嚴(yán)穎 汪禹 陸煒

糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是慢性高血糖所致的腎臟損害，可導(dǎo)致終末期腎病，并成為糖尿病不良病情轉(zhuǎn)歸的重要誘因[1]。目前普遍認(rèn)為DKD 發(fā)病與病情進(jìn)展機(jī)制復(fù)雜。隨著DKD 病情加重，患者心率變異性異常率逐漸升高。心率變異性異常被認(rèn)為是患者病情快速進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，且與腎功能預(yù)后有關(guān)[2]。腦鈉肽可利尿、調(diào)節(jié)血壓和血容量平衡，既往被視為心力衰竭的標(biāo)志物。近年來研究表明，腦鈉肽還與腎功能有關(guān)[3-4]。本研究旨在探討心率變異性、腦鈉肽對(duì)DKD 的交互作用，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2016 年1 月至2021 年10 月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院收治的2 型糖尿病患者105 例，男52 例，女53 例，年齡54～83（68.07±4.73）歲。根據(jù)DKD 發(fā)生情況分為DKD 患者（觀察組）32 例及非DKD 患者（對(duì)照組）73 例。兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：2 型糖尿病患者診斷參考《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2013 年版）》[5]；DKD 診斷參考《糖尿病腎病多學(xué)科診治與管理專家共識(shí)》[6]；檢查依從性良好并承諾可配合研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性腎損害；其他病因?qū)е碌哪I損害；先天性心臟病；血液系統(tǒng)疾??；伴有糖尿病急性并發(fā)癥，如高滲性糖尿病昏迷、糖尿病酮癥酸中毒等；急性感染類疾病。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過（批準(zhǔn)文號(hào)：2021KY030），患者或家屬均知情同意。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 心率變異性相關(guān)指標(biāo)檢測(cè) 兩組患者入院當(dāng)日起禁咖啡、茶、酒、煙，停用影響神經(jīng)系統(tǒng)與心率的藥物，入院第2 天常規(guī)佩戴美國(guó)GE 公司MARS 型24 h 動(dòng)態(tài)心電圖設(shè)備，測(cè)定時(shí)間為當(dāng)日8：00 至次日8：00。采用時(shí)域與頻域分析法對(duì)心率變異性進(jìn)行分析，記錄并比較相鄰RR 間期之差的均方根值（root mean square differences of successive RR intervals，rMSSD）、正常間隔到正常間隔的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of all normal to normal intervals，SDNN）、相鄰RR 間期相差＞50 ms 的數(shù)量占總心搏數(shù)的百分比（the percent of adjacent RR intervals with a difference greater than 50 ms，PNN50）、低頻與高頻的比值。

1.2.2 血清腦鈉肽、血肌酐及尿白蛋白水平檢測(cè)兩組患者于入院時(shí)采集空腹靜脈血5 mL，2 h 內(nèi)以3 000 r/min、15 cm 半徑離心10 min。采用德國(guó)羅氏公司的Cobas e601 型電化學(xué)發(fā)光儀以電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清腦鈉肽水平，采用日本Olympus 公司5400 型全自動(dòng)生化分析儀、堿性苦味酸終點(diǎn)比色法檢測(cè)血肌酐水平，計(jì)算估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）；留取兩組患者入院第2 天24 h 尿標(biāo)本，采用日本Olympus 公司5400 型全自動(dòng)生化分析儀以雙縮脲法檢測(cè)尿白蛋白水平。

1.2.3 Mogensen 分期評(píng)估 兩組患者在就診時(shí)按照Mogensen 分期進(jìn)行評(píng)估，Ⅰ期為腎小球高濾過期，尿白蛋白排出率＜30 mg/24 h 或＜20 μg/min，eGFR 升高，無病理組織學(xué)損害；Ⅱ期為正常白蛋白尿期，eGFR 正常或增高，病理顯示腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚，系膜基質(zhì)增加；Ⅲ期為早期DKD，尿白蛋白排出率20～200 μg/min 或30～300 mg/24 h，eGFR 下降或接近正常，病理顯示腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚，系膜基質(zhì)增加明顯，開始出現(xiàn)腎小球結(jié)帶型和彌漫型病變及小動(dòng)脈剝離樣變；Ⅳ期為DKD，尿白蛋白排出率＞0.5 g/24 h 或＞200 μg/min，eGFR 下降[6]。

1.2.4 亞組Mogensen 分期比較 將觀察組患者分為心率變異性正常亞組與心率變異性異常亞組。不同心率變異性的評(píng)估定義為如下指標(biāo)任一異常：24 h時(shí)域分析的rMSSD＞15 ms 為異常，SDNN＞50 ms為異常，PNN50＞0.75%為異常，24 h 頻域分析的低頻參考范圍為0.04～0.15 Hz，高頻參考范圍為0.15～0.40 Hz。另根據(jù)腦鈉肽水平，將觀察組患者分為腦鈉肽正常亞組（＜350 pg/mL）與腦鈉肽異常亞組（≥350 pg/mL）。比較心率變異性正常亞組與心率變異性異常亞組、腦鈉肽正常亞組與腦鈉肽異常亞組的Mogensen 分期比例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)采用t'檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料組間比較采用Ridit 分析。采用多因素logistic 回歸分析糖尿病患者發(fā)生DKD 的影響因素。使用交互作用系數(shù)γ 分析心率變異性與腦鈉肽對(duì)DKD 的交互作用及其作用類型，γ=βeg/βe，βeg表示交互作用的回歸系數(shù)，βe表示單獨(dú)因素的回歸系數(shù)，當(dāng)γ＞1、＜1、=1 分別表示正向、負(fù)向交互作用及無交互作用，當(dāng)交互作用OR 值大于兩單獨(dú)因素OR值的乘積時(shí)為超相乘模型，小于兩單獨(dú)因素OR 值的乘積時(shí)為次相乘模型，等于兩單獨(dú)因素OR 值的乘積減1 則為相加模型。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者心率變異性、血清腦鈉肽、血肌酐、eGFR 及尿白蛋白水平比較 觀察組rMSSD、SDNN、PNN50、低頻/高頻低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。觀察組腦鈉肽、血肌酐、尿白蛋白水平均高于對(duì)照組，eGFR 低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者心率變異性、血清腦鈉肽、血肌酐及尿白蛋白水平比較

2.2 兩組患者M(jìn)ogensen 分期比較 觀察組Mogensen 分期優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者M(jìn)ogensen 分期比較

2.3 心率變異性異常亞組與心率變異性正常亞組的Mogensen 分期比較 心率變異性異常亞組患者M(jìn)ogensen 分期優(yōu)于心率變異性正常亞組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 心率變異性異常亞組與心率變異性正常亞組的Mogensen 分期比較[n（%）]

2.4 腦鈉肽異常亞組與腦鈉肽正常亞組的Mogensen 分期比較 腦鈉肽異常亞組者M(jìn)ogensen 分期優(yōu)于腦鈉肽正常亞組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 腦鈉肽異常亞組與腦鈉肽正常亞組的Mogensen分期比較[例（%）]

2.5 DKD 影響因素的logistic 回歸分析 將DKD作為因變量，將血肌酐、尿白蛋白水平、eGFR、心率變異性指標(biāo)與腦鈉肽作為自變量進(jìn)行l(wèi)ogistic 回歸分析，結(jié)果顯示，rMSSD、SDNN、PNN50、低頻/高頻、腦鈉肽仍是DKD 的影響因素（均P＜0.05），見表6。

表6 DKD 影響因素的logistic 回歸分析

2.6 心率變異性、腦鈉肽對(duì)DKD 的交互作用分析交互作用系數(shù)γ 為1.632，提示心率變異性與腦鈉肽異常在DKD 中呈正向交互作用，同時(shí)交互作用OR 值145.750＞腦鈉肽的OR 值（6.625）×心率變異性的OR 值（19.875），說明心率變異性與腦鈉肽異常對(duì)DKD 的交互作用符合超相乘模型，見表7。

表7 心率變異性、腦鈉肽對(duì)DKD 的交互作用分析

3 討論

心臟自主神經(jīng)病變作為糖尿病一種常見并發(fā)癥，在病程＞10 年患者中發(fā)生率高達(dá)73%，是糖尿病患者發(fā)生心肌功能障礙、心律異常、猝死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]，但對(duì)DKD 的影響尚不明確。

心率變異性可無創(chuàng)、量化評(píng)價(jià)糖尿病患者心臟自主神經(jīng)病變。在高血壓患者中，心率變異性降低與尿白蛋白和肌酐比值增加相關(guān)，參與了腎損害的發(fā)生[8]。與之不同的是，本研究研究對(duì)象為糖尿病患者，結(jié)果顯示觀察組rMSSD、SDNN、PNN50、低頻/高頻低于對(duì)照組，且多因素logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，校正了血肌酐、尿白蛋白、eGFR 后，rMSSD、SDNN、PNN50、低頻/高頻仍是DKD 的相關(guān)影響因素。同時(shí)心率變異性異常亞組患者M(jìn)ogensen 分期優(yōu)于心率變異性正常亞組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，再次證實(shí)心率變異性在DKD 中所起的作用。周小海等[9]報(bào)道，2 型糖尿病患者心率變異性參數(shù)減低可增加白蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致尿白蛋白和肌酐比值增加，與本研究結(jié)果相似。一方面rMSSD、SDNN 等心率變異性參數(shù)可反映糖尿病患者交感、副交感神經(jīng)調(diào)控心血管的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，故心率變異性降低可改變血壓晝夜規(guī)律，引起夜間血壓降低減少，導(dǎo)致腎臟負(fù)荷增加，誘發(fā)腎損害；另一方面腎臟直接受交感神經(jīng)末梢支配，交感神經(jīng)激活能通過影響溶質(zhì)、液體吸收及血管緊張素等途徑改變腎臟微血管功能，從而參與腎損害發(fā)生[10-11]。

腦鈉肽來源于心室肌細(xì)胞，在心室負(fù)荷、室壁張力改變時(shí)合成與分泌[12-13]。本研究顯示，觀察組腦鈉肽高于對(duì)照組，且腦鈉肽異常亞組患者M(jìn)ogensen 分期優(yōu)于腦鈉肽正常亞組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示腦鈉肽與DKD 有關(guān)。高琳等[14]研究顯示，糖尿病患者中，臨床白蛋白尿組腦鈉肽高于微量白蛋白尿組和正常白蛋白尿組，微量白蛋白尿組腦鈉肽比正常白蛋白尿組升高，提示腦鈉肽與糖尿病患者腎損害程度有關(guān)，本研究觀點(diǎn)與之一致。機(jī)制方面，腦鈉肽與糖尿病腎損害具有因和果的雙重作用。首先腦鈉肽升高可引起腎臟毛細(xì)血管對(duì)白蛋白通透性與腎小球?yàn)V過壓增加，損害腎臟，并能作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，抑制醛固酮分泌，減少鈉重吸收，介導(dǎo)腎小球硬化損傷；同時(shí)由于DKD 患者腎損害，腎臟腦鈉肽受體減少，使腦鈉肽升高[15-16]。

多項(xiàng)研究表明，心臟疾病患者腦鈉肽與心率變異性有關(guān)，兩者可協(xié)同影響患者病情與預(yù)后[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，心率變異性與腦鈉肽異常在DKD 中呈正向交互作用，心率變異性與腦鈉肽異常對(duì)DKD 的交互作用符合超相乘模型，即心率變異性對(duì)DKD 的相關(guān)因素腦鈉肽異常的效應(yīng)具有增強(qiáng)作用，這可為臨床深入了解DKD 發(fā)病機(jī)制與防治DKD 提供參考。對(duì)單純糖尿病患者，定期監(jiān)測(cè)其心率變異性和腦鈉肽，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)及時(shí)從生活方式干預(yù)、健康宣教、藥物等多途徑進(jìn)行糾正，能夠預(yù)防DKD 的發(fā)生；對(duì)已經(jīng)發(fā)生腎損害的糖尿病患者，應(yīng)兼顧心率變異性與腦鈉肽的雙重干預(yù)，以最大程度降低兩者對(duì)腎損害不良影響，促進(jìn)預(yù)后改善。值得注意的是，本研究因數(shù)據(jù)分析需要，列出了心率變異性時(shí)域和頻域指標(biāo)的參考值，但心率變異性受到諸如性別、年齡及環(huán)境等因素的影響，因此本研究要求檢查前夜及當(dāng)日禁咖啡、茶、酒、煙，正常生理活動(dòng)，停用影響神經(jīng)系統(tǒng)與心率的藥物，且兩組性別、年齡等一般資料均衡可比，在一定程度上保證了數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，但仍無法完全規(guī)避可能產(chǎn)生的數(shù)據(jù)偏倚，有待后續(xù)完善設(shè)計(jì)與質(zhì)控方法后，進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證與分析。

綜上所述，心率變異性與腦鈉肽異常在糖尿病患者腎損害中呈正向交互作用，交感神經(jīng)異常激活對(duì)糖尿病腎損害的相關(guān)因素腦鈉肽異常的效應(yīng)具有增強(qiáng)作用，重視糖尿病患者心率變異性、腦鈉肽監(jiān)測(cè)與干預(yù)對(duì)防治DKD 具有重要意義。