王 凱，宋 敏*，鞏彥龍，劉 濤，董萬濤，宋志靖

（1.甘肅中醫(yī)藥大學中醫(yī)臨床學院，甘肅 蘭州 730000； 2.甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730020；3.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050）

椎動脈型頸椎病是以頭暈、頭痛、惡心、汗出異常，或伴有頸部僵痛不適為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，是骨科臨床的常見病，發(fā)病率約為10% ～15%［1-2］。目前，西醫(yī)針對椎動脈型頸椎病的治療以減輕眩暈癥狀、改善腦部血供、擴張血管、糾正內(nèi)耳循環(huán)障礙等為主，雖然取得一定療效，但存在臨床用藥局限［3］、藥物不良反應明顯、患者依存性差等問題。椎動脈型頸椎病在中醫(yī)學中屬于“眩暈” “頭痛” “項痹” 等范疇，氣虛、血瘀是其主要的病理因素，《靈樞·衛(wèi)氣》曰“上虛則?！?，氣虛推動不力，瘀血阻絡，清竅失養(yǎng)，而發(fā)為本?。?］?；钛ㄑＤz囊是甘肅省名中醫(yī)宋敏教授基于椎動脈型頸椎病的病因病機，在中醫(yī)理論指導下結(jié)合臨床實踐及藥理學研究創(chuàng)制的甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑，已獲得甘肅省食品藥品監(jiān)督管理局批號，批準文號為甘藥制字Z20130010，具有益氣活血、通絡定眩的功效，在椎動脈型頸椎病的防治中療效確切、安全性高，具有良好的社會效益和經(jīng)濟效益。本文就活血定眩膠囊在臨床療效、藥理作用方面取得的突破與進展進行總結(jié)梳理，以期為進一步的藥物研發(fā)提供科學依據(jù)，拓展椎動脈型頸椎病的臨床用藥思路。

1 組方配伍

活血定眩膠囊由黃芪、當歸、石決明、丹參、白芷、葛根、赤芍、天麻、鉤藤、刺蒺藜、桑寄生、甘草共12 味中藥組成。方中重用甘肅道地藥材黃芪、當歸，黃芪味甘、性微溫，歸脾肺經(jīng)，具有補氣升陽、益衛(wèi)固表之效，現(xiàn)代藥理學研究證實，黃芪具有保護心腦血管、調(diào)節(jié)血壓、抗氧化應激、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等作用，其有效成分黃芪甲苷能通過對血管內(nèi)皮細胞的保護與調(diào)節(jié)［5］，從而改善腦部血供，減輕腦組織的缺血損傷； 當歸味甘、辛，性溫，歸肝心脾經(jīng)，善活血補血，具有抗血小板聚集、降血脂、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞功能等藥理活性［6］，其在心血管疾病的防治中具有重要作用?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》記載“血氣不和，百病乃變化而生”，氣虛血瘀是椎動脈型頸椎病的核心病機，黃芪、當歸兩藥合用，氣血同調(diào)，補而不滯、行而不散，共為君藥。研究表明，黃芪與當歸配伍后，不僅使黃芪甲苷對機體的作用活性進一步提高，還能加強當歸活性成分阿魏酸在體內(nèi)達到峰值的速度［7］。丹參、白芷、葛根、赤芍，四藥合用既能活血散瘀、舒筋通絡，又能解肌止痛、升陽通竅，共為臣藥。丹參活血止痛，具有保護血管內(nèi)皮細胞、抗動脈粥樣硬化、改善循環(huán)、提高機體缺氧耐受水平、減輕脂質(zhì)過氧化等作用［8］； 白芷解表通竅，具有擴張血管、抗血小板聚集、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用，活性成分白芷醇能通過調(diào)節(jié)鈣離子通道從而舒張血管［9］； 葛根味甘、辛，性涼，升陽解肌，可用于高血壓、腦卒中、心肌缺血等心腦血管疾病的防治［10］； 赤芍活血祛瘀，在心血管、神經(jīng)、消化等系統(tǒng)中具有廣泛的生物活性，尤其在心血管系統(tǒng)方面，能夠抑制氧化應激、保護血管內(nèi)膜、減輕血管狹窄、調(diào)節(jié)血液流速［11］，從而改善心腦供血不足。天麻、鉤藤、石決明、刺蒺藜具有平肝潛陽、息風止痙、定眩明目的功效，桑寄生能補益肝腎，這5 味中藥為天麻鉤藤飲的核心組成部分，同為佐藥。天麻平抑肝陽、止痙通絡，具有抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)血管舒縮功能、刺激血管生成等作用［12］，尤其活性成分天麻素，能夠調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗動脈粥樣硬化、改善心腦血供； 鉤藤息風定驚，與天麻配伍，是治療心腦血管疾病的常用藥對，具有降壓、調(diào)節(jié)血流動力、抗血栓形成、抗驚厥等作用［13］； 石決明涼肝平肝、明目消翳，是治療眩暈頭痛、目赤翳障的經(jīng)典藥物，現(xiàn)代藥理學研究表明，石決明及其有效成分具有降壓、抗凝、鎮(zhèn)靜等作用［14］； 刺蒺藜疏肝明目，在心血管疾病的治療中具有抗凝溶栓、抗動脈硬化、保護心肌等作用，有效物質(zhì)刺蒺藜總皂苷對缺血性腦卒中具有神經(jīng)保護作用［15］； 桑寄生補肝腎強筋骨、養(yǎng)血安胎，具有降壓、降脂、抗氧化、保護神經(jīng)等藥理活性［16］。甘草調(diào)和諸藥為使。全方共奏益氣活血、通絡定眩、補益肝腎之效，適用于頸椎病性眩暈、內(nèi)耳眩暈癥、腦血管疾病的治療，尤其對氣虛血瘀型椎動脈型頸椎病療效突出。

2 臨床研究

椎動脈型頸椎病的病理機制復雜，造成椎動脈血流動力學異常、血管微環(huán)境紊亂的因素包括血管內(nèi)外兩個方面，機械性刺激和相關神經(jīng)體液因子的異常表達對椎動脈型頸椎病的發(fā)病有著重要影響。活血定眩膠囊能夠促進椎-基底動脈血液流速、增加顱腦供血，從而減輕患者的不適癥狀及體征，還能通過對全血黏度的調(diào)節(jié)，改善血液高凝狀態(tài)、促進局部循環(huán)以鞏固椎動脈型頸椎病的臨床療效，降低復發(fā)率。

2.1 單獨使用 董萬濤等［17］研究發(fā)現(xiàn)，活血定眩膠囊能減輕椎動脈型頸椎病患者眩暈、頭痛、惡心、嘔吐、耳鳴、視物不清、猝倒、頸部疼痛、壓痛、旋頸試驗等臨床癥狀和體征，總有效率可達94.03%，患者平均血液速度也發(fā)生顯著改變，遠期療效明顯優(yōu)于對照藥物鹽酸氟桂利嗪。另外，使用活血定眩膠囊治療過程中，患者肝腎功能正常、未見明顯不良反應，半年內(nèi)隨訪僅有4 例輕度復發(fā)者，復發(fā)率為6.34%，說明該藥治療椎動脈型頸椎病療效確切、遠期效果穩(wěn)定、安全性高。還有一項研究顯示，活血定眩膠囊治療椎動脈型頸椎病的臨床綜合療效、各時間點癥狀積分、治療后復發(fā)情況優(yōu)于頸復康顆粒治療組［18］。另一項研究對60 例椎動脈型頸椎病患者給予活血定眩膠囊口服后定期復查血液流變學指標，結(jié)果顯示，患者全血黏度（低切、中切、高切） 均較治療前降低［19］，說明活血定眩膠囊可調(diào)節(jié)椎動脈型頸椎病患者血液黏稠度，改善血液流變學，增加血流速度以發(fā)揮治療作用。

2.2 聯(lián)合用藥 頸椎的內(nèi)外源性結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、動靜力平衡是維持其正常功能的基礎與前提，在椎動脈型頸椎病病變過程中頸椎退變造成頸肌失調(diào)、關節(jié)突關節(jié)與鉤突關節(jié)增生，進一步導致椎-基底動脈血流異常［20］，對椎動脈型頸椎病發(fā)生、轉(zhuǎn)歸有著重要影響。推拿按摩是中醫(yī)藥的特色治療方法之一，能夠糾正小關節(jié)紊亂、增進血液循環(huán)、穩(wěn)定周圍組織的應力環(huán)境、恢復正常的結(jié)構(gòu)與功能，其在頸性眩暈的治療中具有一定的科學性與應用價值，有效性與安全性在相關臨床試驗和循證研究中已被逐漸證實［21］?；钛ㄑＤz囊聯(lián)合推拿按摩治療能夠提高椎動脈型頸椎病的治療效果，減輕臨床癥狀，改善患者預后。郭成龍等［22］對椎動脈型頸椎病患者采用活血定眩膠囊聯(lián)合“三步二位五法”治療，可減少眩暈的發(fā)作次數(shù)、減輕臨床相關癥狀及體征，總有效率為92%，單一癥狀改善方面也較對照組的單純推拿按摩治療效果明顯。研究顯示，采用活血定眩膠囊聯(lián)合松筋微調(diào)手法治療椎動脈型頸椎病后，患者眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、耳聾、旋頸這6 項癥狀以及體征評價積分明顯改善，視覺模擬評分（VAS） 降低，椎動脈與基底動脈的血液流速也較治療前增加，且治療組療效明顯優(yōu)于對照組［23］。另一項研究表明，在口服藥物的基礎上聯(lián)合針刺、推拿治療椎動脈型頸椎病，能改善眩暈、頭痛、肩頸痛這3 個臨床癥狀評分，左、右椎動脈及基底動脈的平均血流速度也明顯加快［24］。上述研究表明，活血定眩膠囊能明顯減輕患者臨床癥狀，提升生活質(zhì)量，其治療作用與調(diào)節(jié)椎-基底動脈平均血流速度、影響腦部血供有關。

3 藥理作用

活血定眩膠囊治療椎動脈型頸椎病的作用機理包括調(diào)控神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡、抗炎鎮(zhèn)痛、影響血液流變學、保護血管內(nèi)皮細胞缺氧損傷、對抗小腦細胞凋亡、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞自噬、維持血管微環(huán)境穩(wěn)定、促進血管新生等方面。

3.1 毒理學 為了觀察活血定眩膠囊的急性毒性和慢性反應，宋敏等［25］灌胃給予小鼠148.80 g/kg （為成人用藥的663 倍） 活血定眩膠囊1 d，觀察2 周后未見明顯的毒性反應； 又以高、中、低3 個劑量給大鼠連續(xù)灌胃6 周，發(fā)現(xiàn)大鼠的體質(zhì)量、飲水、攝食、活動等一般狀況以及血液、生化指標檢測、臟器系數(shù)、重要臟器病理切片均未見明顯異常，說明活血定眩膠囊安全性高、無不良反應，長期使用不會造成機體臟器結(jié)構(gòu)和功能的損害。

3.2 抗炎鎮(zhèn)痛 在椎動脈型頸椎病發(fā)病過程中，頸項肌群失調(diào)、局部血管免疫微環(huán)境紊亂，相關炎性介質(zhì)與致痛因子過度釋放會加重頭痛、眩暈等癥狀，研究表明，活血定眩膠囊可降低毛細血管通透性、抑制早期炎性滲出、提高疼痛耐受度，從而起到抗炎鎮(zhèn)痛的作用［26］。另一項研究也證實，活血定眩膠囊能夠降低椎動脈型頸椎病模型大鼠血清腫瘤壞死因子α （TNF-α）、白細胞介素-6 （IL-6）、白細胞介素-1β （IL-1β） 水平［27］，提示其可能通過對免疫系統(tǒng)的調(diào)控起到治療作用。

3.3 調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡 神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)通過神經(jīng)遞質(zhì)、細胞因子、肽類物質(zhì)構(gòu)成復雜的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡，該網(wǎng)絡與血管內(nèi)皮細胞功能具有很強的關聯(lián)性［28］，血管內(nèi)皮功能改善后，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡的失衡狀態(tài)也能得到恢復，另外，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)中的晝夜節(jié)律對心血管的健康有著重要影響［29］。神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡體系失調(diào)與椎動脈型頸椎病的發(fā)生有著密切聯(lián)系，下丘腦-垂體-腎上腺軸是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡的重要組成部分，椎動脈遭受刺激后，血管功能障礙，大腦在應激狀態(tài)下通過一系列的復雜機制激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，影響椎動脈型頸椎病的發(fā)病。一項研究證實，腎上腺對椎動脈型頸椎病有著重要的調(diào)控作用，主要與影響血管內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞的增殖遷移、刺激粘附分子、成纖維細胞及應激反應等生物學過程有關［30］。另一項研究也通過基因測序技術對垂體調(diào)控椎動脈型頸椎病的具體機制進行分析，結(jié)果顯示，垂體主要通過調(diào)節(jié)炎性刺激、免疫調(diào)節(jié)、椎動脈功能及內(nèi)膜系統(tǒng)等實現(xiàn)對椎動脈型頸椎病的調(diào)控［31］。李清林［32］研究發(fā)現(xiàn)，活血定眩膠囊能降低椎動脈型頸椎病模型大鼠外周血T 淋巴細胞亞群CD3+、CD4+的計數(shù)及CD4+/CD8+的比例，同時降低血清TNF-α、IL-6、IL-1β 水平，提示椎動脈型頸椎病的發(fā)病過程中存在免疫細胞因子水平異常，活血定眩膠囊通過對神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡的調(diào)節(jié)從而改變機體的病理狀態(tài)。

3.4 影響血液流變及抗小腦細胞凋亡 血液流變學水平的高低可反映椎動脈型頸椎病的病變程度及治療效果，活血定眩膠囊對椎動脈血流動力學及血液流變學具有良好的改善作用。研究顯示，活血定眩膠囊可降低椎動脈型頸椎病青紫蘭兔模型全血低切、中切、高切黏度及血漿黏度、紅細胞積壓、紅細胞沉降率水平［33］?；钛ㄑＤz囊還能通過影響血管活性物質(zhì)的分泌、表達，調(diào)節(jié)椎-基底動脈內(nèi)皮功能，維持血管微環(huán)境的穩(wěn)定，動物實驗表明，活血定眩膠囊能夠升高一氧化氮（NO） 和6-酮-前列腺素F1α（6-Keto-PGF1α） 水平，降低血漿內(nèi)皮素 （ET） 與血栓素B2（TXB2） 水平，以維持血管舒縮功能的動態(tài)平衡，保證正常的血液流速和組織供血，其還能降低核因子-κB （NFκB） 水平，抑制血管炎性反應［34］。此外，活血定眩膠囊還能通過降低血清組織型纖溶酶原激活物（t-PA）、纖溶酶原激活物抑制物（PAI） 水平，調(diào)節(jié)血管凝血-纖溶系統(tǒng)，從而增加椎動脈的血流量［35］?；钛ㄑＤz囊能降低椎動脈型頸椎病模型大鼠的血液黏度，改善血液流變學指標，通過升高小腦組織超氧化物歧化酶（SOD） 活性、Bcl-2 相關X 蛋白（Bax） 表達，降低丙二醛（MDA） 水平、B 淋巴細胞瘤-2 （Bcl-2） 陽性表達，對抗小腦細胞凋亡，從而保護腦組織［36-37］。

3.5 減輕血管內(nèi)皮細胞的缺氧損傷 血管內(nèi)皮細胞損傷是椎動脈型頸椎病發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，由于血流動力學和血液流變學異常導致椎動脈缺血缺氧，會進一步觸發(fā)血管內(nèi)皮細胞的氧化應激反應，氧自由基過度表達、病理產(chǎn)物大量積聚加速內(nèi)皮細胞凋亡、死亡的進程，因此，保護血管內(nèi)皮細胞的缺血、缺氧損傷是防治椎動脈型頸椎病的重要途徑。體外實驗表明，活血定眩膠囊含藥血清能夠減輕小鼠腦微血管內(nèi)皮細胞bEnd.3 的缺氧損傷，有效抑制bEnd.3細胞早期凋亡，并能通過降低MDA 水平、升高SOD 活性以增強內(nèi)皮細胞的抗氧化能力［38］。另一項研究在此基礎上，利用Affymetrix 基因組表達芯片和生物信息學分析技術對活血定眩膠囊抗bEnd.3 細胞缺氧損傷的分子機制進行揭示［39］，最后篩選出368 個差異基因，其中表達升高的有146 個，表達降低的有222 個，結(jié)果顯示，活血定眩膠囊減輕bEnd.3 細胞缺氧損傷的機制與其抗氧化應激、抑制細胞凋亡、促進血管內(nèi)皮新生、調(diào)節(jié)免疫、炎癥反應有關，說明活血定眩膠囊對血管內(nèi)皮細胞功能的調(diào)節(jié)作用具有多維度、多途徑、多靶點的特點，這也充分體現(xiàn)中醫(yī)藥在疾病防治中整體觀念的指導思想。

3.6 調(diào)控血管內(nèi)皮細胞自噬 自噬是高度保守的真核細胞再循環(huán)生存機制，通過溶酶體介導的方式降解受損的細胞器和相關蛋白以應對各種壓力刺激，在維持細胞、組織和有機體的穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用，自噬失調(diào)可能會導致代謝紊亂。大多組織和器官都具有特定的自噬功能，尤其在心血管系統(tǒng)中，自噬對血管結(jié)構(gòu)和功能的維持至關重要［40］。在椎動脈型頸椎病發(fā)病過程中，椎動脈遭受刺激、壓迫后容易導致供血不足，缺血、缺氧狀態(tài)容易激活血管內(nèi)皮細胞的自噬，適度的自噬有利于細胞能量穩(wěn)態(tài)的維持。研究顯示，活血定眩膠囊含藥血清能夠調(diào)節(jié)微管相關蛋白1 輕鏈3B （LC3 Ⅱ）、自噬重要調(diào)控因子Beclin-1、泛素結(jié)合蛋白p62 （p62） 表達，提高細胞的存活率［41］。另一項研究也證實，活血定眩膠囊能夠降低LC3Ⅱ、p62、Beclin-1 mRNA 表達及MDA 水平、乳酸脫氫酶（LDH） 活性，通過促進氧糖剝奪誘導下bEnd.3 細胞的適度自噬，從而調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，抑制bEnd.3 細胞的損傷與凋亡［42］。另外，椎動脈缺血缺氧后會進一步誘發(fā)與Bcl-2、PI3K/Akt/mTOR 信號通路相關的血管內(nèi)皮細胞自噬與凋亡，活血定眩膠囊對這種 “串話” 作用的具體調(diào)控機制有待深入研究。

4 結(jié)語與展望

活血定眩膠囊以“辨證施治” “標本同治” 思想為指導，選用具有甘肅地域特色的藥材，組方配伍科學，針對椎動脈型頸椎病氣虛血瘀的核心病因病機，消補兼施、虛瘀同治，能有效緩解椎動脈型頸椎病患者的不適癥狀與體征。研究表明，活血定眩膠囊的藥理作用廣泛，能糾正椎-基底動脈供血不足，降低全血黏度、改變血液流速、增加腦部血供，作用機制與調(diào)節(jié)血液流變、調(diào)控神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡與內(nèi)皮細胞自噬、對抗小腦細胞凋亡、促進血管內(nèi)皮新生、維持血管微環(huán)境穩(wěn)定密切相關。課題組近二十年的研究緊跟同領域的前沿與熱點，從臨床療效評價到動物實驗，再過度到細胞實驗，充分體現(xiàn)出微觀印證宏觀、離體驗證在體，環(huán)環(huán)相扣、逐層深入的整體研究思路。但活血定眩膠囊的成分復雜，其治療作用的發(fā)揮是多種有效活性成分相互影響、共同協(xié)調(diào)的結(jié)果，僅圍繞某一角度的研究很難完全揭示其具體藥效的物質(zhì)基礎和分子機制。因此，進一步明確其多系統(tǒng)、多靶點、多途徑、多角度的調(diào)控模式，是今后研究工作的重心，這對于深化作用機制和提升臨床療效意義深遠。