卡玉秀，劉維，丁久力，林芳芳，陳婌娟，顧慶香，岳青云，樊一樺

（1．天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科，天津 300381；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津 300381；3.天津中醫(yī)藥大學研究生院，天津 301617；4.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院風濕免疫科，成都 610072）

痛風是由于機體嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少引起血清尿酸升高，導致單鈉尿酸鹽（MSU）沉積于關(guān)節(jié)、軟組織和腎臟等部位引起的炎癥反應(yīng)，從而引起骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)功能受損、泌尿系統(tǒng)結(jié)石及腎功能損傷[1]。高尿酸血癥是痛風發(fā)生最重要的危險因素，高嘌呤飲食或其他誘導嘌呤核苷酸降解的飲食因素會使嘌呤核苷酸降解產(chǎn)物MSU 增多，進而導致血清尿酸升高[2]。2020 年美國風濕病學會痛風管理指南推薦的治療痛風藥物為降尿酸藥物、秋水仙堿、非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素[3]。西藥能有效控制患者癥狀，但存在一定的不良反應(yīng)[4]，因此有必要尋找新的安全有效的治療痛風藥物。

生物堿是一類由天然植物合成的具有堿性和生物活性的有機化合物，被廣泛應(yīng)用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等炎癥性疾病[5]。生物堿通過抗炎和降尿酸來發(fā)揮抗痛風的作用，其抗炎機制為抑制炎癥介質(zhì)的釋放、抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號通路和NOD 樣受體家族熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）炎癥小體等炎癥信號通路、調(diào)節(jié)花生四烯酸信號通路、抑制炎癥細胞的浸潤等[6-12]；通過抑制尿酸轉(zhuǎn)運通道中的相關(guān)蛋白和抑制肝臟黃嘌呤氧化酶（XOD）來降尿酸[9]；可增加抗氧化酶的活性，抑制活性氧（ROS）的表達，從而發(fā)揮抗氧化作用，來減輕 MSU 晶體介導的氧化應(yīng)激反應(yīng)[13]。生物堿可分為有機胺類、異喹啉類、吡啶類、莨菪烷類、吲哚類等[5]，因其化學結(jié)構(gòu)和生物活性的不同其抗痛風機制也不同，具體機制見表1。筆者主要綜述天然藥物生物堿抗痛風的相關(guān)機制，以期為臨床治療痛風提供理論依據(jù)。

表1 生物堿抗痛風機制Tab.1 The anti-gout action mechanism of alkaloid

1 有機胺類生物堿

秋水仙堿已廣泛用于治療痛風，可抑制細胞內(nèi)微管的聚合，阻止MSU 晶體的沉積[14-15]。MSU 晶體可激活NLRP3 炎癥小體[16]，NLRP3 炎癥小體介導的多種細胞凋亡途徑都可參與炎癥反應(yīng)[17]，如NLRP3炎癥小體被MSU 晶體激活后，前IL-1β 被半胱天冬酶-1（caspase-1）切割導致細胞凋亡和炎癥反應(yīng)的發(fā)生[18]。秋水仙堿抑制NALP3 炎癥小體、NF-κB信號通路和RAS 同源基因家族成員A（RhoA）/Rho相關(guān)螺旋卷曲蛋白激酶（ROCK）途徑，抑制白三烯、細胞因子等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，減少超氧化物的產(chǎn)生，抑制嘌呤能受體P2X7 和P2X2 激活的孔形成[15，19-20]。MSU 晶體可激活巨噬細胞和/或樹突狀細胞，誘導中性粒細胞和單核細胞等炎癥細胞的浸潤，誘發(fā)中性粒細胞壞死性凋亡[21]，秋水仙堿抑制炎性細胞的趨化性、中性粒細胞的黏附和募集和樹突狀細胞成熟[15，20]。秋水仙堿還可抑制細胞有絲分裂，是作用于M 期的周期特異性抗腫瘤藥[14]，還可用于骨關(guān)節(jié)炎、心包炎和動脈粥樣硬化[19]。

益母草堿是益母草的主要活性成分之一，具有抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡、清除氧自由基等藥理作用[22]。益母草堿可降低COX-2/mPGES-1 和5-LOX的水平，抑制MSU 誘導的巨噬細胞M1 極化和NLRP3炎癥小體活化，下調(diào)IL-1β、TNF-α、IL-6 和IL-8 的水平[12，22-23]；還能下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-1 和MMP-3 的表達及分泌，抑制p38/IκBα/NF-κB 信號通路[23]。益母草堿通過抑制巨噬細胞極化、抑制花生四烯酸代謝途徑、抑制NLRP3 炎癥小體活化和抑制NF-κB 信號通路來抗痛風。

2 異喹啉類生物堿

青藤堿是從中藥青風藤中提取的具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜等作用的生物堿單體[24]。MSU晶體可激活巨噬細胞中 TNF-α、IL-6、IL-1β 等促炎細胞因子[25]，而青藤堿可下調(diào)TNF-α、INF-γ、IL-6、IL-1β 和IL-4 水平，上調(diào)IκB-α 表達，抑制NF-κB途徑[24，26]。青藤堿下調(diào)細胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導因子（EMMPRIN）來抑制MMP-9 和MMP-147 表達，抑制P38 MAPK 活性[11，24，26]；抑制COX-2、前列腺素E（PGE）2、PGE3、白三烯C4（LTC4）和一氧化氮的產(chǎn)生[24，26]，調(diào)節(jié)花生四烯酸代謝途徑；可抑制白細胞和中性粒細胞的浸潤，抑制單核細胞和滑膜細胞的侵襲和遷移能力[24，27]；抑制淋巴細胞增殖、誘導T 淋巴細胞凋亡、減弱Th1/Th2 失衡來抑制淋巴細胞的活性[24]；抑制炎癥介質(zhì)的浸潤來保護骨關(guān)節(jié)，延緩骨質(zhì)破壞[11]。青藤堿還可抑制慢性疼痛狀態(tài)下的神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激和中樞致敏[26]。青藤堿抗痛風機制為通過抑制NF-κB 途徑來下調(diào)細胞因子；抑制花生四烯酸代謝途徑來影響炎癥介質(zhì)PGE、LTC4 和一氧化氮的產(chǎn)生；抑制炎癥細胞如中性粒細胞的浸潤。

延胡索乙素是中藥延胡索的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用[13]。MSU 晶體沉積于滑膜后，可誘發(fā)成纖維細胞中 ROS 和活性氮的釋放，誘導細胞凋亡[28]。延胡索乙素可下調(diào)IL-1β 的表達，增加抗氧化酶的活性[29]，減少ROS 的產(chǎn)生，抑制NLRP3 炎癥小體和caspase-1 活化[7]，抑制MSU 誘導的促炎因子產(chǎn)生和抑制炎癥細胞浸潤[7，29]。TLR4-NF-κB 可以調(diào)節(jié)NLRP3 炎癥小體的活化[30]，延胡索乙素抑制TLR4-NF-κB 通路，下調(diào)TLR4、髓樣分化因子88（MyD88）和NF-κB（p65）的蛋白質(zhì)水平，抑制NLRP3 炎癥小體活化[13]。延胡索乙素主要是通過抑制NLRP3 炎癥小體活化來抗痛風作用，其抑制NLRP3 炎癥小體活化一方面通過抑制IL-1β 的產(chǎn)生，增加抗氧化酶的活性，下調(diào)ROS 的表達來發(fā)揮；另一方面，是通過抑制TLR4-NF-κB 通路來實現(xiàn)的。

小檗堿是一種具有抗氧化、抗炎、抗癌、抗菌、抗抑郁等作用的淡黃色結(jié)晶芐基異喹啉生物堿[31]。小檗堿通過抑制TLR4-NF-κB 通路和NLRP3 炎癥小體活化[8]和下調(diào)IL-1β 和IL-18 的表達[32]，來減輕MSU 所致的炎癥反應(yīng)[7]；通過抑制XOD 活性[33]和增加尿酸水平和尿酸鹽排泄分數(shù)，來降尿酸[34]。小檗堿可上調(diào)結(jié)腸內(nèi)三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白2（ABCG2），下調(diào)半乳糖凝集素-9（Gal-9），影響高尿酸血癥大鼠的腸道微生物群的組成和多樣性，減少擬桿菌的相對豐度，增加乳酸菌的相對豐度，而腸道微生物群可參與鞘脂、淀粉和蔗糖等的代謝途徑[35]。小檗堿可通過抑制XOD、影響尿酸鹽轉(zhuǎn)運和調(diào)節(jié)腸道微生物群來調(diào)節(jié)尿酸代謝，抑制TLR4-NFκB 信號通路和NLRP3 炎癥小體活化來抗炎。

小檗紅堿是小檗堿的主要代謝產(chǎn)物，小檗堿在一定的加熱條件下可大量轉(zhuǎn)化為小檗紅堿，具有抗腫瘤、抗炎、抗菌、降糖、降脂等作用[9]。小檗紅堿可降低血尿素氮和血清肌酐，抑制XOD 活性，下調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運體9（GLUT9）和尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白1（URAT1）的表達，上調(diào)有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1/3（OAT1/3）和ABCG2 的蛋白質(zhì)和mRNA 水平的表達[9]。小檗紅堿通過抑制JAK2/STAT3 信號通路和抑制IL-1β、IL-6和TNF-α 等炎癥因子的產(chǎn)生來抗炎[9]。小檗紅堿抗痛風的機制為：抑制XOD、下調(diào)GLUT9 和URAT1、上調(diào)OAT1/3 和ABCG2 來降尿酸，抑制JAK2/STAT3信號通路和下調(diào)促炎細胞因子來發(fā)揮抗炎作用。

黃連堿是一種以季銨鹽形式存在的異喹啉類生物堿，具有明顯的抑菌、抗癌、降糖、降脂等藥理作用[10]。黃連堿一方面通過抑制NF-κB 途徑來抑制NLRP3 的活性；另一方面，通過影響caspase-3與含有caspasee 募集域家族成員（CARD）的細胞凋亡相關(guān)斑點樣蛋白之間的結(jié)合來抑制NLRP1 炎癥小體的活性，從而抑制脂多糖（LPS）介導的IL-3β產(chǎn)生[10]；還可影響caspase-1 的活化來抑制IL-1β的分泌，從而減輕 MSU 介導的炎癥反應(yīng)[10]。黃連堿通過不同的途徑來抑制NLRP1 和NLRP3 炎癥小體的活化從而對痛風起治療作用。

3 吡啶類生物堿

苦參堿是從苦參中提取出來的具有抗腫瘤、抗炎、鎮(zhèn)痛、提高免疫功能等藥理作用的生物堿[36]?？鄥A可下調(diào)TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17A、MMP-2、MMP-3 和MMP-9 的水平，下調(diào)磷酸化κB抑制蛋白（p-IκB）、COX-2 和誘導型iNOS 的表達，上調(diào)抑制因子α（IκBα）的表達，從而抑制NF-κB 途徑[37]。MSU 沉積于關(guān)節(jié)后可激活MAPK 信號通路，誘導前炎性細胞因子、生長因子和趨化因子等的合成和釋放，誘發(fā)白細胞的浸潤等途徑引發(fā)炎癥反應(yīng)[38]?？鄥A通過抑制T 細胞中的NF-κB 信號傳導來上調(diào)IL-4 和IL-10、下調(diào)伽馬干擾素（IFN-γ）、TNF-α 和IL-2β，從而抑制MAPK 信號通路[39-40]?？鄥A可下調(diào)Bcl-2 水平，上調(diào)促凋亡因子（Bax）和caspase-3 水平[41]?？鄥A抗痛風的機制可能為：促進p-IκB 的表達，抑制IκBα 的表達，從而抑制NFκB 途徑，進一步上調(diào)IL-4 和IL-10，下調(diào)IFN-γ、TNF-α 和IL-2β，進而抑制MAPK 信號通路；下調(diào)IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17A、MMP-2、MMP-3、MMP-9、COX-2 和iNOS 的表達。

4 莨菪烷類生物堿

東莨菪堿是從茄科植物洋金花中提取出的藥理作用與阿托品相似的生物堿，具有抗膽堿、抗炎、抗菌等藥理作用[42]。東莨菪堿可以抑制巨噬細胞的活化和炎癥介質(zhì)的合成和釋放，進一步抑制MSU誘導的白細胞浸潤和活化，還可阻斷NF-κB 和MAPK信號通路，下調(diào)IL-1β、TNF-α 和IL-6 表達[6]，抑制一氧化氮、COX-2、COX-36 和PGE 的合成來減輕炎癥反應(yīng)[6，43]；其降尿酸作用是通過抑制XOD 來發(fā)揮[6]。東莨菪堿抗痛風機制為抑制炎癥介質(zhì)的釋放、抑制花生四烯酸代謝途徑、NF-κB 和MAPK 信號通路和抑制炎癥細胞浸潤來抗炎，抑制XOD 來降尿酸。

5 吲哚類生物堿

吳茱萸堿是從吳茱萸果實中分離出來的一種具有抗腫瘤、抗氧化和抗炎等藥理作用的生物堿化合物[44]。吳茱萸堿抑制XOD 和鳥嘌呤脫氨酶（GD）活性來降尿酸[45]；抑制IBα 激酶活化和p65 核易位來減弱酶聚糖誘導的NF-κB 的DNA 結(jié)合活性，從而下調(diào)IL-1β、IL-6 和TNF-α 的蛋白質(zhì)和mRNA表達[46-47]；調(diào)節(jié)Treg 和Th17 分化[47]。吳茱萸堿通過抑制XOD 和GD 來降尿酸，抑制NF-κB 途徑來抑制滑膜炎癥。

6 小結(jié)

由于人口年齡結(jié)構(gòu)的變化和代謝綜合征及其相關(guān)病理的增加，痛風患病率呈逐年上升趨勢，且發(fā)病年齡趨于年輕化，中國患病率約為0.03%～10.47%[48]。痛風的發(fā)病機制為尿酸的生成或排泄異常，當血尿酸過高后MSU 析出沉積于關(guān)節(jié)等部位后，趨化炎癥細胞與晶體相互作用后釋放炎癥因子、MMP 等引起的炎癥反應(yīng)。

天然產(chǎn)物生物堿化合物對痛風治療具有良好的治療作用，其抗痛風主要是通過抗炎、降尿酸和抗氧化作用等實現(xiàn)的。有機胺類、異喹啉類、吡啶類、莨菪烷類、吲哚類生物堿都可下調(diào)促炎因子IL-1β、IL-6 和TNF-α 的水平，抑制NF-κB 途徑從而抑制NLRP3 炎癥小體的活化，抑制炎癥細胞浸潤來抗炎。因生物堿化學結(jié)構(gòu)和生物活性不同，其抗炎機制也不同。秋水仙堿、益母草堿、青藤堿、苦參堿和東莨菪堿都可抑制花生四烯酸代謝途徑來影響炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，苦參堿、青藤堿和益母草堿可下調(diào)MMP 的表達，苦參堿和東莨菪堿可抑制MAPK 信號通路，而秋水仙堿還可抑制RhoA/ROCK途徑，小檗紅堿可抑制JAK2/STAT3 信號通路。延胡索乙素還可增加抗氧化酶的活性，下調(diào)ROS 的表達來抗氧化。小檗堿、小檗紅堿、東莨菪堿和吳茱萸堿都可通過抑制XOD 來減少尿酸的生成，而小檗堿和小檗紅堿還可通過抑制尿酸轉(zhuǎn)運通道中的相關(guān)蛋白來促進尿酸的排泄，吳茱萸堿還可抑制GD 來降尿酸，小檗堿可通過調(diào)節(jié)腸道微生物群來調(diào)節(jié)尿酸代謝。

目前關(guān)于秋水仙堿和青藤堿抗痛風機制的研究相對較多，而其他生物堿治療痛風的機制研究較少。生物堿抗痛風機制的研究主要集中在NF-κB和NLRP3 信號通路，其他炎癥信號通路研究較少；生物堿降尿酸的相關(guān)機制研究較少。目前生物堿抗痛風機制多停留在動物實驗研究，其所引發(fā)的并發(fā)癥也未進行深入研究，而臨床方面的研究較少。因此，生物堿治療痛風仍有需要深入研究與完善，而目前這些研究表明，生物堿有望進一步發(fā)展為治療痛風的潛在藥物。