李國煜，叢赟，何鐵英

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830011，1.胰腺外科，2.肝膽包蟲病科

胰源性門靜脈高壓癥（sinistral portal hypertension，SPH）又稱局限性門靜脈高壓癥或左側(cè)門靜脈高壓癥，是一種區(qū)域性門靜脈高壓癥，為肝外型門靜脈高壓癥中的一種，是目前唯一可以治愈的門靜脈高壓癥[1]。隨著胰腺疾病發(fā)病率的上升，SPH的發(fā)病率也隨之上升，但因SPH的癥狀不明顯，實(shí)際發(fā)病率高于臨床統(tǒng)計[2]。在急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）及慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）病程中，由于胰腺腺泡破壞，大量滲出胰酶以及釋放的炎癥介質(zhì)作用于周圍血管，造成血管壁破壞，激活凝血機(jī)制，促進(jìn)門靜脈系統(tǒng)血栓（portal vein system thrombosis，PVST）形成；而由于胰腺良惡性腫瘤壓迫血管壁，改變了血流狀態(tài)導(dǎo)致內(nèi)臟靜脈受壓或阻塞，影響靜脈血液回流導(dǎo)致SPH的發(fā)生。內(nèi)臟靜脈受壓或血栓形成可以影響一個或多個靜脈，當(dāng)累及門靜脈時肝臟血液循環(huán)受阻進(jìn)而損傷肝臟功能，脾靜脈血液回流障礙導(dǎo)致脾大及胃底靜脈曲張，腸系膜上靜脈血液循環(huán)障礙導(dǎo)致腹水及腸缺血壞死[3]。

1 SPH的病因及發(fā)病機(jī)制

1.1 內(nèi)皮損傷

AP時胰腺腺泡破壞，大量胰酶滲出及炎癥介質(zhì)（如腫瘤壞死因子-α、白介素-1b、白細(xì)胞介素-6）的釋放造成血管壁破壞，激活凝血機(jī)制，促進(jìn)血管內(nèi)血栓形成，最終導(dǎo)致SPH。CP患者胰腺長期處于慢性炎癥狀態(tài)，持續(xù)緩慢釋放炎癥介質(zhì)，引起胰腺周圍炎癥微環(huán)境的形成，促進(jìn)胰腺基質(zhì)增生、胰腺慢性纖維化以及胰腺周圍血管壁慢性破壞，促進(jìn)PVST的形成，導(dǎo)致血管梗阻，血液回流障礙，靜脈壓力升高，進(jìn)而發(fā)生SPH[4]。Nawacki等[3]研究表明PVST形成與中重度胰腺炎有關(guān)，幾乎所有的PVST患者存在局部并發(fā)癥如：急性胰周積液、胰腺囊腫、胰腺膿腫等。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)PVST患者胰腺壞死更常見。Roch等[5]研究表明，在壞死性胰腺炎中約有57%的患者發(fā)生靜脈血栓。胃腸壁增厚會增加內(nèi)臟靜脈血栓形成的風(fēng)險：胃腸壁厚度反映腸道功能以及感染狀態(tài)，而胃腸壁增厚會提高腸道細(xì)菌移植風(fēng)險并加重全身炎癥狀態(tài)[6-7]。Suzuki等[8]研究發(fā)現(xiàn)肥胖個體的靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）發(fā)病率明顯更高，這與肥胖個體存在血管壁受損和代謝紊亂有關(guān)，進(jìn)而引起內(nèi)源性血管炎癥反應(yīng)和血小板激活，導(dǎo)致肥胖個體VTE的發(fā)生率顯著增高。

1.2 血液高凝狀態(tài)

受損的腺泡細(xì)胞向血管內(nèi)釋放趨化因子、細(xì)胞因子以及黏附分子，募集和介導(dǎo)免疫細(xì)胞浸潤到損傷部位。Gui等[9]研究中證實(shí)SAP期間，胰腺微循環(huán)受損，加重胰腺損傷，并進(jìn)一步釋放炎癥介質(zhì)加重周圍微循環(huán)損傷，引起惡性循環(huán)是凝血功能障礙的關(guān)鍵原因。胰腺炎引起全身炎癥反應(yīng)，血管壁通透性增加，大量體液滲出至腹腔、胸腔以及其他第三間隙，體液分布失衡，血液處于高凝狀態(tài)，促進(jìn)PVST的形成[10]。Ding等[6]研究發(fā)現(xiàn)白蛋白≤25 g/L是發(fā)生PVST的獨(dú)立危險因素之一，這與膠體滲透壓降低、血管內(nèi)外體液分布失衡和血液濃縮有關(guān)。Robbins等[11]研究認(rèn)為高凝、低凝及血小板功能障礙的患者PVST的發(fā)生率更高。同樣Yu等[12]研究認(rèn)為凝血酶原時間（prothrombin time，PT）延長是發(fā)生SPH的獨(dú)立危險因素。然而Ding等[6]的研究表明，血小板、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、纖維蛋白原及D-二聚體等反映的是患者全身凝血功能狀態(tài)，不是PVST形成的直接原因。

1.3 血流狀態(tài)改變

胰腺腫瘤占所有SPH病因的10%，其預(yù)后最差[13]?？拷㈤T部的胰腺體尾部腫瘤對脾靜脈的影響最大，壓迫脾靜脈造成血管的迂曲變形，改變血流狀態(tài)，導(dǎo)致靜脈壓力升高，最終發(fā)生SPH。由于此類患者手術(shù)難度較大，即便行手術(shù)治療，預(yù)后也較差[14]。Yu等[12]研究表明脾靜脈結(jié)構(gòu)異常是SPH發(fā)生的獨(dú)立危險因素，SPH患者有更高的脾靜脈狹窄、閉塞和血栓形成率。相關(guān)研究表明胃短靜脈內(nèi)徑及胃網(wǎng)膜靜脈內(nèi)徑可以直接反應(yīng)胃脾區(qū)門靜脈壓力大小，胃靜脈曲張直徑與門靜脈壓力大小呈正相關(guān)：曲張靜脈直徑小于5 mm者6個月內(nèi)發(fā)生出血的風(fēng)險為44.0%，曲張靜脈直徑＞5 mm者6個月內(nèi)發(fā)生出血風(fēng)險為62.8%[15]。Zhou等[16]研究顯示脾靜脈的通暢不僅受到血栓的影響，還受到凝血功能障礙和壞死組織壓迫的影響。腸系膜上靜脈血栓形成（superior mesenteric venous thrombosis，SMVT）可顯著減少血液回流至門靜脈（portal vein，PV），導(dǎo)致靜水壓增加和間質(zhì)液回流減少，這兩種情況可導(dǎo)致持續(xù)性腹水、腸水腫或腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受。此外，較高的腹內(nèi)壓和較差的腸道血液供應(yīng)還可導(dǎo)致腹腔間隔室綜合征。Zhou等[17]研究證實(shí)腹內(nèi)壓是內(nèi)臟靜脈血栓發(fā)生的獨(dú)立危險因素，隨著腹內(nèi)壓的升高可并發(fā)腹腔間隔室綜合征，當(dāng)腹內(nèi)壓達(dá)到10～15 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）時，會影響腹腔內(nèi)血液循環(huán)，并改變血流狀態(tài)，促進(jìn)血栓形成。

1.4 其他因素

Roch等[5]研究分析顯示既往深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）病史、器官衰竭發(fā)展和呼吸衰竭發(fā)展是發(fā)生PVST的危險因素（均P＜0.05）。在CP合并SPH相關(guān)危險因素研究中，AP病史、吸煙史以及身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）較低的患者與SPH的發(fā)生有關(guān)[18]。Zhou等[16]研究表明有癥狀與無癥狀血栓患者的Balthazar CT評分有顯著差異。另外，研究表明較高的血清淀粉酶水平、APACHE II評分，Ranson評分與AP并發(fā)PVST有關(guān)[7]。

2 SPH的診斷

目前對于SPH的診斷主要包括確認(rèn)存在胰腺疾病、尋找脾胃區(qū)域性門靜脈高壓癥的證據(jù)，以及排除其他導(dǎo)致門靜脈高壓癥的可能原因。因此，在SPH的診斷中影像學(xué)和內(nèi)鏡等相關(guān)輔助檢查方法具有重要作用。

2.1 影像學(xué)檢查

多普勒超聲可以評估胰腺、肝臟、脾臟以及門靜脈系統(tǒng)血流情況，但是多普勒超聲受到腹部氣體以及積液的影響，對門靜脈系統(tǒng)血栓的檢測效果較差[19]。相比之下，CT和MRI可清晰顯示胰腺原發(fā)疾病，還可獲得相關(guān)靜脈受阻情況以及側(cè)支循環(huán)形成情況，可對血管的走行、位置、毗鄰關(guān)系和靜脈曲張的程度進(jìn)行分析和顯示，有助于臨床醫(yī)師判別原發(fā)病和制訂治療方案[20-21]。血管造影可以識別血管狹窄、閉塞以及血流方向的異常和血管交通等問題。盡管血管造影是診斷SPH的金標(biāo)準(zhǔn)，但因?yàn)槭莿?chuàng)傷性檢查，在臨床上應(yīng)用較少，現(xiàn)基本被血管增強(qiáng)CT取代[22]。血管增強(qiáng)CT是無創(chuàng)性檢查，能夠提供高分辨率的血管圖像，使血栓與血管壁之間的對比度明顯增強(qiáng)，使得血栓形態(tài)清晰可辨。

2.2 胃鏡及超聲內(nèi)鏡檢查

胃鏡是診斷胃底靜脈曲張的首選方法，胃鏡下胃底靜脈曲張的特征性表現(xiàn)為孤立性胃底靜脈曲張，部分可融合成團(tuán)塊狀，曲張靜脈呈蛇形、扭曲狀、藍(lán)色或橘紅色，但胃鏡觀察范圍有限，并且無法明確門靜脈系統(tǒng)血流狀態(tài)的變化。然而超聲內(nèi)鏡在胃底靜脈曲張識別以及對胰腺微小病變和血管侵犯程度判斷優(yōu)于傳統(tǒng)胃鏡，可以通過穿刺活檢明確病因，并且可以觀察脾靜脈以及側(cè)支循環(huán)血管的血流狀態(tài)，對靜脈曲張血管進(jìn)行出血風(fēng)險評估[19，23]。

3 SPH的治療

3.1 胰腺原發(fā)病的處理

SPH發(fā)生的病因以CP最多見（占60%～65%），其次是胰腺腫瘤[11，24]。CP的病理生理機(jī)制是細(xì)胞損傷、炎癥和纖維化。約五分之一的AP患者和三分之一的復(fù)發(fā)性急性胰腺炎（recurrent acute pancreatitis，RAP）患者將進(jìn)展為CP。故積極有效控制AP病情可以有效降低RAP及CP的發(fā)生率[25]。

3.1.1 胰腺炎的治療 對于急性胰腺炎的治療主要包括以下兩個方面。（1）減輕炎癥狀態(tài)：考慮感染的患者根據(jù)經(jīng)驗(yàn)使用抗生素，并盡快進(jìn)行體液培養(yǎng)，根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整治療方案。應(yīng)用抑制胰液分泌的藥物及胰酶活性抑制劑，但在AP中的治療價值尚缺乏高質(zhì)量的臨床證據(jù)[26]。早期應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)可促進(jìn)患者胃腸功能恢復(fù)，保護(hù)胃腸道黏膜屏障，降低患者感染風(fēng)險[27]。（2）改善循環(huán)：AP早期血管通透性增加，大量液體進(jìn)入第三間隙，患者有效循環(huán)血量及灌注不足。在AP早期應(yīng)嚴(yán)格計算患者補(bǔ)液量，維持患者內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，保證有效循環(huán)灌注[10]。代血漿制品可在AP早期應(yīng)用，但不建議長期使用以免增加患者凝血功能紊亂風(fēng)險。對于合并肝功能較差及凝血功能紊亂患者積極輸注新鮮冰凍血漿。大多數(shù)AP患者在病程中可出現(xiàn)低蛋白血癥，此情況下應(yīng)積極補(bǔ)充血清白蛋白。

對于CP患者，確定飲酒和吸煙的劑量和持續(xù)時間以及胰腺炎、高脂血癥、胰腺腫瘤和囊性纖維化的病史非常重要，CP的治療重點(diǎn)在于綜合化管理，明確患者主要病因，祛除患者相關(guān)危險因素。治療的目標(biāo)是緩解疼痛、改善胰腺功能和防止并發(fā)癥的發(fā)生。具體的治療措施包括改善飲食習(xí)慣、戒煙戒酒、控制血糖和血脂水平、使用消化酶替代療法、管理疼痛和手術(shù)干預(yù)等[25]。

胰腺炎相關(guān)并發(fā)癥處理方面，目前臨床上主要采用階梯化治療。胰腺周圍液體積聚約70%患者可自行吸收，在早期不建議行穿刺引流等治療。胰腺壞死組織聚集約60%為無菌性，有吸收及包裹可能性，同樣在早期不建議行穿刺等創(chuàng)傷性治療。對于胰腺積液感染、胰腺膿腫、胰腺假性囊腫及包裹性壞死等根據(jù)患者病情可采取經(jīng)皮穿刺引流、經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡下引流清除術(shù)、經(jīng)皮腎鏡內(nèi)鏡清除術(shù)、清創(chuàng)術(shù)等進(jìn)行治療[28-29]。

AP患者血栓干預(yù)：對于AP患者并發(fā)脾靜脈血栓暫未累及腸系膜靜脈可不給予抗凝治療，只需要處理原發(fā)疾病即可；因?yàn)榇祟惢颊叩钠㈧o脈血栓再通率較高，并且研究表明接受抗凝治療與未行抗凝治療患者靜脈血栓再通率分別為14%和11%，療效并不顯著[7]。若影像學(xué)檢查結(jié)果提示脾靜脈合并腸系膜靜脈血栓形成，此類患者有導(dǎo)致腸壞死的風(fēng)險，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者凝血功能，行抗凝治療。目前臨床針對胰腺炎并發(fā)靜脈血栓高?；颊呤欠癫扇】鼓委熯€需要前瞻隊列研究進(jìn)一步證實(shí)[30]。

3.1.2 胰腺腫瘤的治療 胰腺腫瘤的處理主要包括腫瘤切除及血管處理。（1）腫瘤切除：胰腺良惡性腫瘤是導(dǎo)致SPH的原因之一，由于腫瘤壓迫作用于周圍血管，改變血流狀態(tài)，影響血液的回流，靜脈壓力升高，導(dǎo)致SPH的發(fā)生。隨著對胰腺疾病的進(jìn)一步認(rèn)識，目前對于胰腺良性腫瘤的治療，按照精準(zhǔn)外科理念，可實(shí)現(xiàn)更小范圍的切除，完整切除腫瘤，同時盡量保留消化系統(tǒng)功能；而對于胰腺惡性腫瘤，主要為綜合化治療[31]。胰腺癌是惡性程度較高、致死性較高以及患者生存期較短的消化系統(tǒng)疾病，多學(xué)科綜合化的治療可以提高胰腺癌患者的生存期，減少胰腺癌術(shù)后的相關(guān)并發(fā)癥。術(shù)前經(jīng)臨床多學(xué)科進(jìn)行評估，對可行手術(shù)治療的患者盡量達(dá)到R0切除，為患者取得更長生存期[32]。針對胰腺惡性腫瘤的邊界可切除及不可切除的患者，優(yōu)先將此類患者行新輔助放化療，待患者腫瘤降期行手術(shù)治療，提高患者R0切除率，提高患者生存期[31]。（2）血管處理：胰腺癌患者通常需要行胰十二指腸切除術(shù)達(dá)到根治性切除的目的，甚至需要聯(lián)合門靜脈/腸系膜上靜脈/脾靜脈切除才能達(dá)到腫瘤的清除，然而脾靜脈切除容易導(dǎo)致術(shù)后SPH的發(fā)生。對于術(shù)中行脾靜脈血管切除的患者，建議行脾動脈結(jié)扎、脾靜脈重建或重要靜脈的保留（胃左靜脈、中結(jié)腸靜脈及右上結(jié)腸靜脈）可以有效降低SPH的發(fā)生率。Wang等[33]的研究表明對于胰腺體尾部的良性以及低度惡性的胰腺腫瘤，建議行保留脾臟及血管的胰腺遠(yuǎn)端切除術(shù)。以下情況建議直接行保留脾臟的脾動靜脈血管切除：①腫瘤大?。? cm，位于脾門附近；②脾動脈（splenic artery，SA）和脾靜脈（splenic vein，SV）嵌入胰腺；③存在局部炎癥；④肥胖的老年患者，需要對胰腺進(jìn)行長距離解剖（＞5 cm）；雖然脾臟血管切除后早期脾梗死的發(fā)生率較高，但是沒有發(fā)生脾膿腫以及再次開腹手術(shù)，患者可耐受。Yamada等[34]研究表明胰十二指腸聯(lián)合門靜脈系統(tǒng)血管切除患者SPH的發(fā)生率為23%，同時行脾動脈結(jié)扎顯著降低靜脈曲張出血的發(fā)生率。Gyoten等[35]研究發(fā)現(xiàn)胰十二指腸聯(lián)合門靜脈系統(tǒng)血管切除后的12個月，脾動脈結(jié)扎組與未結(jié)扎組SPH的發(fā)生率分別為87.1%與87.5%，說明隨著術(shù)后時間的延長，脾動脈結(jié)扎的優(yōu)勢逐漸降低，但值得肯定的是脾動脈結(jié)扎組術(shù)后發(fā)生SPH出血的發(fā)生率有效降低。此外，Tanaka等[36]的研究表明胰十二指腸合并門靜脈系統(tǒng)血管切除患者中，保留重要的靜脈較脾靜脈重建對SPH的預(yù)防更有意義，故術(shù)前精準(zhǔn)評估靜脈狀況，術(shù)中保留至少兩條重要靜脈，對預(yù)防術(shù)后SPH具有重要意義，對不能保留重要靜脈者應(yīng)努力行脾靜脈重建，可降低SPH的發(fā)生率。

3.2 門靜脈高壓癥的治療

3.2.1 脾切除術(shù) 脾切除術(shù)是治療有癥狀SPH以及SPH出血的有效辦法，但對于無癥狀SPH患者是否行脾切除術(shù)目前仍有爭論，尤其AP和CP合并SPH的患者因胰腺周圍組織處于炎癥狀態(tài)，進(jìn)行脾切除術(shù)難度增加且技術(shù)上存在挑戰(zhàn)。對于AP合并SPH出血的患者，不建議行脾臟切除術(shù)，可行脾動脈栓塞術(shù)治療；對于CP合并SPH出血患者，建議術(shù)前行脾動脈栓塞術(shù)，一周后行單純性脾臟切除術(shù)，不需要聯(lián)合賁門周圍血管離斷[37]。Wang等[38]研究表明脾臟切除術(shù)前行脾動脈栓塞術(shù)可以減少手術(shù)時間及術(shù)中出血量，并且不會增加相關(guān)術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。也有學(xué)者認(rèn)為行胰腺原發(fā)病灶聯(lián)合脾臟切除及周圍血管離斷，可以大大降低門靜脈壓力，實(shí)現(xiàn)原發(fā)灶及并發(fā)癥的有效控制[39]。

3.2.2 脾動脈栓塞術(shù) 脾動脈栓塞術(shù)避免脾臟切除的同時保留了患者脾臟功能，可以減少流入門靜脈的血流從而降低門靜脈壓力[40]。Li等[41]研究證實(shí)脾動脈栓塞術(shù)可以獲得與脾臟切除術(shù)相同療效。Wang等[24]研究認(rèn)為對于急性胃腸道靜脈曲張出血患者行一步栓塞法，對于胃腸靜脈曲張或慢性靜脈曲張出血的患者則需要進(jìn)行兩步栓塞法，既可控制靜脈曲張出血及脾功能亢進(jìn)，又可降低患者栓塞后并發(fā)癥發(fā)生率。目前臨床仍需要更大量的樣本和長期隨訪去證實(shí)脾動脈栓塞在SPH中的作用。

3.2.3 經(jīng)皮脾靜脈成形術(shù) 脾靜脈支架置入可以使脾靜脈再通，從而恢復(fù)脾靜脈血流，保護(hù)脾臟功能。但是脾靜脈支架的植入成功率較低，原因如下：（1）經(jīng)皮脾實(shí)質(zhì)穿刺可能會增加脾破裂的風(fēng)險；（2）脾內(nèi)靜脈分支通常較細(xì)，經(jīng)脾途徑穿刺脾實(shí)質(zhì)內(nèi)的靜脈可能很困難[42]；（3）面臨血管再狹窄的風(fēng)險，并且支架是一種異源物質(zhì)，患者往往需要應(yīng)用抗凝藥物。臨床上對于脾靜脈支架植入術(shù)后患者血管的再狹窄率以及出血風(fēng)險的長期隨訪結(jié)果尚不明確[43]。但隨著介入技術(shù)的提高，經(jīng)皮脾靜脈支架植入術(shù)的可行性越來越高[19]。

3.2.4 其他治療方式 內(nèi)鏡下治療是相關(guān)門靜脈高壓所致靜脈曲張的常用治療手段[44]。內(nèi)鏡下組織膠或硬化劑注射治療、內(nèi)鏡下套扎等治療方式具有簡便、快速及費(fèi)用低等優(yōu)勢，對胃腸道靜脈曲張出血的局部止血療效較好，但不能解決SPH的根本問題，因此遠(yuǎn)期效果較差，主要適用于一般情況較差，不能耐受手術(shù)者[25]。有研究顯示將超聲內(nèi)鏡與線圈和可吸收明膠聯(lián)合使用來治療胃腸靜脈曲張患者，并且患者術(shù)后未出現(xiàn)任何并發(fā)癥[45]。但對于該技術(shù)的長期療效還仍需進(jìn)一步證實(shí)。

4 小結(jié)與展望

SPH的形成是一個復(fù)雜的過程，血管內(nèi)皮的損傷、血液的高凝狀態(tài)以及血流狀態(tài)的改變，在SPH形成的過程中可能影響一個或多個環(huán)節(jié)導(dǎo)致SPH的發(fā)生。臨床上對于SPH的診斷主要依賴于影像學(xué)及內(nèi)鏡學(xué)檢查，以明確患者診斷。針對SPH的治療主要強(qiáng)調(diào)胰腺原發(fā)病及門靜脈高壓的協(xié)同處理。此外，國內(nèi)外對SPH的發(fā)病機(jī)制、危險因素、診斷及治療的相關(guān)研究較多，目前SPH的研究成果在臨床應(yīng)用尚處于探索階段，還需進(jìn)行更高質(zhì)量的前瞻隊列研究為SPH的診療提供新的理論依據(jù)。