緩解率(18.4%vs6.0%)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)臨床應(yīng)答率(47.8%vs25.9%)、內(nèi)鏡改善率(27.3%vs11.6%)、黏膜愈合率(12.6%vs3.7%)均顯著高于安慰劑組.雙盲維持治療至第52周,臨床緩解率(37.0%vs18.5%)、臨床應(yīng)答率(60.0%vs41.0%)、內(nèi)鏡改善率(45.7%vs26.4%)、黏膜愈合率(29.6%vs14.1%)較安慰劑組明顯升高.綜上,奧扎莫德對中重度UC誘導(dǎo)和維持緩解有效,10 wk的誘導(dǎo)時程效果更佳.

1.2.2 Etrasimod: Etrasimod(APD334)為口服選擇性S1P1、S1P4、S1P5受體調(diào)節(jié)劑,使細(xì)胞表面喪失S1P1,阻止細(xì)胞通過S1P梯度遷移,淋巴組織內(nèi)淋巴細(xì)胞駐留,從而減少外周組織內(nèi)淋巴細(xì)胞的聚集.一項(xiàng)Ⅱ期雙盲平行組RCT對中重度活動期UC予每日口服1 mg或2 mg進(jìn)行12 wk的誘導(dǎo)緩解治療,為減少樣本量需要,主要終點(diǎn)調(diào)整為排除PGA的mayo臨床評分[15].該臨床研究結(jié)果顯示,在第12周主要終點(diǎn)改善幅度以及次要終點(diǎn)內(nèi)鏡改善率在2 mg組較安慰劑更高,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但1 mg組均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;12 wk臨床緩解率為33%,安慰劑組為8.1%,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.安全性方面,大多數(shù)為輕中度的不良反應(yīng),相關(guān)心臟不良反應(yīng)需要進(jìn)一步試驗(yàn)研究明確.與奧扎莫德間接對比,Etrasimod起效及停藥后效應(yīng)消失時間均更快,這提示其可能更適合感染風(fēng)險高的患者.

1.3 TLR9激動劑-Cobitolimod(DIMS0150) Cobitolimod(DIMS0150)為首創(chuàng)基于DNA的寡聚核苷酸,屬于Toll樣受體9(toll-like receptor 9,TLR9)激動劑,促進(jìn)UC患者黏膜內(nèi)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生IL-10,糾正腸道Th17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulartory T cell,Treg)的免疫失衡,使損傷愈合.一項(xiàng)多中心雙盲RCT對常規(guī)治療難治的中重度活動性UC在0、4 wk應(yīng)用Cobitolimod直腸灌腸30 mg進(jìn)行療效研究[16].該臨床試驗(yàn)表明,第12周44.4%的患者達(dá)到達(dá)臨床緩解,安慰劑組46.5%達(dá)臨床緩解,無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異.第4周癥狀緩解率(便中無血、便次＜35次/wk)和臨床及內(nèi)鏡緩解率[臨床疾病活動指數(shù)(clinical activity index,CAI)≤4且內(nèi)鏡Mayo評分≤1]較安慰劑均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.研究對象中超過1/3患者接受過抗TNF治療,其中75%屬于抗TNF難治型.局部應(yīng)用TLR-9拮抗劑對中重度活動性UC以及抗TNF難治性UC具有治療前景,而且可能早期即可獲得內(nèi)鏡獲益,值得進(jìn)一步研究.

一項(xiàng)回顧性分析研究(COLLECT)顯示[17],局部應(yīng)用能夠誘導(dǎo)中重度UC患者獲得自我報告結(jié)局(patient reported outcome,PRO)緩解,但有抗TNF治療史亞組中癥狀緩解、臨床緩解率均低于無抗TNF治療史者.一項(xiàng)Ⅱb期雙盲劑量范圍RCT顯示[18],分別在0、3 wk予Cobitolimod 250 mg直腸灌腸誘導(dǎo)緩解中重度左半結(jié)腸難治性UC(對傳統(tǒng)或生物治療應(yīng)答不充分),在第6周主要終點(diǎn)臨床緩解率顯著高于安慰劑組,內(nèi)鏡改善雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但效果明顯;6 wk僅需應(yīng)用2次即可獲得緩解,便利性高也屬于明顯優(yōu)勢之一;而相同暴露劑量的4次125 mg組未觀察到顯著臨床緩解作用,說明早期高劑量對于誘導(dǎo)緩解控制炎癥可能是必要的,與其他UC的靶向治療研究結(jié)論一致.

1.4 磷酸二酯酶抑制劑-Apremilast Apremilast屬于口服小分子磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4,PDE4)抑制劑,抑制腸道固有層單核細(xì)胞內(nèi)TNF和MMP3促炎因子的產(chǎn)生.一項(xiàng)Ⅱ期雙盲RCT中[19],中重度活動期UC接受每日兩次,每次30 mg、40 mg apremilast或者安慰劑口服12 wk,患者隨后被隨機(jī)分組,分別接受每日兩次,每次30 mg或40 mg apremilast治療,持續(xù)40 wk.研究結(jié)果表明,在第12周時,30 mg組的臨床緩解率顯著高于安慰劑組(31.6%vs12.1%),40 mg組僅21.8%的患者在第12周時達(dá)到臨床緩解,與安慰劑組相比無差異;與基線相比,兩組的Mayo評分(排便頻率評分、直腸出血評分、醫(yī)師總體評估)各組成部分均有相似改善;第12周,30 mg和40 mg組CRP和糞便鈣衛(wèi)蛋白的中位降幅超過安慰劑組;第52周時,在最初分配到apremilast 30 mg組和40 mg組的患者中,分別有40.4%和32.7%達(dá)到了臨床緩解;不良反應(yīng)方面,與apremilast相關(guān)的最常見AEs是頭痛和惡心.該研究中的納入對象為未接受過生物制劑或者生物制劑治失敗、無法耐受或存在傳統(tǒng)治療禁忌癥,此類患者治療選擇有限,生物制劑治療后長期有效性和安全性目前難以維系,探索在生物制劑使用前采用某種附加治療成為新思路.

1.5 其他小分子口服藥物

1.5.1 K(D)PT: K(D)PT屬于KPV衍生物,其能觸發(fā)一種內(nèi)源性神經(jīng)肽,即前阿皮黑素皮質(zhì)激素的翻譯后衍生物α-MSH(alpha-melanocyte stimulating hormone)起抗炎作用.一項(xiàng)多中心雙盲Ⅱ期RCT研究[20],納入的輕-中度UC患者在口服5-ASA、AZA或口服皮質(zhì)類固醇基礎(chǔ)上加服每日兩次K(D)PT(20 mg,50 mg和100 mg),3組總體在第2、4周較安慰劑有更好的臨床緩解率,且8 wk的持續(xù)CAI應(yīng)答(較0天改善≥50%)亦顯著升高;亞組分析中,發(fā)現(xiàn)有超過一種基礎(chǔ)治療藥物的患者聯(lián)用K(D)PT,持續(xù)應(yīng)答率在第4、6周較安慰劑組顯著升高.這對臨床上接受5-ASA聯(lián)合皮質(zhì)類固醇或硫唑嘌呤但病情仍惡化的UC患者意義重大,通常此情況下需接受生物制劑治療,但K(D)PT可能成為一種新的治療選擇,還可以避免生物制劑價格昂貴而且增加嚴(yán)重感染率風(fēng)險缺陷.

1.5.2 GSK2982772: TNF通過受體相互作用蛋白(receptorinteracting protein kinase,RIPK)-1通路觸發(fā)細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡導(dǎo)致結(jié)腸炎癥.GSK2982772是首個選擇性RIPK1抑制劑,阻斷TNF信號傳導(dǎo),抑制細(xì)胞死亡和細(xì)胞因子產(chǎn)生.一項(xiàng)Ⅱ期多中心雙盲RCT中[21],共36名活動期UC患者納入研究,其中24名患者接受3次/d,每次60 mg GSK2982772治療,12名患者服用安慰劑,所有患者進(jìn)入42 d開放標(biāo)簽維持緩解階段,分別在第43天、第85天進(jìn)行CRP和糞鈣衛(wèi)蛋白水平、臨床有效性(總Mayo評分)、內(nèi)鏡評分、組織疾病活動度、生活質(zhì)量(IBDQ)評估,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比,改善結(jié)果均相似;且血漿與結(jié)腸活組織樣本GSK2982772濃度相似,排除在結(jié)腸組織內(nèi)分布不良.因此,單獨(dú)應(yīng)用GSK2982772抑制RIPK1活性誘導(dǎo)UC臨床改善不明顯.但此結(jié)果不除外與較少的整體樣本量和治療組較安慰劑組難治程度更高(近30%口服免疫抑制劑)相關(guān).

2 小分子制劑在CD中的應(yīng)用

2.1 Smad7阻滯劑-Mongersen(GED-0302) CD患者腸粘膜內(nèi)胞質(zhì)蛋白Smad7水平升高,抑制了胞內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor,TGF)β1/Smad信號傳遞,mongersen(GED-0301)為Smad7的反義寡聚核苷酸,下調(diào)Smad7的表達(dá)水平,從而恢復(fù)TGFβ1觸發(fā)的抑制腸道黏膜炎癥作用[22].一項(xiàng)Ⅱ期多中心雙盲RCT結(jié)果表明,mongersen(GED-0301)160 mg/d口服2 wk,臨床緩解率[第15天至第28天保持克羅恩病活動指數(shù)即(CD activity index,CDAI)＜150]高達(dá)65%[23].另一項(xiàng)1b期雙盲隨機(jī)非對照試驗(yàn)首次進(jìn)行了關(guān)于內(nèi)鏡結(jié)局的評估[24],該臨床研究中,活動期CD患者分別接受長達(dá)4 wk、8 wk、12 wk口服160 mg/d的誘導(dǎo)緩解治療,第12周3組總計(jì)有37%獲內(nèi)鏡應(yīng)答(SES-CD較基礎(chǔ)下降≥25%),基礎(chǔ)內(nèi)鏡疾病活性高(SES-CD＞12)的亞組內(nèi)高達(dá)63%達(dá)內(nèi)鏡應(yīng)答,第12周三組臨床緩解率(CDAI＜150)分別為32%、35%、48%.此研究結(jié)果表明經(jīng)mongersen治療可使活動期CD患者獲內(nèi)鏡受益,既往應(yīng)用抗TNF較未行抗TNF治療者應(yīng)答可能更小(29%vs43%).

一項(xiàng)大規(guī)模Ⅲ期多中心雙盲RCT同樣予160 mg/d持續(xù)口服12 wk誘導(dǎo)活動期CD緩解,與上述兩項(xiàng)令人振奮的研究結(jié)果形成鮮明對比,該研究卻因缺乏臨床獲益被提前終止[25].根據(jù)可獲得的數(shù)據(jù),整體160 mg/d治療組和安慰劑組主要終點(diǎn)第12周臨床緩解率(CDAI＜150)分別為22.8%、25.0%,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;CDAI-100臨床應(yīng)答、內(nèi)鏡應(yīng)答率(SES-CD 較基礎(chǔ)下降≥25%)在安慰劑組比例更高,第52周3組與安慰劑相比臨床緩解率均相似,hsCRP和FCP亦未見顯著改善.因此,來自多方面的指標(biāo)均表明mongersen(GED-0301)治療活動性CD無效.進(jìn)一步分析導(dǎo)致治療無效的原因: (1)考慮mongersen(GED-0301)在小腸末端釋放吸收,此前2期試驗(yàn)將病變位于胃部、小腸近端、橫結(jié)腸或左半結(jié)腸的患者排除,3期試驗(yàn)未行相同排除要求又無法實(shí)施組織藥物濃度測定,因此不能明確是否由結(jié)腸或回腸組織中藥物濃度不足所致;(2)此外約一半患者此前有生物制劑暴露史可能導(dǎo)致應(yīng)答和緩解率下降,但無相關(guān)暴露史患者的mongersen(GED-0301)治療結(jié)局亦未表現(xiàn)出與安慰劑的差異.

與上述研究結(jié)果截然不同的一項(xiàng)Ⅱ期開放標(biāo)簽無對照研究[22],納入的活動性CD患者予以口服160 mg/d持續(xù)12 wk進(jìn)行誘導(dǎo)緩解,且排除了有胃部、近端小腸病變患者且有兩種以上抗TNF使用史.結(jié)果顯示,第4、8、12周臨床緩解率分別為38.9%,、55.6%、50.0%,相應(yīng)臨床應(yīng)答率72.2%,、77.8%、77.8%,第12周17位患者行內(nèi)鏡評估,僅23.5%達(dá)內(nèi)鏡應(yīng)答(SES-CD≥20%),表明有顯著的臨床改善(尤其對于腹痛和便次),但無顯著內(nèi)鏡改善.體外研究數(shù)據(jù)清晰表明不同生產(chǎn)批次即使少許改變生產(chǎn)程序但卻可以顯著影響其降低Smad7表達(dá)的能力,這可能是既往臨床研究中mongersen(GED-0301)療效差異大的重要原因.但此研究樣本量小,缺乏安慰劑對照,需進(jìn)一步研究明確mongersen(GED-0301)對CD的療效以及不同批次對療效的影響[22].

2.2 鞘氨醇受體調(diào)節(jié)劑-奧扎莫德 奧扎莫德為口服選擇性作用于S1P1、S1P5受體的免疫調(diào)節(jié)劑,其對中重度UC誘導(dǎo)和維持緩解的效果已在UC部分評述.一項(xiàng)Ⅱ期多中心非對照前瞻單盲(觀察者)終點(diǎn)試驗(yàn)首次評估了奧扎莫德對中重度活動期CD的療效和安全性[26].口服1.0 mg/d持續(xù)12 wk(前7 d逐步增加劑量降低竇緩風(fēng)險)誘導(dǎo)緩解治療后內(nèi)鏡、組織(GHAS和RHI評分)、臨床癥狀、CRP、FCP均見改善,內(nèi)鏡應(yīng)答率(SES-CD下降≥50%)達(dá)23.2%,內(nèi)鏡緩解率(SES-CD≤4,SES-CD下降≥2,無SES-CD分項(xiàng)＞1)10.1%,臨床應(yīng)答(CDAI下降≥100)56.5%,臨床緩解(CDAI＜150)39.1%,PRO2(腹痛、便次)臨床應(yīng)答率33.3%,PRO2臨床緩解率24.6%.此研究雖然缺乏安慰劑對照,但依靠集中評分評估內(nèi)鏡結(jié)局及組織病理來評斷療效,結(jié)果較可靠,支持奧扎莫德對中重度活動性CD治療的有效性,且在內(nèi)鏡、組織和臨床三方面,無生物制劑暴露史均較有生物制劑應(yīng)用史者改善更明顯.但GHAS和RHI在評估CD組織評分方面作用尚不確切,進(jìn)一步3期安慰劑對照試驗(yàn)已在進(jìn)行中.

2.3 酪氨酸激酶抑制劑

2.3.1 托法替布: 托法替布對于UC有明確的療效,但在CD治療中的價值仍未明確.2項(xiàng)IIb期多中心雙盲RCT研究中[27],分別對中重度活動期CD應(yīng)用日兩次口服托法替布5 mg或10 mg進(jìn)行誘導(dǎo)和維持緩解治療(15 mg組被提前終止),8 wk的誘導(dǎo)治療后5 mg、10 mg組和安慰劑組臨床緩解率(CDAI＜150)分別為43.5%、43.0%、36.7%,兩組較安慰劑無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,達(dá)到CDAI-100應(yīng)答或臨床緩解概率分別為71.8%、69.8%、55.6%,僅5 mg組較安慰劑有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;能夠達(dá)到后者終點(diǎn)接受26 wk的維持治療,分組和治療劑量與誘導(dǎo)階段相同,達(dá)到CDAI-100臨床應(yīng)答(與誘導(dǎo)階段的基線水平相比)或臨床緩解概率分別為39.5%、55.8%、38.1%,仍均較安慰劑無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;誘導(dǎo)和維持治療后CRP較安慰劑顯著改善,對FCP則無相似療效.該研究結(jié)果顯示托法替布雖有治療效果,但主次要臨床終點(diǎn)改善均并不顯著.另一項(xiàng)2期雙盲RCT分別予每日兩次口服1 mg、5 mg、15 mg托法替布持續(xù)4 wk誘導(dǎo)中重度活動性CD緩解,主要終點(diǎn)第4周臨床應(yīng)答(CDAI下降≥70)和次要終點(diǎn)臨床緩解率(CDAI＜150)與安慰劑組相亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[28].但上述研究均可以觀察到較安慰劑組更高的應(yīng)答率和緩解率,改善不顯著的原因均考慮與高安慰劑應(yīng)答率相關(guān),因此不能全然否定托法替布對CD的治療潛力,需規(guī)范研究進(jìn)一步探究.

2.3.2 烏帕替尼(Upadacitinib): 一項(xiàng)Ⅱ期多中心雙盲RCT研究中,分別予每日兩次口服3 mg、6 mg、12 mg、24 mg或每日口服24 mg共16 wk誘導(dǎo)緩解中重度活動期CD[29].該研究結(jié)果表明,除了6 mg組外,其余各組均較安慰劑表現(xiàn)出顯著的內(nèi)鏡緩解,且具有明顯劑量反應(yīng)關(guān)系;完成誘導(dǎo)治療者進(jìn)入持續(xù)36 wk的雙盲維持時期,隨機(jī)以1:1:1比例接受每日兩次口3 mg、12 mg或每日口服24 mg,過程中每日口服24 mg組被停止納入,增加每日兩次口服6 mg組,結(jié)果顯示均可以維持臨床、內(nèi)鏡緩解.該研究納入患者中的96%對一種或以上抗TNF應(yīng)答不充分或不耐受,高達(dá)64%(141/220)有兩種或以上抗TNF暴露史,42%(93/220)有非抗TNF生物制劑暴露史,最終結(jié)果證明烏帕替尼可誘導(dǎo)病程長(中位病程9.6年)、生物制劑難治程度高的中重度CD得到內(nèi)鏡改善.另外,將近一半(44%)患者口服基礎(chǔ)水平劑量激素,強(qiáng)制此類患者自第二周開始逐漸減量,以明確烏帕替尼是否可以促進(jìn)激素更早期減量,結(jié)果證明誘導(dǎo)治療階段與安慰劑相比更高比例患者能夠停服激素并達(dá)到臨床緩解(腹痛、便次)和CDAI＜150.安全性方面,沒有新發(fā)現(xiàn)的安全性警示,但仍需警惕藥物相關(guān)的胃腸道穿孔.目前,烏帕替尼治療CD的適應(yīng)癥也于今年的7月份在國內(nèi)正式獲批,可以預(yù)見未來納入醫(yī)保后更多的CD病人將會獲益.

2.3.3 Filgotinib: Filgotinib(GLPG0634,GS-6034)屬于選擇性JAK1抑制劑,一項(xiàng)Ⅱ期雙盲RCT首次采用集中內(nèi)鏡評分篩選納入對象并評估filgotinib誘導(dǎo)緩解中重度活動期CD的內(nèi)鏡療效[30].主要終點(diǎn)第10周時每日口服200 mg治療組中47%達(dá)到臨床緩解(CDAI＜150),與安慰劑組的23%相比,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,且10 wk內(nèi)呈平穩(wěn)增長趨勢,CDAI-100應(yīng)答率、生活質(zhì)量(IBDQ評分)也明顯改善,且在腸道功能、全身癥狀、情緒、社會功能四方面均見改善.此外,可觀察到治療組第10周有更高比例達(dá)SES-CD 50%應(yīng)答,內(nèi)鏡緩解和深度緩解,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而SES-CD內(nèi)鏡應(yīng)答定義備受爭議,仍需進(jìn)一步研究確認(rèn).安全性方面,嚴(yán)重感染率較安慰劑略高.

2.4 其他小分子口服藥物 AZD9056為選擇性嘌呤受體P2X7抑制劑,阻礙與CD發(fā)病相關(guān)的促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生和分泌,主要包括IL-1β和IL-18.一項(xiàng)Ⅱa期多中心雙盲RCT中[31],納入中重度活動性CD患者予以每日一次口服200 mg AZD9056,共持續(xù)28 d.研究結(jié)果表明,治療組CDAI較基線下降顯著,與安慰劑相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,達(dá)到主要終點(diǎn);與安慰劑相比,更多患者獲得CDAI＜150臨床緩解(11%vs24%)、CDAI-70臨床應(yīng)答(20%vs52%),但差異并不顯著.該研究中,CDAI評分明顯改善,但炎性標(biāo)志物無改善(CRP、FCP),考慮與CDAI的疼痛評分顯著降低相關(guān).該口服小分子制劑主要作用是削弱腸道感受器感覺功能,因此可能成為用以緩解胃腸道疾病相關(guān)疼痛的重要藥物.

3 總結(jié)與展望

IBD自從被明確為免疫紊亂相關(guān)性疾病,包括皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑、抗TNF在內(nèi)的免疫治療不斷發(fā)展,IBD患者也因而獲得了包括臨床癥狀、炎性標(biāo)志物、黏膜愈合等多方面改善.目前大部分情況下,仍主要采取“階梯式”治療方案,經(jīng)5-ASA、皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑治療的中重度IBD仍不能獲得滿意緩解,可升級為生物制劑治療.

應(yīng)用最為廣泛、療效明確、起效迅速的是抗TNF,其在IBD治療史上具有里程碑意義.IBD的治療目標(biāo)為誘導(dǎo)并長期維持緩解,但治療路上卻挑戰(zhàn)不斷.近1/3患者抗TNF治療出現(xiàn)原發(fā)失應(yīng)答,2/3患者8 wk誘導(dǎo)緩解治療后未達(dá)緩解,更糟糕的是安慰劑對照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)每年高達(dá)50%的病人會逐漸出現(xiàn)失應(yīng)答[1].嘗試增加治療劑量或應(yīng)用頻次的相關(guān)試驗(yàn)得出的結(jié)果差別大,療效備受爭議.由于可能因失應(yīng)答后體內(nèi)已存在抗藥抗體或非TNF驅(qū)動炎癥發(fā)生等原因,換用同類不同種TNF拮抗劑進(jìn)行替換治療的療效亦不盡如人意.有一種或多種抗TNF治療失敗史的IBD患者可能病情難治程度高,在試驗(yàn)實(shí)施過程中更易招募且研究人員逐漸開始重視抗TNF治療失敗人群,催生不同作用靶點(diǎn)的新型生物制劑及口服小分子制劑的誕生與發(fā)展,新型生物制劑及小分子制劑也不斷在一線抗TNF治療失敗的人群得到應(yīng)用.結(jié)果令人欣慰,此類藥物可誘導(dǎo)IBD患者獲得并維持緩解.

抗TNF治療失敗史會降低二線/三線應(yīng)用小分子制劑的有效性.因此,發(fā)現(xiàn)能夠預(yù)示抗TNF治療失應(yīng)答情況的因素可能避免“走彎路”,探索影響IBD愈合的危險因素,可以成為做治療決策時的“風(fēng)向標(biāo)”.此方面的研究探索仍在不斷更新,包括黏膜基因表達(dá)等.臨床試驗(yàn)結(jié)果也提示抗TNF轉(zhuǎn)小分子制劑的人群較一線應(yīng)用小分子制劑(此前未抗TNF治療)應(yīng)答率、緩解率更低,目前具體原因、機(jī)制不清楚,歸納總結(jié)抗TNF治療轉(zhuǎn)小分子制劑前后臨床特征可能發(fā)現(xiàn)線索.

總之,小分子制劑對傳統(tǒng)生物制劑的一線治療地位提出挑戰(zhàn),間接進(jìn)行有效性和安全性比較可以探索答案,直接的頭對頭研究結(jié)果將起到關(guān)鍵作用,同時觀察比較兩類患者治療過程中的臨床特征或許會為個體化治療方案的制定帶來更多更好的指導(dǎo).