鮑向英 馮佳 蘭美娟 宋劍平 陳姝怡 鄭琳琳 張秋霞 毛越 張玉萍 李華俊 柯昌樂

目前血管疾病患病人數(shù)仍在持續(xù)上升，單個血管疾病研究的局限性日益凸顯，泛血管醫(yī)學應運而生[1]。2019 年心血管疾病死亡人數(shù)占全球死亡總數(shù)的32%[2]。2021 年我國心血管病已達3.3 億，其中腦卒中1 300 萬，冠心病1 139 萬，下肢動脈疾病4530萬[3]。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）影響成人血管壁的所有層。泛血管疾病（panvascular diseases，PVD）是指在至少兩個主要血管區(qū)域同時存在臨床相關(guān)的AS 病變，主要危害心、腦、腎、四肢及大動脈等重要器官血管床，廣義來說還涉及小血管、微血管、靜脈的疾病和糖尿病、腫瘤、免疫性的血管疾病[4]。生物標志物是某種生理過程或疾病狀態(tài)的可測量指標，有助于對疾病生物學基礎的理解,也能為治療提供潛在的干預靶點。探尋關(guān)鍵生物標志物對實現(xiàn)PVD 早診、早篩、全周期管理和降低血管疾病死亡率有著重要意義?；趧用}粥樣硬化形成機制假說對納入的PVD 生物標志物進行分類梳理，并從PVD 危險因素以及PVD 生物標志物在疾病預測和篩查中的效能進行分析，旨在為未來推廣PVD 早診早篩、提升綜合防治水平提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

通過前期查閱文獻與Arksey 和O'Malley（2005）的范圍綜述框架，提出本范圍綜述的研究問題：PVD與未來發(fā)展趨勢；PVD 臨床生物標志物的研究進展。

1.1 文獻納入和排除標準 納入標準：研究內(nèi)容為PVD 生物標志物；結(jié)局指標為研究結(jié)果與至少兩個主要血管區(qū)域密切相關(guān)，這些區(qū)域包括冠狀動脈（下稱冠脈）、腦動脈和顱內(nèi)動脈以及外周動脈，還包括顱外頸動脈和椎動脈、腸系膜動脈、腎動脈、四肢動脈；文章語言為中文或英文。排除標準：無法獲取全文的研究；傳統(tǒng)綜述類文獻、經(jīng)驗總結(jié)性文獻、會議摘要、案例分析；報道信息少及數(shù)據(jù)描述不詳?shù)奈墨I。

1.2 檢索策略 檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library 等，檢索時間為從建庫至2023 年1 月17 日。中文檢索詞包括“泛血管、多血管床、腦卒中、頸動脈疾病、外周動脈疾病、冠心病”。英文檢索詞包括“panvascular、polyvascular、multivascular、multiple vascular beds、stroke*,cerebrovascular disease*、brain ischemia、apoplexy、carotid artery disease*、intracranial arterial disease*、coronary disease*、coronary heart disease*、biomark*、biological mark*”。以知網(wǎng)為例，中文檢索式為：（SU=' 腦卒中'+' 頸動脈疾病'）or（SU='腦卒中'+'冠心病'）or（SU='腦卒中'+'外周動脈疾病'）or（SU='冠心病'*'外周動脈疾病'）or（SU='頸動脈疾病'+'外周動脈疾病'）or（SU='冠心病'+'頸動脈疾病'）and（SU='生物標志物'）。以PubMed 為例，英文檢索式。見圖1。

圖1 以PubMed 為例的英文檢索式

1.3 文獻篩選和資料提取 檢索所得文獻導入文獻管理軟件，去重后遞交受過專業(yè)培訓的2 名研究者進行初篩，再閱讀全文判斷是否決定納入。2 名研究者獨立提取文獻信息，提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、國家、研究類型、研究對象、樣本量、年齡、隨訪時間、生物標志物、生物標志物與PVD 相關(guān)性等信息。對有爭議的文獻遞交第三人討論，并達成共識。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果 初步檢索共得到951 篇文獻，篩選后最終納入16 篇文獻[5-20]。文獻篩選流程見圖2。

圖2 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征 納入的16 篇文獻發(fā)表年份為2003～2022 年，隊列研究6 篇、病例對照研究5 篇、橫斷面研究4 篇、Meta 分析1 篇。納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究基本信息

2.3 研究對象轉(zhuǎn)歸分類與結(jié)果 見表2。

表2 研究對象轉(zhuǎn)歸分類表

3 討論

PVD 的病理基礎是AS，其形成由多種機制相互影響、相互作用[21]?；贏S 形成機制假說對PVD生物標志物進行分類[22]，可分為：（1）基于損傷反應學說的生物標志物：損傷反應學說認為AS 是由眾多有害物質(zhì)（如膽固醇、香煙煙霧成分、高同型半胱氨酸、高血糖等）或血流動力學改變（如高血壓）作用于血管內(nèi)皮細胞使其分泌功能紊亂導致血管內(nèi)皮功能障礙[23-24]。本范圍綜述納入的文獻中，4 篇文獻的研究指標涉及損傷反應學說[11-12，16，20]，包括總膽固醇、氨基末端腦鈉肽前體、同型半胱氨酸、胱抑素C、24 h 尿微量白蛋白、腦鈉肽、血清組織蛋白酶-S/胱抑素C；（2）基于炎癥及免疫學說的生物標志物：炎癥及免疫學說主張炎癥反應貫穿AS 的各個階段，是其斑塊發(fā)生、發(fā)展和形成不穩(wěn)定斑塊的基礎[25]。免疫細胞對AS 的發(fā)生、發(fā)展具有重要作用[26-27]。7 篇文獻屬于炎癥及免疫學說的范疇[6-10，14，19]，相關(guān)指標有超敏C 反應蛋白、補體C5a、脂蛋白（a）、Rho 相關(guān)蛋白激酶、補體C1q-脂聯(lián)素、循環(huán)免疫復合物、C反應蛋白；（3）基于氧化應激學說的生物標志物：氧化應激學說指出，活性氧和活性氮增多可使高活性反應分子的產(chǎn)生和抗氧化作用之間長期失衡導致血管內(nèi)皮重塑、組織損傷，最終發(fā)生AS[22]。2018 年Nishimura 等[13]指出血清總膽紅素濃度可用作PVD的臨床生物標志物，是腦血管疾病的獨立預測因子。（4）基于表觀遺傳學說的生物標志物：表觀遺傳學說提出基因表達的表觀遺傳調(diào)控決定細胞行為，參與AS 的發(fā)生[22]。2021 年兩項研究分別指出微小核糖核酸31 和微小核糖核酸-483-5p 可能被用作嚴重系統(tǒng)性AS 極有前途的診斷和預后生物標志物[15，17]。由此可見，前期PVD 生物標志物研究主要以損傷反應學說和炎癥及免疫學說為主，而基于氧化應激學說和表觀遺傳學說的新興研究方向近年來已獲得越來越高的關(guān)注，未來將進一步對PVD 生物標志物開展更為全面的探索。

隨著我國老齡化的加深，飲食結(jié)構(gòu)、生活方式等的改變，慢性病危險因素持續(xù)流行?！稓W洲心臟病學會心血管疾病》指出應對有血管主要危險因素如糖尿病、高血壓、高血脂的患者進行整體心血管風險評估[28]。本范圍綜述納入研究中有3 項研究以糖尿病、高血壓人群為研究對象[10，13，16]。研究中發(fā)現(xiàn)補體C1q17-脂聯(lián)素18/總脂聯(lián)素、血清總膽紅素可預測糖尿病患者PVD 發(fā)生風險，24 h 尿微量白蛋白與高血壓患者冠狀動脈、腎動脈、頸動脈及頭部病變的程度密切相關(guān)。還有4 項研究圍繞無癥狀成年人探究生物標志物與PVD 間的聯(lián)系[5，14-15，17]。其中Li 等[17]對不同微小核糖核酸-483-5p 表達組的無癥狀頸動脈狹窄患者的研究揭示，微小核糖核酸-483-5p 表達水平與糖尿病和血脂異常顯著相關(guān)。可見，當前PVD 相關(guān)生物學指標監(jiān)測已經(jīng)越來越受到重視，旨在提高對慢性病和無癥狀人群PVD 風險的識別，這對預測和降低主要不良心腦血管事件的發(fā)生將具有重要現(xiàn)實意義。今后還需要進一步科學篩選相關(guān)生物標志物，開展與主要血管危險因素的關(guān)系研究，以及在PVD 形成與發(fā)展中的機制與作用。

通過早期篩查可及早識別和降低主要不良心血管事件的發(fā)生率，改善預后，減輕疾病負擔。本范圍綜述納入研究中有9 項研究隨訪時間超過12 個月，其中6 項在24～36 個月[6-7，10-11，16-17]，3 項在36個月以上[5，13，18]。研究中發(fā)現(xiàn)，不同類型生物標志物對風險識別、遠期心血管事件發(fā)生概率的預測有一定的應用價值，包括血清標志物如超敏C 反應蛋白[11]，尿液標志物如24 h 尿微量白蛋白[16]，以及基因分子水平標志物如微小核糖核酸-483-5p[17]。還有兩項研究隨訪時間較短，為3～10 個月[8-9]。此外，本次納入的基于氧化應激學說的新興研究方向均是在無癥狀成年人中開展，樣本量相對較小[15，17]。這將使得預測遠期心血管事件發(fā)生概率上可能會存在一定缺陷。對不同生物標志物在預測心血管事件的精準性方面展開對照研究，從預測效能出發(fā)，篩選出靈敏度更高、特異度更強的生物標志物，將有益于學科發(fā)展并造福患者。

4 小結(jié)

當前全球PVD 負擔日益加重，亞臨床AS 普遍存在，高危人群常常在檢出時已經(jīng)導致血管病變[29-30]。有價值的生物標志物對PVD 的防治起著重要作用[19]。本研究通過整理PVD 相關(guān)生物標志物，有助于為推廣PVD 早診早篩、提升綜合防治水平提供參考依據(jù)，改善PVD 患者預后，促進泛血管學科研究的進一步發(fā)展。同一生物標志物指標往往可能涉及多種機制，未來還需不斷開展相關(guān)研究與實踐，以期發(fā)揮生物標志物在PVD 患者全周期管理以及多學科合作之間的最優(yōu)效果。