張亮，劉萬周，趙菁，劉世福

黃河三門峽醫(yī)院 急診科，河南 三門峽 472000

急性腦梗死是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是由于腦部血液供應(yīng)障礙所致的腦組織缺血缺氧，從而引發(fā)機(jī)體一系列神經(jīng)功能缺損癥狀，具有高發(fā)病率、致殘率、死亡率和高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)[1-2]。針對(duì)急性腦梗死國內(nèi)外指南均強(qiáng)調(diào)早期治療，應(yīng)用溶栓藥物、取栓等改善腦部血流灌注，及時(shí)挽救缺血半暗帶組織，最大程度恢復(fù)患者的神經(jīng)功能。但是由于時(shí)間依賴性、適應(yīng)癥等原因，我國的溶栓、取栓率不高，患者的獲益率下降[3-4]，此時(shí)患者多接受藥物保守治療，包括抗血小板聚集、改善循環(huán)、清除自由基等治療方案。因此選擇適宜的治療手段尤為關(guān)鍵，阿加曲班是治療急性腦梗死的常用藥物，是一種合成的單價(jià)小分子直接凝血酶抑制劑，能可逆地與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合，從而抑制直接抑制凝血酶[5]。刺五加注射液是刺五加經(jīng)水醇法提取制成的滅菌水溶液，主要成分為總黃酮、多種皂苷類化合物及多糖等，臨床廣泛應(yīng)用于腦梗死、腦動(dòng)脈硬化、腦血栓形成等疾病的治療[6]。本研究采用刺五加注射液聯(lián)合阿加曲班治療急性腦梗死，取得了良好的療效。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選擇2021 年5 月—2023 年5 月在黃河三門峽醫(yī)院診治的98 例急性腦梗死患者為研究對(duì)象。其中男51 例，女47 例；年齡41～69 歲，平均年齡（52.41±9.68）歲；發(fā)病時(shí)間7～48 h，平均發(fā)病時(shí)間（28.84±8.73）h；梗死部位：57 例基底節(jié)，11 例腦葉，19 例腦干，11 例小腦；合并基礎(chǔ)疾病：高血壓病61 例；2 型糖尿病23 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡30～70 歲；（2）符合急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，初次發(fā)病，6 h＜發(fā)病時(shí)間≤72 h，經(jīng)頭顱電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、顱腦磁共振（MRI）等明確診斷，神經(jīng)系統(tǒng)定位體征明確，神經(jīng)功能缺損明顯；（3）NIHSS 評(píng)分1～15 分；（4）所有患者均知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心源性等其他類型腦梗死，短暫性腦缺血發(fā)作患者，大面積腦梗死患者；（2）符合靜脈溶栓治療或機(jī)械取栓治療者；（3）既往有腦血管病病史，而且遺留有相關(guān)后遺癥的患者；（4）NIHSS評(píng)分＞15 分；（5）合并有惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能、心肺功能障礙、消化道潰瘍等患者；（6）有出血傾向、凝血功能障礙等患者；（7）合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等可能影響神經(jīng)功能評(píng)價(jià)的患者；（8）過敏體質(zhì)或?qū)Ρ驹囼?yàn)刺五加注射液、阿加曲班已知成分過敏者。

1.2 藥物

阿加曲班注射液由天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，規(guī)格20 mL∶10 mg，產(chǎn)品批號(hào)20210214、20220531、20 230421；刺五加注射液由哈爾濱珍寶制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格20 mL/支（含總黃酮100 mg），產(chǎn)品批號(hào)20210317、20220612、20230722。

1.3 分組及治療方法

按照隨機(jī)數(shù)字方法，將納入研究的患者分為對(duì)照組（49 例）和治療組（49 例）。其中對(duì)照組男25例，女24 例；年齡42～69 歲，平均年齡（52.39±9.91）歲；發(fā)病時(shí)間7～48 h，平均時(shí)間（28.56±8.82）h；梗死部位：28 例基底節(jié)，6 例腦葉，10 例腦干，5 例小腦；合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕翰?1 例；2 型糖尿病11 例。治療組男26 例，女23 例；年齡41～69 歲，平均年齡（52.42±9.56）歲；發(fā)病時(shí)間7～48 h，平均時(shí)間（29.37±8.61）h；梗死部位：29 例基底節(jié)，5 例腦葉，9 例腦干，6 例小腦；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕翰?0 例，糖尿病12 例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

對(duì)照組靜脈泵入阿加曲班注射液，60 mg 加入到生理鹽水250 mL 中，以5 mL/h 的速度持續(xù)靜脈泵入48 h，隨后到第3 天，將10 mg 加入生理鹽水100 mL，靜脈滴注3 h，2 次/d。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上靜脈滴注刺五加注射液，60 mL 加入生理鹽水250 mL，1 次/d。兩組患者均治療14 d。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]

基本痊愈：臨床癥狀、體征基本消失，NIHSS評(píng)分減少90%～100%；顯效：臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，NIHSS 評(píng)分減少46%～89%；進(jìn)步：臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，NIHSS 評(píng)分減少18%～45%；無變化：NIHSS 評(píng)分減少或增加在18%以內(nèi)。惡化：患者NIHSS 增加18%以上。

總有效率＝（基本痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋進(jìn)步例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、Barthel 指數(shù)（BI）量表評(píng)分、簡式Fugl-Meyer（FMA）評(píng)分 治療前后采用NIHSS 評(píng)分、BI 評(píng)分、FMA 肢體運(yùn)動(dòng)功能量表分別對(duì)兩組患者的神經(jīng)功能、日常生活能力、運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行評(píng)分。其中NIHSS 共包括面癱、視野、感覺、活動(dòng)等11 項(xiàng)內(nèi)容，總分42 分，分值越高提示患者神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重[9]。FMA 評(píng)分中上肢運(yùn)動(dòng)功能檢測(cè)指標(biāo)33項(xiàng)，下肢運(yùn)動(dòng)功能檢測(cè)指標(biāo)分為17 項(xiàng)，其中包括有無肌肉反射、屈肌和伸肌的協(xié)同作用、肌肉的反射亢進(jìn)和協(xié)調(diào)能力等，上、下肢評(píng)分滿分分別為66分及34 分。評(píng)分越高，表明患者運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)越好[10]。Barthel 指數(shù)評(píng)分包括大小便、吃飯、穿衣、行走、上下樓梯等，量表總分為100 分，分值越高，代表日常生活能力越好[11]。

1.5.2 MRI-PWI 相關(guān)參數(shù) 兩組患者分別于治療前后采用1.5T 磁共振掃描儀（美國GE 公司）對(duì)患者進(jìn)行MR 灌注加權(quán)成像（PWI）檢查，記錄兩組患者腦血流量（CBF）、局部腦血容量（rCBV）、平均通過時(shí)間（MTT）、最大峰值時(shí)間（TTP）。

1.5.3 炎癥細(xì)胞因子相關(guān)指標(biāo) 分別于治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、半乳糖凝集素-3（Gal-3）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）水平。

1.5.4 神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo) 分別于治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中樞神經(jīng)特異蛋白（S100β）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）水平。

1.6 不良反應(yīng)

記錄兩組患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 20.0 對(duì)本研究所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以描述，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，對(duì)照組總有效率為83.67%，明顯低于治療組（95.92%）（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組NIHSS 評(píng)分、BI 評(píng)分和FMA 評(píng)分比較

治療后，兩組患者NIHSS 評(píng)分均較同組治療前明顯下降，BI 評(píng)分、FMA 評(píng)分均較同組治療前明顯提高（P＜0.05）；且治療后，治療組患者NIHSS評(píng)分、BI 評(píng)分和FMA 評(píng)分明顯好于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組NIHSS 評(píng)分、BI 評(píng)分和FMA 評(píng)分比較（）Table 2 Comparison on scores of NIHSS,BI,and FMA between two groups ()

表2 兩組NIHSS 評(píng)分、BI 評(píng)分和FMA 評(píng)分比較（）Table 2 Comparison on scores of NIHSS,BI,and FMA between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P＜0.05 vs same group before treatment;▲P＜0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組MRI-PWI 相關(guān)參數(shù)水平比較

治療后，兩組患者CBF、rCBV 水平均較治療前明顯升高，MTT、TTP 水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），且治療組患者CBF、rCBV、MTT、TTP等上述指標(biāo)改善更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 兩組MRI-PWI 相關(guān)參數(shù)水平比較（）Table 3 Comparison on MRI-PWI related parameter levels between two groups ()

表3 兩組MRI-PWI 相關(guān)參數(shù)水平比較（）Table 3 Comparison on MRI-PWI related parameter levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P＜0.05 vs same group before treatment;▲P＜0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組炎癥細(xì)胞因子水平比較

治療后，兩組IL-6、Gal-3、HMGB1 水平均明顯下降（P＜0.05），且治療組患者IL-6、Gal-3、HMGB1水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組炎癥細(xì)胞因子水平比較（）Table 4 Comparison on inflammatory cytokine levels between two groups ()

表4 兩組炎癥細(xì)胞因子水平比較（）Table 4 Comparison on inflammatory cytokine levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P＜0.05 vs same group before treatment;▲P＜0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo)水平比較

治療后，兩組患者S100β、NSE、GFAP 水平較治療前均明顯下降（P＜0.05），且治療組患者S100β、NSE、GFAP 水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo)水平比較（）Table 5 Comparison of the levels of nerve injury related indicators between two groups ()

表5 兩組神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo)水平比較（）Table 5 Comparison of the levels of nerve injury related indicators between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P＜0.05 vs same group before treatment;▲P＜0.05 vs control group after treatment

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

治療過程中，治療組不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.16%，對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.12%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表6。

3 討論

急性腦梗死的病理生理過程較為復(fù)雜，與血液黏度增加、血栓形成、血小板聚集、腦動(dòng)脈粥樣硬化等相關(guān)[12]。對(duì)急性腦梗死的有效治療可最大程度減少急性腦梗死患者腦組織損害，改善患者預(yù)后和生活質(zhì)量。阿加曲班是一種是L-精氨酸衍生物，可應(yīng)用于急性腦梗死的治療，其可進(jìn)入血栓內(nèi)部，直接抑制已與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，從而降低繼發(fā)性腦部微血栓的形成，進(jìn)而改善患者局部側(cè)枝循環(huán)，保護(hù)腦缺血半暗帶，改善腦梗死患者神經(jīng)功能[13]。另外，阿加曲班還能下調(diào)各種炎性和血栓形成性細(xì)胞素[14]。井俊凱等[15]研究顯示阿加曲班聯(lián)合基礎(chǔ)治療的有效性和安全性良好、嚴(yán)重不良反應(yīng)少，且經(jīng)濟(jì)性佳。刺五加注射液是刺五加經(jīng)水醇法提取制成的滅菌制劑，能有效治療冠心病、心絞痛、腦梗死、腦動(dòng)脈硬化、腦血栓形成等疾病。研究表明刺五加注射液具備擴(kuò)張腦血管、改善微循環(huán)、抗凝、抗炎、清除氧自由基等作用[16]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，刺五加注射液能降低腦缺血/再灌注模型大鼠腦組織中炎性因子表達(dá)來防治腦缺血再灌注損傷[17]。研究表明刺五加注射液發(fā)揮腦缺血損傷的保護(hù)機(jī)制可能與抗自由基、抑制細(xì)胞調(diào)亡有關(guān)[18]。馬麗虹等[19]研究表明，刺五加注射液可改善缺血性中風(fēng)急性期患者的神經(jīng)功能缺損程度狀況。MRI-PWI 是評(píng)估腦血流動(dòng)力學(xué)的重要手段[20]，本研究結(jié)果顯示治療組患者CBF、rCBV、MTT、TTP 等相關(guān)指標(biāo)改善更明顯，說明二者聯(lián)合使用可改善患者腦循環(huán)，最終治療組臨床療效、NIHSS 評(píng)分、BI 評(píng)分、FMA 評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，說明二者聯(lián)合應(yīng)用可以發(fā)揮協(xié)同作用，通過改善腦循環(huán)等作用促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，從而提高急性腦梗死的療效。

炎癥反應(yīng)與腦梗死發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，炎癥反應(yīng)造成血管壁損傷，進(jìn)一步引發(fā)血小板激活、黏附、聚集，炎癥細(xì)胞因子可加速血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[21]，IL-6 是腦梗死重要的炎癥介質(zhì)，當(dāng)腦梗死發(fā)生發(fā)展時(shí)，其表達(dá)水平升高，且與腦梗死嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[22]。Gal-3 是一種促炎癥因子，參與血管炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，其升高程度與腦梗死體積、神經(jīng)功能缺損程度相關(guān)[23]。HMGB1 是一種促炎因子，其參與到缺血再灌注損傷過程中，誘導(dǎo)激活炎癥細(xì)胞[24]。細(xì)胞凋亡是缺血性卒中級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵分子，NSE 存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，NSE水平表達(dá)與腦梗死面積、神經(jīng)功能缺損程度及預(yù)后均有密切關(guān)系[25]。S100β 是參與神經(jīng)損傷過程的關(guān)鍵因素，其水平升高與梗死面積、腦組織損傷程度存在正相關(guān)性[26]。GFAP 是星形膠質(zhì)細(xì)胞的重要標(biāo)志蛋白，其水平增高與腦梗死病情程度呈正相關(guān)性，缺血性腦損傷可促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，使GFAP表達(dá)增加[27]。因此通過觀察S100β、NSE、GFAP 三者水平的動(dòng)態(tài)變化可判斷出急性腦梗死患者病情嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果表明，治療14 d 后治療組IL-6、Gal-3、HMGB1、S100β、NSE、GFAP 水平明顯低于對(duì)照組，提示刺五加注射液聯(lián)合阿加曲班二者協(xié)同調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，減輕神經(jīng)細(xì)胞的損傷。

綜上所述，刺五加注射液聯(lián)合阿加曲班治療急性腦梗死可發(fā)揮協(xié)同作用，提高臨床有效率，能改善神經(jīng)功能損缺和腦部血流灌注水平，調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，減輕神經(jīng)細(xì)胞的損傷，安全性較高。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突