陳寅格，林家仕

（集美大學(xué)體育學(xué)院，福建廈門，361021）

2 型糖尿?。═ype two diabetes mellitus,T2DM）是一種機(jī)體代謝紊亂性疾病，以胰島素抵抗（Insulin resistance,IR）為特征，表現(xiàn)為血糖水平異常升高，并伴隨著肝臟糖脂代謝異常。長(zhǎng)期處于高體重指數(shù)（Body mass index,BMI）導(dǎo)致的機(jī)體肥胖是與T2DM 相關(guān)的核心問(wèn)題。在肥胖人群中，糖尿病的發(fā)病率和嚴(yán)重程度都會(huì)顯著升高。血糖持續(xù)過(guò)高會(huì)損害血管系統(tǒng)，對(duì)身體組織器官造成危害，繼而引起全身的并發(fā)癥，包括癡呆、眼疾、抑郁癥等[1]。

目前針對(duì)T2DM 的防治主要包括藥物干預(yù)與非藥物干預(yù)，但降糖藥物容易引起嚴(yán)重低血糖、特殊性肝細(xì)胞損傷、消化不適、頭痛等一系列影響生活質(zhì)量的副作用[2]。因此，越來(lái)越多的研究關(guān)注通過(guò)營(yíng)養(yǎng)攝入和運(yùn)動(dòng)干預(yù)來(lái)實(shí)現(xiàn)緩解T2DM，顯著有助于控制糖尿病[3-4]。運(yùn)動(dòng)是預(yù)防和治療T2DM 的低成本策略，可以通過(guò)促肌肉因子分泌等途徑減少脂質(zhì)堆積與器官炎癥，從而緩解T2DM，改善血糖穩(wěn)態(tài)[5]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，具有特定序列的、無(wú)副作用的天然食品來(lái)源的生物活性肽，可以降低血糖水平，并抑制參與糖尿病病程發(fā)展的關(guān)鍵酶，保護(hù)機(jī)體產(chǎn)生的胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1,GLP-1）。因此，選擇非藥物干預(yù)可能是延緩并改善T2DM 及其并發(fā)癥發(fā)展的最佳途徑。

1 糖尿病發(fā)病機(jī)制及干預(yù)

T2DM 患者常伴隨肝臟IR 與脂代謝紊亂。根據(jù)雙循環(huán)假說(shuō)[6]，T2DM 是由于不良飲食等因素，致使肝臟脂肪堆積過(guò)多，胰腺脂肪供應(yīng)過(guò)剩，繼而引發(fā)其他器官功能障礙。其發(fā)病機(jī)制大致分三個(gè)階段：①葡萄糖脫敏。過(guò)量攝入超過(guò)機(jī)體所需的能量，葡萄糖就會(huì)轉(zhuǎn)換為脂肪堆積在肝臟，胰島素敏感度降低，機(jī)體將長(zhǎng)期維持高血糖水平。②β 細(xì)胞疲勞。皮下脂肪儲(chǔ)存相對(duì)充足，將增加異位部位的脂肪沉積，過(guò)量分泌胰島素，β 細(xì)胞疲勞，進(jìn)一步增加組織器官脂肪堆積。③β細(xì)胞功能的不可逆損傷。胰島β細(xì)胞功能根據(jù)T2DM 的進(jìn)程中的高血糖升高而逐漸衰退，并由于代償性超負(fù)荷而加重，產(chǎn)生β細(xì)胞功能障礙。

在減肥手術(shù)10 年的回訪中觀察到，T2DM 病程小于1 年的患者緩解率為60%，而1～3 年的患者緩解率略高于20%，超過(guò)4年的患者緩解率約為15%[7]。這說(shuō)明，如果不采取合適干預(yù)策略，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體不可逆損傷，進(jìn)一步導(dǎo)致許多機(jī)體并發(fā)癥，并最終導(dǎo)致患者死亡。

T2DM 被認(rèn)為是一種慢性終身性疾病，日常生活中可以通過(guò)某些干預(yù)手段使T2DM 患者獲得緩解，血糖恢復(fù)到正常水平，并維持一段時(shí)間[8]。臨床上應(yīng)用的T2DM 的藥物主要有磺脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、GLP-1 受體激動(dòng)劑等[2]。這些藥物對(duì)于降低血糖方面的效果較為明顯，但副作用較大，如磺脲類藥物在老年糖尿病患者中極易引起低血糖，雙胍類藥物會(huì)增加胃腸道及乳酸中毒等反應(yīng)。在β 細(xì)胞功能發(fā)生不可逆損傷之前，可通過(guò)飲食和運(yùn)動(dòng)等生活方式干預(yù)來(lái)控制肥胖和調(diào)節(jié)血糖，延緩甚至逆轉(zhuǎn)T2DM病程[9]。

2 DPP-Ⅳ抑制肽作用機(jī)制

2.1 DPP-Ⅳ

二肽基肽酶-4（Dipeptidyl peptidase-Ⅳ,DPP-Ⅳ）是一種跨膜糖蛋白，能夠從多肽中切割X-脯氨酸二肽，并在多種組織中表達(dá)[10]，在胰島素抵抗和慢性炎癥等刺激下易從細(xì)胞膜上釋放，作用于腸促胰島素，破壞其鏈段，使胰島素失去調(diào)節(jié)血糖的功能。

胰島素控制食物中碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)的代謝[11]，因此，胰島素合成或其活性缺失都會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，DPP-Ⅳ基因敲除的小鼠對(duì)飲食誘導(dǎo)的肥胖具有抵抗性，并且比同類小鼠有更穩(wěn)定的餐后血糖水平[12]。

2.2 DPP-Ⅳ抑制肽的作用機(jī)制

GLP-1 和抑胃肽（Glucose-dependent insulinotropic polype,GIP）是控制葡萄糖穩(wěn)態(tài)維持的兩種主要腸促胰島素，容易被DPP-Ⅳ降解失活，導(dǎo)致血漿半衰期僅1～2 min，使其促胰島素功能喪失。DPP-Ⅳ抑制肽可延長(zhǎng)腸促胰島素半衰期，并增加其完整循環(huán)腸促胰島素的濃度[13]。這表明在T2DM 中，抑制DPP-Ⅳ水平，能夠阻止GLP-1 和GIP 的降解，增強(qiáng)胰島反應(yīng)，減少胃排空，降低血糖水平，并改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)。

目前，從不同的食物來(lái)源中已經(jīng)鑒定出多種DPP-Ⅳ抑制肽，其中有些同時(shí)具有多種健康益處。Lima等[14]評(píng)估了由雞肉副產(chǎn)品蛋白水解物的DPP-Ⅳ抑制活性，鑒定出14 種肽作為潛在的DPP-Ⅳ抑制劑，在經(jīng)模擬胃腸道消化后仍具有DPP-Ⅳ抑制活性，說(shuō)明它們有望用于治療或控制T2DM 的發(fā)生與發(fā)展。在兩種豆類的蛋白水解產(chǎn)物中檢測(cè)到同時(shí)具有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（Angiotensin-converting enzyme,ACE）和DPP-Ⅳ抑制活性的生物活性肽。半抑制濃度（IC50）值分別為1.330±0.004 g/L和0.610±0.050 g/L。此外，兩種水解產(chǎn)物都降低了表達(dá)在人腸道Caco-2細(xì)胞表面的DPP-Ⅳ和ACE 酶的活性[15]。這說(shuō)明，生物活性肽可能同時(shí)具有兩種以上特異性抑制效果，可用于開發(fā)創(chuàng)新的多功能食品和/或營(yíng)養(yǎng)保健品以預(yù)防代謝綜合征。

3 運(yùn)動(dòng)改善T2DM的機(jī)制

與DPP-Ⅳ-腸促胰島素軸信號(hào)有所不同，運(yùn)動(dòng)所介導(dǎo)的骨骼肌攝取葡萄糖無(wú)需胰島素受體的參與，不受胰島素抵抗的影響。因此，在骨骼肌發(fā)生胰島素抵抗時(shí)，運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的骨骼肌攝糖機(jī)制可能對(duì)于胰島素信號(hào)具有代償作用，能夠顯著改善胰島素敏感性和葡萄糖穩(wěn)態(tài)，長(zhǎng)期以來(lái)一直是T2DM 的關(guān)鍵干預(yù)措施之一[16]。

運(yùn)動(dòng)改善胰島素抵抗增強(qiáng)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-共激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1,PGC-1）的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)I 型（慢肌）和Ⅱa 型（快肌a）肌纖維的基因轉(zhuǎn)錄[17]。這些I 型和Ⅱa 型纖維具有線粒體含量高的特點(diǎn)，比起Ⅱ型（快?。├w維，具有更高的胰島素敏感性。隨著年齡增長(zhǎng)或病程加重，骨骼肌加速萎縮，可能導(dǎo)致老年T2DM的血糖控制失衡。研究發(fā)現(xiàn)，12周漸進(jìn)式阻力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練是治療肌肉質(zhì)量丟失以及提高力量的有效策略，不僅增加骨骼肌纖維體積和橫截面積，還增強(qiáng)衛(wèi)星細(xì)胞-毛細(xì)血管相互作用并降低肌內(nèi)脂質(zhì)密度，改善肌肉質(zhì)量[18]。這說(shuō)明，運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)刺激增強(qiáng)慢肌I型骨骼肌，是T2DM潛在治療方法。

運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)肌源性細(xì)胞因子IL-6的激活，改善胰島素抵抗。在體外和體內(nèi)的分析均顯示，IL-6通過(guò)影響GLP-1的產(chǎn)生和分泌來(lái)改善胰島素分泌，是葡萄糖穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[19]。I型和Ⅱ型纖維在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中均上調(diào)IL-6的表達(dá)。運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間、強(qiáng)度與胰島素敏感性改善之間可能也存在劑量反應(yīng)。Eshghi等[20]對(duì)T2DM 患者進(jìn)行了2次90 min的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，結(jié)果顯示，運(yùn)動(dòng)后IL-6水平升高，GLP-1和GIP水平在運(yùn)動(dòng)24 h 后仍保持升高，但對(duì)餐前血糖水平?jīng)]有影響。這說(shuō)明運(yùn)動(dòng)可以釋放IL-6，促進(jìn)GLP-1 分泌，但可能需要超過(guò)30 min的中高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)（超過(guò)自身最大攝氧量有氧運(yùn)動(dòng)的70%）來(lái)增加GLP-1濃度。

4 DPP-Ⅳ抑制肽聯(lián)合運(yùn)動(dòng)改善T2DM的機(jī)制

運(yùn)動(dòng)通過(guò)多途徑提高內(nèi)源性GLP-1 水平，但受DPP-Ⅳ作用，僅有部分能夠進(jìn)入循環(huán)發(fā)揮作用。在使用DPP-Ⅳ抑制肽配合運(yùn)動(dòng)干預(yù)的情況下，運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的內(nèi)源性GLP-1 水平增強(qiáng)功能可以受到保護(hù)。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)超重或肥胖患者開始運(yùn)動(dòng)干預(yù)，消耗大量能量后，無(wú)法有效控制食物攝入，且部分患者對(duì)限制飲食的接受度低。部分糖尿病患者容易在運(yùn)動(dòng)后產(chǎn)生代償性飲食現(xiàn)象導(dǎo)致成效甚微[21]。因此，定期攝入生物活性肽，有助于實(shí)現(xiàn)血糖控制、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝水平和體重管理，改善T2DM 患者整體生活質(zhì)量，得到更多糖尿病患者的青睞。

生物活性肽可能對(duì)肌肉生長(zhǎng)起重要作用。Jia等[22]對(duì)雄性大鼠按體重給予0.4 g/kg 的豌豆肽，并結(jié)合8 周的中等強(qiáng)度阻力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。結(jié)果表明，補(bǔ)充豌豆肽結(jié)合阻力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可顯著增加體重、抓地力、肌肉厚度和肌纖維橫截面積。同時(shí)，補(bǔ)充豌豆肽明顯提高了Ⅱ型肌纖維和肌肉生長(zhǎng)蛋白的表達(dá)。

Lai 等[23]合成來(lái)自馬鈴薯蛋白水解的新型二肽(IF)聯(lián)合游泳運(yùn)動(dòng)，在高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠模型中進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果證明，聯(lián)合IF 攝食和運(yùn)動(dòng)呈現(xiàn)疊加效應(yīng)，有效抑制高脂飲食誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，減輕小鼠肝損傷。

Li 等[24]以高脂飲食飼養(yǎng)KKay 小鼠，期間采取運(yùn)動(dòng)與DPP-Ⅳ抑制劑干預(yù)，發(fā)現(xiàn)未經(jīng)干預(yù)的KKay小鼠在第15 周發(fā)生糖尿病，但DPP-Ⅳ抑制肽干預(yù)和運(yùn)動(dòng)干預(yù)組中未觀察到糖尿病癥狀，表明在糖尿病前期進(jìn)行運(yùn)動(dòng)和DPP-Ⅳ干預(yù)有助于延長(zhǎng)代償性胰島素分泌過(guò)多，延緩疾病發(fā)作。

綜上，T2DM 是一種多因素疾病，損傷機(jī)體生理健康，引發(fā)多途徑的并發(fā)癥，因此，營(yíng)養(yǎng)攝入和運(yùn)動(dòng)干預(yù)均可對(duì)糖尿病患者起到保護(hù)作用，作用機(jī)制也不同，有著互補(bǔ)效果，如圖1 所示?？紤]將多種干預(yù)策略相結(jié)合，有望獲得更好的治療結(jié)果[25]。

5 結(jié)語(yǔ)

作為一種典型的慢性疾病，我國(guó)糖尿病患者的人數(shù)仍在不斷增加之中，采取有效手段預(yù)防和控制糖尿病的發(fā)生至關(guān)重要。特別是針對(duì)孕婦、老年人等特殊患病群體，由于其身體機(jī)能特殊性，中高等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可能會(huì)引發(fā)身體不適。采用生物活性肽等營(yíng)養(yǎng)攝入形式配合運(yùn)動(dòng)干預(yù)，保護(hù)機(jī)體內(nèi)源性GLP-1水平，有助于補(bǔ)充機(jī)體身體活動(dòng)不足，在糖尿病的管理和改善中發(fā)揮最佳作用。食源性生物活性肽輔助（替代）藥物治療，仍需要更多的體外實(shí)驗(yàn)來(lái)確定聯(lián)合干預(yù)的形式和使用規(guī)格，以確保營(yíng)養(yǎng)學(xué)家或醫(yī)師在使用和選擇小分子肽產(chǎn)品配合運(yùn)動(dòng)處方時(shí)的靈活性，用于T2DM和其他代謝疾病的管理。