韋華，魯厚清，胡鑫

1.銅陵市人民醫(yī)院 藥學(xué)部，安徽 銅陵 244009

2.銅陵市人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，安徽 銅陵 244009

肺炎克雷伯菌作為引起院內(nèi)感染、社區(qū)感染的重要革蘭陰性菌之一，可引起呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等多部位的感染，是導(dǎo)致危重癥患者病死的重要原因[1]。臨床指出，盡早使用抗生素是肺炎克雷伯菌肺炎治愈的關(guān)鍵，但因抗生素的大量、廣泛應(yīng)用導(dǎo)致肺炎克雷伯菌耐藥性不斷增加，且出現(xiàn)了泛耐藥菌株，造成臨床抗菌藥物治療失敗、病程遷延[2]。多重耐藥肺炎克雷伯菌對現(xiàn)有大部分的常規(guī)抗生素耐藥，治療藥物選擇困難，治療難度大幅增加，患者病死風(fēng)險提高，已成為臨床抗感染工作中的重要難點[3]。替加環(huán)素在耐藥革蘭陰性菌治療中占有重要地位，具有抗菌譜廣、抗菌活性強等優(yōu)勢，已在肺炎克雷伯菌感染治療中得到廣泛應(yīng)用[4]。耐藥肺炎克雷伯菌感染的治療通常選擇以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合治療方案[5]。頭孢哌酮舒巴坦鈉是一種廣譜抗生素類復(fù)合制劑，常用于治療多重耐藥革蘭陰性菌[6]?；诖耍狙芯刻轿鲎⑸溆妙^孢哌酮舒巴坦鈉聯(lián)合注射用替加環(huán)素治療多重耐藥肺炎克雷伯菌肺炎的效果，取得了滿意的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月—2022 年12 月銅陵市人民醫(yī)院收治的76 例多重耐藥肺炎克雷伯菌肺炎患者作為研究對象。男64 例，女12 例；年齡36～88 歲，平均（71.21±10.96）歲；住院時間14～28 d，平均（21.67±3.79）d；急性生理與慢性健康（APACHEⅡ）評分[7]14～33 分，平均（24.26±5.39）分。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合肺炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（2）經(jīng)病原菌學(xué)、培養(yǎng)痰標(biāo)本病原菌學(xué)結(jié)果證實為多重耐藥肺炎克雷伯菌感染，且具有多藥耐藥性；（3）患者及其家屬自愿簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療過程中出現(xiàn)顱內(nèi)感染、菌血癥等其他部位新發(fā)感染者；（2）肝、腎等臟器功能不全者；（3）對本研究使用藥物過敏者；（4）伴精神障礙、心理疾病者；（5）近1 個月內(nèi)應(yīng)用抗菌藥物、免疫抑制劑治療者；（6）伴粒細(xì)胞缺乏癥者；（7）全因病死者；（8）合并惡性腫瘤者；（9）合并自身免疫性疾病者。

1.2 藥物

注射用替加環(huán)素由正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格50 mg，產(chǎn)品批號200218115、210320115。注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉由輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格1 g（C25H27N9O8S20.5 g 與C8H11NO5S 0.5 g）/瓶，產(chǎn)品批號DJ4446、FN5032。

1.3 分組和治療方法

按隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組和治療組，各38 例。其中對照組男33 例，女5 例；年齡50～85 歲，平均（71.55.±10.19）歲；住院時間14～28 d，平均（21.41±3.84）d；APACHEⅡ評分14～33 分，平均（24.11±5.20）分。治療組男31 例，女7 例；年齡36～88 歲，平均（70.87±11.81）歲；住院時間14～28 d，平均（21.58±3.76）d；APACHEⅡ評分14～33 分，平均（24.37±5.13）分。兩組一般資料比較差異不顯著，具有可對比性。

對照組靜脈滴注注射用替加環(huán)素，50 mg/次，1次/12 h。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上靜脈滴注注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，2 g/次，生理鹽水100 mL稀釋，1 次/6 h。兩組均連續(xù)治療7 d。

1.4 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[9]

臨床治愈：治療結(jié)束后訪視所有入選病例的癥狀、體征均已消失或完全恢復(fù)正常，且影像學(xué)和實驗室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)均已恢復(fù)正常。臨床無效：治療結(jié)束后訪視時所有入選時的癥狀、體征持續(xù)或不完全消失或惡化，或出現(xiàn)了這一疾病的新的癥狀或體征和/或使用其他的針對這一疾病的抗菌治療措施。

臨床治愈率＝臨床治愈例數(shù)/總例數(shù)

1.5 細(xì)菌清除情況[9]

治療后停用抗菌藥物，取標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，計算細(xì)菌清除率。細(xì)菌清除標(biāo)準(zhǔn)為清除：治療后來自原感染部位的標(biāo)本未培養(yǎng)出原感染的致病菌；假定清除：癥狀體征的消失使得可培養(yǎng)的材料如痰液、皮膚膿液或分泌物無法獲取或獲取標(biāo)本的方法對于康復(fù)的患者而言侵襲性過強；未清除：治療后來自原感染部位的標(biāo)本培養(yǎng)中仍然培養(yǎng)出原感染的致病菌；假定未清除：對于被判斷為臨床無效的患者，其培養(yǎng)未作或不可能作的情況下。

細(xì)菌清除率＝（清除例數(shù)＋假定清除例數(shù)）/總例數(shù)

1.6 觀察指標(biāo)

治療前后采集患者空腹外周血5 mL，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清炎癥指標(biāo)C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和降鈣素原（PCT）水平。

1.7 不良反應(yīng)觀察

記錄兩組患者惡心嘔吐、頭痛、腹瀉腹痛情況。

1.8 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0 軟件處理，例數(shù)或百分?jǐn)?shù)表示計數(shù)資料，采用χ2檢驗；表示正態(tài)計量資料，采用t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組患者的臨床治愈率為78.95%，明顯高于對照組的臨床治愈率55.26%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacies between two groups

2.2 兩組細(xì)菌清除比較

治療后，治療組的細(xì)菌清除率為81.58%，明顯高于對照組的細(xì)菌清除率55.26%（P＜0.05），見表2。

表2 兩組細(xì)菌清除率比較Table 2 Comparison on bacterial clearance rates between two groups

2.3 兩組血清炎癥指標(biāo)比較

治療后，兩組血清CRP、IL-6 和PCT 水平均降低（P＜0.05），且治療組血清炎癥指標(biāo)水平低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血清CRP、IL-6 和PCT 水平比較（）Table 3 Comparison on serum levels of CRP,IL-6,and PCT between two groups ()

表3 兩組血清CRP、IL-6 和PCT 水平比較（）Table 3 Comparison on serum levels of CRP,IL-6,and PCT between two groups ()

與同組治療前相比：*P＜0.05；與對照組治療后相比：▲P＜0.05*P＜0.05 vs same group before treatment;▲P＜0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

對照組發(fā)生惡心嘔吐2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.26%；治療組發(fā)生腹瀉腹痛2 例，惡心嘔吐和頭痛各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率10.53%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異不顯著。

3 討論

相關(guān)研究指出，細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生與外膜蛋白缺失、主動外排泵系統(tǒng)過表達(dá)等多種耐藥機制有關(guān)，可影響患者疾病恢復(fù)和預(yù)后[10]。當(dāng)前，抗生素引起的各種耐藥菌是臨床長久以來的治療難題，其中耐藥肺炎克雷伯菌感染已成為世界性抗感染中的極大挑戰(zhàn)。細(xì)菌耐藥性監(jiān)測研究結(jié)果顯示，肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細(xì)菌對碳青霉烯類抗生素耐藥性呈升高趨勢，其中對亞胺培南耐藥率的上漲幅度為22%，美羅培南耐藥率上漲幅度為24%[11]。研究表明，耐藥肺炎克雷伯菌感染導(dǎo)致患者病死的風(fēng)險高達(dá)26%，其中血液感染者的病死風(fēng)險更是高達(dá)70%[12]。因此，對于多重耐藥肺炎克雷伯菌肺炎如何選擇有效治療藥物和治療方案仍是臨床治療難題。

肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類等β-內(nèi)酰胺類抗生素具有較高的耐藥性，且對氟喹諾酮類、氨基糖苷類抗生素均表現(xiàn)出高度耐藥性，僅在替加環(huán)素、多黏菌素藥敏試驗結(jié)果中展現(xiàn)了良好的敏感性[13]。但目前多黏菌素在國內(nèi)尚未被正式用于臨床治療中，因此替加環(huán)素成為了耐藥肺炎克雷伯菌感染的首選治療藥物[14]。替加環(huán)素是甘氨酰四環(huán)素類抗生素中的首個新型靜脈注射藥物，具有廣譜微生物活性，主要用于治療各種革蘭陰性菌或革蘭陽性菌，已作為臨床治療耐藥細(xì)菌感染中的重要選擇[15]。替加環(huán)素的特點是9 號位上具有甘氨酰胺基團(tuán)，此結(jié)構(gòu)優(yōu)勢可使其陽離子–四環(huán)素類抗生素復(fù)合物能夠進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，阻止氨基酰tRNA 進(jìn)入核糖體A 位，進(jìn)而抑制細(xì)菌蛋白的合成，從而滅活細(xì)菌，發(fā)揮抗菌活性[16]。替加環(huán)素為臨床抗感染治療提供了一種新的、可在治療初期當(dāng)患者病因尚未明了時所提供選擇的一種廣譜抗生素，且不具有腎毒性，用藥時無需根據(jù)腎功能受損情況調(diào)整劑量，使用方便，每12小時即可進(jìn)行1 次治療[17]。替加環(huán)素對耐藥肺炎克雷伯菌具有較好的抑菌效果，但單獨應(yīng)用極易誘導(dǎo)耐藥，導(dǎo)致其治療無效，因此目前多藥聯(lián)合治療方案是臨床治療耐藥肺炎克雷伯菌感染的主要方案，以有效控制耐藥率、縮小耐藥突變選擇窗。

已有研究指出，當(dāng)前臨床對于耐藥肺炎克雷伯菌感染已經(jīng)實踐的多藥聯(lián)合治療方案主要為β-內(nèi)酰胺類與第3 代或第4 代頭孢菌素、氟喹諾酮類等[18]。頭孢哌酮舒巴坦鈉是一種第3 代頭孢菌素類抗生素，具有廣譜抗菌效果，可阻斷β-內(nèi)酰胺酶、質(zhì)?；蛉旧w介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶效果，抑制敏感菌細(xì)胞壁的生物合成，對多種細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶具有強大的、不可逆的抑制作用，從而起到殺菌作用[19]。替加環(huán)素與孢哌酮舒巴坦鈉合用能夠更好地發(fā)揮抗菌活性，因此從本研究結(jié)果來看，治療組的臨床治愈率、細(xì)菌清除率高于對照組，提示頭孢哌酮舒巴坦鈉聯(lián)合替加環(huán)素可有效提高療效和細(xì)菌清除效果。

炎癥反應(yīng)在細(xì)菌感染性疾病中的地位舉足輕重，其中CRP 在炎癥反應(yīng)發(fā)生的數(shù)小時內(nèi)即可迅速升高，于炎癥反應(yīng)減輕后逐漸消退，已被臨床證實可用于反映機體內(nèi)炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度；PCT 屬降鈣素前體物質(zhì)，在正常情況下機體內(nèi)水平較低，但在機體發(fā)生細(xì)菌、真菌感染、膿毒癥等病變時，PCT水平會大幅上升，已被用于細(xì)菌性、病毒性感染的診斷中；IL-6 作為多效活性的細(xì)胞因子可促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化，在炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等病理過程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用[20]。研究指出，CRP、PCT、IL-6 等炎癥因子除反映機體炎癥程度，還可為抗菌藥物療效、細(xì)菌感染程度的評估提供數(shù)據(jù)支持[21]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，治療組血清CRP、IL-6 和PCT水平明顯低于對照組，表明頭孢哌酮舒巴坦鈉聯(lián)合替加環(huán)素在減輕機體內(nèi)炎癥反應(yīng)方面的優(yōu)勢更加明顯，從而有利于減輕細(xì)菌感染程度，抑制病情進(jìn)展，獲取滿意療效。本研究還觀察了用藥安全性，結(jié)果顯示頭孢哌酮舒巴坦鈉聯(lián)合替加環(huán)素治療多重耐藥肺炎克雷伯菌肺炎患者并不會增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，安全性良好。

綜上所述，注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉聯(lián)合注射用替加環(huán)素治療多重耐藥肺炎克雷伯菌肺炎的效果顯著，有效提高細(xì)菌清除率，減輕機體炎癥反應(yīng)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突