石銀生，方劍，姜繼華，姜仁鴉

衢州市人民醫(yī)院/溫州醫(yī)科大學(xué)附屬衢州醫(yī)院 肝膽外科，浙江 衢州 324000

肝細(xì)胞癌（hepatellular carcinoma，HCC）是肝癌的主要類型，患者就診時(shí)70%診斷為晚期，且有較大的腫瘤負(fù)擔(dān)、血管侵犯和（或）肝外轉(zhuǎn)移[1-2]，失去了手術(shù)治療的機(jī)會。晚期HCC預(yù)后不佳，自然生存期有限，只有3～4個(gè)月。因此，改善肝癌的治療效果迫在眉睫，亟待尋找、開發(fā)新型有效的治療方案，從新的視角探索肝癌治療策略意義重大。不可切除HCC的主要治療方法是全身治療，新出現(xiàn)的臨床數(shù)據(jù)表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）聯(lián)合抗血管生成藥物是治療晚期HCC的合理策略。在亞洲，經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是肝功能良好的晚期HCC患者的推薦治療方式之一[3]。TACE可同時(shí)治療HCC多病灶病變，一次治療后可減輕腫瘤負(fù)擔(dān)。此外，TACE術(shù)后序貫給予抗血管生成藥物可以減少新生血管形成，兩者聯(lián)合治療HCC有協(xié)同作用已得到公認(rèn)；TACE術(shù)后行輔助ICI治療可免疫激活T細(xì)胞，增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)[4-5]。阿帕替尼作為一種選擇性靶向VEGF的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可抑制TACE引起的腫瘤新生血管形成；卡瑞麗珠單抗是一種作用于PD-1 通路的ICI，有研究表明卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于晚期不可切除肝癌的客觀緩解率（ORR）超過50%[6]，足見兩者的雙向協(xié)同作用。本研究前瞻性分析了TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼二線治療晚期HCC的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集2019年3 月至2022 年3 月衢州市人民醫(yī)院收治并采取TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療的37例晚期HCC患者臨床資料。開始治療前，患者閱讀并且簽署知情同意書。本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)[批號：倫審Y第（2020-7）號）]。

1.2 病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）HCC的病理或臨床診斷依據(jù)《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》[3]；（2）標(biāo)準(zhǔn)一線治療（索拉菲尼或倫伐替尼聯(lián)合或不聯(lián)合TACE）期間疾病出現(xiàn)進(jìn)展，選擇卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療作為二線治療；（3）巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期為B/C期HCC；（4）Child-Pugh評分≤9分；（5）Eastern Cooperative Group（ECOG）績效狀態(tài)≤2分；（6）按照mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，受試者必須有至少1 個(gè)通過CT或MRI檢查可測量的靶病灶；（7）預(yù)計(jì)生存期≥12周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他原發(fā)性惡性腫瘤；（2）在入組前3個(gè)月內(nèi)接受TACE、腫瘤消融，或?qū)Ω闻K進(jìn)行外部束放射治療，3次TACE療效欠佳者；（3）在入組前1 個(gè)月內(nèi)有消化道出血病史或具有明確的胃腸道出血傾向；（4）存在未經(jīng)控制的高血壓、糖尿病等嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾?。唬?）在入組前3個(gè)月內(nèi)使用過抗腫瘤疫苗或其他具有免疫刺激作用的抗腫瘤藥治療；（6）其他判斷為不適合納入研究的情況。

符合入組的HCC患者共37例，其中男32例，女5例；中位年齡55歲；32例為乙肝攜帶者；12例合并肝外轉(zhuǎn)移，其中合并肺轉(zhuǎn)移11例，合并腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移1例；25例肝功能Child-Pugh A級，12例Child-Pugh B級；甲胎蛋白≥400 ng/mL 19例；平均谷丙轉(zhuǎn)氨酶（60.3±52.6）U/L，總膽紅素（22.4±11.2）μmol/L，白蛋白（35.8±7.0）g/L，血小板（160.9±85.1）×109/L，凝血酶原時(shí)間（12.2±3.5）s。

1.3 治療方法

TACE的首次治療在卡瑞利珠單抗開始給藥前5～10 d內(nèi)完成。在所有情況下，根據(jù)訪視期影像學(xué)檢查結(jié)果由研究者判定是否進(jìn)行下一次TACE治療，實(shí)行“按需TACE”。在下列情況下可重復(fù)TACE治療：（1）腫瘤壞死不完全；（2）病灶重新生長；（3）出現(xiàn)新病灶。

TACE方法：局麻后，采用改良Seldinger技術(shù)從右側(cè)股動脈穿刺插管。插管成功后于腹腔干、肝總動脈或腸系膜上、下動脈等處造影，明確腫瘤位置、大小、數(shù)目、血供等情況后，采用2.7 F微導(dǎo)管超選擇插管入腫瘤供血動脈，灌注奧沙利鉑150 mg后以吡柔比星20 mg和碘化油10～20 mL的混懸乳劑栓塞，術(shù)中根據(jù)腫瘤大小、血流速度、血管粗細(xì)程度控制注射速度，透視下監(jiān)視碘化油乳劑流向，根據(jù)腫瘤區(qū)域碘化油乳劑的沉積狀態(tài)及腫瘤周圍是否出現(xiàn)肝門靜脈小分支決定是否停止注藥。碘化油注射完成后根據(jù)患者具體情況輔以適量明膠海綿顆粒或聚乙烯醇（poly vinyl alcohol，PVA）顆粒栓塞劑，加強(qiáng)栓塞效果。

TACE后5～10 d內(nèi)使用注射用卡瑞利珠單抗（艾瑞卡，江蘇恒瑞醫(yī)藥），靜脈滴注，每次輸注30 min（不少于20 min，不超過60 min，包括沖洗階段）。推薦使用劑量：受試者按200 mg/次的固定劑量靜脈輸注，針對基線期體質(zhì)量＜50 kg的受試者，推薦采用3 mg/kg。推薦給藥周期：每3周1次（q3w）。

TACE后5～10 d內(nèi)開始服用阿帕替尼片（艾坦，江蘇恒瑞醫(yī)藥），餐后0.5 h口服用藥，溫開水送服，推薦使用劑量：250 mg，每天1次（qd）。

1.4 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

每30 d為一個(gè)治療周期，非疾病進(jìn)展或非死亡原因終止用藥的受試者需接受療效隨訪，直至受試者疾病進(jìn)展、開始使用其他抗腫瘤藥物或死亡（以先達(dá)到者為準(zhǔn)）。每30 d進(jìn)行1次血液檢查，包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝功能、腎功能、甲狀腺功能和心肌酶，以監(jiān)測卡瑞利珠單抗和阿帕替尼相關(guān)的不良事件。如果發(fā)生任何不良事件，要求患者向臨床醫(yī)師或臨床團(tuán)隊(duì)反饋。在住院期間，對不良事件檔案進(jìn)行回顧和評估。評估腫瘤標(biāo)志物，并每1～2個(gè)月進(jìn)行影像學(xué)檢查以評估治療效果。當(dāng)發(fā)現(xiàn)殘留的存活腫瘤或出現(xiàn)新的病變時(shí)，根據(jù)腫瘤狀態(tài)和患者的一般情況，對患者進(jìn)行TACE治療或醫(yī)療護(hù)理。（1）受試者在基線時(shí)必須伴有可測量的腫瘤病灶，根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD），首次被評估為CR、PR的患者需在4 周后（方案規(guī)定的下一個(gè)療效評估時(shí)間）進(jìn)行確認(rèn)；（2）總生存期（OS）：指從首次服用藥物當(dāng)天開始至末次隨訪的時(shí)間或者至任何原因死亡的時(shí)間；（3）疾病控制率（DCR）：（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%；（4）客觀緩解率（ORR）：（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%；（5）疾病無進(jìn)展生存期（PFS）：患者從開始接受治療到疾病進(jìn)展或者死亡的時(shí)間；（6）參照NCI-CTC AE 5.0版關(guān)于藥物不良事件的分級標(biāo)準(zhǔn)（1～5級），對各種不良反應(yīng)及時(shí)評價(jià)并記錄。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 25.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（范圍）表示；計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，研究結(jié)果百分?jǐn)?shù)均計(jì)算95%CI。采用Kaplan-Meier方法進(jìn)行生存分析。

2 結(jié)果

37 例患者TACE治療后序貫卡瑞麗珠單抗和阿帕替尼治療，每例患者至少接受1次TACE，中位數(shù)為3次（范圍2～6次）。TACE的中位間隔時(shí)間為4.0個(gè)月（范圍2.2～4.9個(gè)月）。所有患者接受250 mg/d阿帕替尼治療，中位持續(xù)時(shí)間為6.2個(gè)月（范圍1.6～22.5個(gè)月）。如果患者在治療期間阿帕替尼不耐受，則減量為125 mg/d?？ㄈ瘥愔閱慰梗?00 mg）注射的中位數(shù)為8次（范圍4～17次）。

治療前后CT影像學(xué)結(jié)果見圖1。有1例患者CR（2.70%，95%CI0-8.20%），17例患者PR（45.94%，95%CI29.1%-62.8%），10 例患者SD（27.03%，95%CI12.0%-42.0%），9例患者PD（24.32%，95%CI9.8%-38.8%）。ORR和DCR分別為18/37（48.65%，95%CI31.8%-65.5%）和28/37（75.68%，95%CI61.2%-90.2%）。

圖1 不同治療階段晚期HCC患者的CT影像對照

中位隨訪12.6（4～24）個(gè)月，37例患者中5例失訪，9例（24.32%，95%CI9.8%-38.8%）死亡。中位PFS為9.5個(gè)月（95%CI6.08-13.89），中位OS為12.2個(gè)月（95%CI9.08-15.89）?；颊逴S和PFS Kaplan-Meier生存曲線見圖2及圖3。

圖2 患者OS的Kaplan-Meier生存曲線

圖3 患者PFS的Kaplan-Meier生存曲線

所有患者首次TACE治療后出現(xiàn)栓塞后綜合征，表現(xiàn)為發(fā)熱；27 例患者術(shù)后肝功能異常，經(jīng)對癥支持治療后好轉(zhuǎn)。靶向治療和免疫治療過程中共24例（64.86%）出現(xiàn)不良反應(yīng)事件，詳見表1。在經(jīng)過對癥治療或藥物減量后，與卡瑞麗珠單抗/阿帕替尼相關(guān)的癥狀或體征得到緩解或消除。無治療相關(guān)死亡發(fā)生。

表1 37例HCC患者聯(lián)合治療不良反應(yīng)[例（%）]

3 討論

近年來晚期HCC的治療已從免疫治療、免疫聯(lián)合靶向治療進(jìn)化到免疫聯(lián)合靶向（系統(tǒng)治療）+局部治療的“免疫3.0 時(shí)代”。局部治療中，TACE是目前應(yīng)用最廣泛的方法之一，通過腫瘤供血血管直接灌注化療藥物，繼而栓塞靶血管，可阻斷腫瘤滋養(yǎng)血管，并使化療藥物長時(shí)間聚集于腫瘤細(xì)胞周圍。TACE在抑制腫瘤生長、縮小腫瘤體積甚至達(dá)到二期切除或肝移植效果方面已得到臨床廣泛認(rèn)同。然而，TACE可誘導(dǎo)HCC組織缺氧和VEGF上調(diào)，刺激血管生成，最終促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[7]。因?yàn)門ACE的局限性，需要聯(lián)合系統(tǒng)治療來提高肝癌的療效。系統(tǒng)治療主要是抗血管生成藥物聯(lián)合ICI（靶向治療和免疫治療），聯(lián)合抗血管生成藥物可抑制TACE后新生腫瘤血管生成并防止腫瘤進(jìn)展。本研究中，阿帕替尼作為一種選擇性靶向VEGF的小分子TKI，可抑制TACE引起的腫瘤新生血管形成，發(fā)揮抗腫瘤活性[8]。另一方面，TACE本身可以通過激活腫瘤相關(guān)抗原促進(jìn)腫瘤特異性T細(xì)胞譜的變化[4-5]，表現(xiàn)為提高CD4+/CD8+比值及T輔助細(xì)胞的數(shù)量，降低腫瘤免疫的主要負(fù)調(diào)節(jié)因子Treg細(xì)胞的數(shù)量，并在一定程度上改善肝臟的免疫微環(huán)境。因此，TACE通過激活腫瘤相關(guān)抗原誘導(dǎo)腫瘤特異性T細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞衰竭并恢復(fù)抗腫瘤免疫反應(yīng)，TACE和ICI有協(xié)同作用[9]。此外，抗血管生成藥物對于ICI也有協(xié)同作用，抗VEGF治療可降低PD-1在T細(xì)胞上的表達(dá)，增強(qiáng)ICI的療效[10]。臨床上，索拉菲尼聯(lián)合ICI可提高TACE抵抗的晚期肝癌的腫瘤反應(yīng)性[11]?？ㄈ瘥愔閱慰棺鳛橐环N作用于PD-1通路的ICI，在理論上聯(lián)合阿帕替尼、TACE可以協(xié)同促進(jìn)抗腫瘤作用。對于晚期HCC患者，每種單一治療方案的療效有限。作為中國自主研發(fā)的新型抗腫瘤藥物，阿帕替尼和卡瑞麗珠單抗在不可切除HCC的治療中均顯示出療效[12-13]。在本研究中，經(jīng)過聯(lián)合治療后，37例HCC患者的中位PFS和OS分別為9.5個(gè)月和12.2個(gè)月，優(yōu)于報(bào)道的晚期HCC患者阿帕替尼與卡瑞麗珠單抗聯(lián)合用藥[14]（報(bào)道中PFS為6.6 個(gè)月）。在研究阿帕替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗治療HCC患者的2 期RESCUE研究中，一線治療的ORR為34.3%[11]，本研究顯示ORR為48.65%、DCR為75.68%，證實(shí)了TACE聯(lián)合“雙艾”二線治療晚期肝癌臨床療效良好，有希望延長患者生存期。

本研究中，未發(fā)現(xiàn)與聯(lián)合治療方案相關(guān)的意外不良事件導(dǎo)致的患者死亡。TACE術(shù)后出現(xiàn)栓塞綜合征，主要表現(xiàn)為高熱及肝功能異常，沒有合并肝膿腫及并發(fā)細(xì)菌性感染，對癥治療后均緩解?？ㄈ瘥愔閱慰拱踩暂^好，大多數(shù)患者可以耐受[15]。靶向治療和免疫治療聯(lián)合治療過程中共24例（64.86%）出現(xiàn)不良反應(yīng)事件，主要表現(xiàn)為腹瀉、高血壓、疲勞、白細(xì)胞減少、甲狀腺功能減退、手足綜合征等，屬于可控范疇，對癥治療后好轉(zhuǎn)，不影響患者生活質(zhì)量。Mei等[13]認(rèn)為每日服用500 mg或者375 mg阿帕替尼，副作用難以耐受，往往需要降低劑量。本研究中3 級以上不良事件發(fā)生率為24.32%（9/37），低于報(bào)道中的92.9%[13]，筆者認(rèn)為3級以上不良事件發(fā)生率低與使用的阿帕替尼劑量相對較低有關(guān)。

總之，TACE 聯(lián)合卡瑞麗珠單抗及阿帕替尼治療晚期HCC患者顯示出令人鼓舞的療效和可接受的安全性。本研究也有一些局限性，這是一項(xiàng)單中心研究，招募的患者樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，需要在更大樣本量的進(jìn)一步前瞻性研究中得到驗(yàn)證。