張瓊

急性重癥顱腦損傷是神經(jīng)外科致死率和致殘率均極高的危重癥之一，患者顱內(nèi)壓呈急劇性、持續(xù)性升高，如不及時(shí)采取措施，60.4%～84.6%的患者可死于腦疝[1]。去骨瓣減壓術(shù)是顱腦損傷后出現(xiàn)難治性顱內(nèi)高壓、脫水利尿等降顱內(nèi)壓措施無(wú)效后用來(lái)挽救生命的手術(shù)方法，但顱內(nèi)壓惡性升高、手術(shù)減壓過(guò)程過(guò)快可導(dǎo)致術(shù)中腦組織急性膨出、術(shù)后遲發(fā)性顱內(nèi)血腫及硬膜外血腫等風(fēng)險(xiǎn)，這限制了其在臨床的應(yīng)用。為了避免手術(shù)減壓過(guò)快導(dǎo)致的不良后果，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬新昌醫(yī)院神經(jīng)外科于2017 年開展了分步控制性減壓法，并取得了一定成效。納洛酮作為一種特異性阿片受體拮抗劑，可阻斷β 內(nèi)啡肽對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應(yīng)[2]。因此，本研究對(duì)急性重癥顱腦損傷患者實(shí)施納洛酮聯(lián)合分步控制減壓術(shù)，并觀察其對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)及預(yù)后的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2017 年9 月至2020 年9 月本院收治的125 例急性重癥顱腦損傷患者為研究對(duì)象，其中男63 例，女62 例；年齡35～85（54.26±9.35）歲。根據(jù)治療方式不同分為3 組：實(shí)施納洛酮聯(lián)合分步控制減壓術(shù)43 例，為觀察組；僅實(shí)施分步控制減壓術(shù)46 例，為對(duì)照A 組；實(shí)施開顱血腫清除及去骨瓣減壓術(shù)36 例，為對(duì)照B 組。3 組患者性別、年齡、入院時(shí)格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評(píng)分、受傷至手術(shù)時(shí)間等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《神經(jīng)外科學(xué)》[3]關(guān)于急性重癥顱腦損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)（3 分＜GCS 評(píng)分≤8 分；昏迷時(shí)間＞12 h；CT 檢查證實(shí)腦中線偏移＞1 cm，合并腦挫裂傷、腦出血及腦血腫形成等）；（2）單側(cè)顱腦損傷且有開顱手術(shù)指征；（3）受傷至手術(shù)時(shí)間≤24 h；（4）年齡18～80 歲；（5）臨床資料完整；（6）具備隨訪條件。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他復(fù)合傷；（2）顱內(nèi)損傷以硬膜外血腫為主；（3）合并顱內(nèi)腫瘤、感染；（4）既往有腦血管疾病史；（5）合并嚴(yán)重的器官功能不全。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)（批準(zhǔn)文號(hào)：2023-K-033-01），所有患者或家屬知情同意。

表1 3 組患者一般資料比較

1.2 方法 所有患者經(jīng)維持基本生命體征處理后行急診開顱手術(shù)。（1）對(duì)照B 組行常規(guī)血腫清除及額顳頂標(biāo)準(zhǔn)大骨瓣減壓術(shù)，依次形成皮瓣、12 cm×15 cm 骨窗、剪開硬腦膜；清除血腫，擴(kuò)大硬腦膜腔，植入顱內(nèi)壓力探針來(lái)監(jiān)測(cè)患者顱內(nèi)壓，以人工腦膜做減張縫合。（2）觀察組和對(duì)照A 組均實(shí)施分步控制減壓術(shù)，具體步驟如下：①對(duì)于合并硬膜外血腫的患者，于血腫較厚處原定切口線切開部分頭皮，行快速顱骨鉆孔；用尖刀片在硬腦膜作十字形切口；使用顱內(nèi)壓檢測(cè)探頭監(jiān)測(cè)患者顱內(nèi)壓，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果釋放部分血腫液，以實(shí)現(xiàn)初步減壓；②快速形成皮瓣、骨瓣，暫不作骨瓣與硬腦膜分離，使其“漂浮”于硬腦膜并逐漸突出于整個(gè)顱骨表面，形成逐步減壓的目的；③緩慢分離骨瓣和硬腦膜，與麻醉醫(yī)生協(xié)作使患者適當(dāng)過(guò)度通氣，將收縮壓控制在90～95 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），進(jìn)一步降低顱內(nèi)壓；④弧形剪開顳極至蝶骨嵴的硬腦膜，將顱內(nèi)壓檢測(cè)探頭探入切口約2 cm 并監(jiān)測(cè)顱內(nèi)壓，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果緩慢清除顳極挫裂傷后壞死的腦組織；對(duì)于合并腦疝的患者，可切除部分顳極，以減輕對(duì)腦干的壓迫；⑤待患者顱內(nèi)壓降至20 mmHg 后，放射狀分離硬腦膜；在腦組織表面以腦棉和濕紗布覆蓋，以預(yù)防膨出；徹底清除殘余的硬膜下血腫，止血，減張縫合，放置引流管，關(guān)顱。（3）觀察組于術(shù)后第1 天開始予鹽酸納洛酮注射液（規(guī)格：2 mL/2 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20053316，成都苑東藥業(yè)有限公司），每天按0.3 mg/kg 劑量持續(xù)靜脈滴注，療程7 d。

1.3 觀察指標(biāo) （1）術(shù)前及術(shù)后即刻、術(shù)后1 周、術(shù)后6 個(gè)月顱內(nèi)壓變化；（2）術(shù)前及術(shù)后7 d 血清基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、S-100 蛋白B（S-100 protein B，S-100B）水平（這2項(xiàng)指標(biāo)能間接反映顱腦損傷嚴(yán)重程度和預(yù)后[4]），采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)；（3）手術(shù)并發(fā)癥（術(shù)中及術(shù)后6 個(gè)月發(fā)生急性腦膨出、遲發(fā)傷側(cè)腦內(nèi)血腫、遲發(fā)性對(duì)側(cè)腦內(nèi)血腫或枕部硬膜外血腫、腦梗死等情況）；（4）術(shù)后6 個(gè)月神經(jīng)功能恢復(fù)情況，采用GCS評(píng)分、神經(jīng)行為認(rèn)知狀況測(cè)試（neurobehavioral cognitive status examination，NCSE）和Barthel 指數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中NCSE 評(píng)分越高提示神經(jīng)行為認(rèn)知狀況越好，Barthel 指數(shù)越高提示日常生活活動(dòng)能力越好；（5）預(yù)后良好率，采用格拉斯哥預(yù)后量表評(píng)分評(píng)價(jià)，1～3 分提示預(yù)后不良，4～5 分提示預(yù)后良好[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn)；術(shù)前與術(shù)后7 d 比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料多組間比較采用χ2檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較采用χ2分割法（α=0.025）。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者手術(shù)前后顱內(nèi)壓比較 術(shù)前3 組患者顱內(nèi)壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而術(shù)后即刻、術(shù)后1 周、術(shù)后6 個(gè)月比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），其中術(shù)后即刻觀察組患者顱內(nèi)壓明顯低于對(duì)照B 組，術(shù)后1 周及術(shù)后6 個(gè)月觀察組患者顱內(nèi)壓均明顯低于對(duì)照A、B 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 3 組患者手術(shù)前后顱內(nèi)壓比較（cmH2O）

2.2 3 組患者手術(shù)前后血清MMP-9 及S-100B 水平比較 術(shù)前3 組患者血清MMP-9 及S-100B 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；術(shù)后7 d 3 組患者上述指標(biāo)均明顯降低，且觀察組均明顯低于對(duì)照A、B 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 3 組患者手術(shù)前后血清MMP-9 及S-100B 水平比較（ng/L）

2.3 3 組患者手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率比較 3 組患者急性腦膨出、遲發(fā)傷側(cè)腦內(nèi)血腫、遲發(fā)對(duì)側(cè)腦內(nèi)血腫或枕部硬膜外血腫、腦梗死以及合計(jì)手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；其中觀察組單項(xiàng)以及合計(jì)手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組B 組（均P＜0.025），見表4。

表4 3 組患者手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率比較[例（%）]

2.4 3 組患者術(shù)后6 個(gè)月GCS 評(píng)分、NCSE 評(píng)分、Barthel 指數(shù)比較 3 組患者術(shù)后6 個(gè)月GCS 評(píng)分、NCSE 評(píng)分、Barthel 指數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；其中觀察組各項(xiàng)評(píng)分均明顯高于對(duì)照A、B 組（均P＜0.05），見表5。

表5 3 組患者術(shù)后6 個(gè)月GCS 評(píng)分、NCSE 評(píng)分、Barthel 指數(shù)比較（分）

2.5 3 組患者預(yù)后良好率比較 觀察組、對(duì)照A組、對(duì)照B 組預(yù)后良好率分別為65.1%（28/43）、58.7%（27/46）、41.7%（15/36），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中觀察組預(yù)后良好率明顯高于對(duì)照A、B 組（均P＜0.025）。

3 討論

顱腦損傷系暴力直接或間接作用于頭部引起的頭皮損傷、顱骨骨折、腦挫裂傷、顱內(nèi)血腫等。流行病學(xué)調(diào)查顯示，交通事故、外力打擊、高處墜落是顱腦損傷的主要致傷原因，15～45 歲的青壯年為高發(fā)人群[6]。傷后昏迷時(shí)間＞12 h、GCS 評(píng)分3～8 分者為重度顱腦損傷患者，其死亡率高達(dá)60.4%～84.6%，而存活者中約3/4 處于中重度殘疾和植物狀態(tài)，這給家庭和社會(huì)造成了沉重的負(fù)擔(dān)[7]。

1998 年國(guó)內(nèi)引進(jìn)的標(biāo)準(zhǔn)大骨瓣減壓術(shù)明顯提高了重度顱腦損傷患者的生存率，并在一定程度上改善了患者預(yù)后，該手術(shù)主要通過(guò)去除骨瓣、清除顱內(nèi)血腫來(lái)增加水腫腦組織的膨出空間，以減輕對(duì)腦中線結(jié)構(gòu)的壓迫，尤其是腦干壓迫[8]。但由于重度顱腦損傷患者腦細(xì)胞水腫嚴(yán)重，加上顱內(nèi)血腫占位，使得其顱內(nèi)壓在術(shù)前就處于惡性升高狀態(tài)，而開顱去骨瓣的快速減壓作用可引起進(jìn)展性腦血腫和彌漫性腦水腫，造成術(shù)中腦組織急性膨出[9]。合并顳枕部顱骨骨折的患者，快速去骨瓣、清除血腫還會(huì)導(dǎo)致對(duì)側(cè)壓力填塞效應(yīng)的迅速解除，使得受骨折片損傷的硬腦膜血管破裂，或已形成血凝塊的血管再次出血，造成對(duì)側(cè)或枕部遲發(fā)性硬膜外血腫[10]。開顱前惡性顱內(nèi)壓升高導(dǎo)致腦灌注壓急劇下降，使得腦血管喪失自主調(diào)節(jié)能力，而去骨瓣快速降低顱內(nèi)壓后，腦血管迅速擴(kuò)張失去阻力，致使受傷部位腦組織呈高灌注狀態(tài)，引起遲發(fā)性傷側(cè)腦內(nèi)血腫；此外，腦組織再次灌注引發(fā)的腦血流重新分布，導(dǎo)致血管狹窄處供血不足是術(shù)后腦梗死的發(fā)病機(jī)制[11]。總而言之，標(biāo)準(zhǔn)大骨瓣減壓術(shù)雖然能挽救患者生命，但極高的并發(fā)癥發(fā)生率也影響了手術(shù)效果和患者預(yù)后。

分步控制減壓術(shù)是針對(duì)快速降顱壓造成上述問(wèn)題所開展的緩慢減壓術(shù)式，手術(shù)先進(jìn)行初步減壓來(lái)阻斷惡性顱內(nèi)壓增高的發(fā)生和發(fā)展，隨后快速形成皮瓣、骨瓣，但暫不作骨瓣與硬腦膜分離，達(dá)到逐步減壓的目的；然后配合過(guò)度通氣進(jìn)一步減壓，最后清除血腫、放射狀分離硬腦膜，以徹底減壓。分步控制減壓術(shù)能降低由迅速減壓造成的急性腦組織膨出、遲發(fā)傷側(cè)腦內(nèi)血腫、遲發(fā)對(duì)側(cè)腦內(nèi)血腫或枕部硬膜外血腫發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，觀察組和對(duì)照A組均采取分步控制減壓術(shù)，上述并發(fā)癥和合計(jì)并發(fā)癥發(fā)生率均明顯低于對(duì)照B 組，這證實(shí)分步控制減壓術(shù)的緩慢減壓效果。此外，觀察組、對(duì)照A 組患者術(shù)后即刻、術(shù)后1 周和術(shù)后6 個(gè)月顱內(nèi)壓均明顯低于對(duì)照B 組，提示分步控制減壓術(shù)即刻和遠(yuǎn)期降顱內(nèi)壓效果較標(biāo)準(zhǔn)大骨瓣減壓術(shù)更明顯。

大量研究證實(shí)，急性顱腦損傷后腦內(nèi)阿片肽水平明顯升高，且與受傷嚴(yán)重程度和患者預(yù)后呈正相關(guān)，這也是納洛酮用于重癥顱腦損傷治療的理論依據(jù)[12]。作為阿片受體拮抗劑，納洛酮的主要作用機(jī)制包括：（1）提高內(nèi)源性抗氧化酶功能，清除氧自由基，減少創(chuàng)傷后內(nèi)源性毒素的產(chǎn)生；（2）通過(guò)抑制N-甲基-D-天冬酰胺和L 型鈣通道減少鈣超載來(lái)穩(wěn)定腦細(xì)胞膜，進(jìn)而改善缺血再灌注損傷；（3）促進(jìn)腦細(xì)胞線粒體活性的恢復(fù)，增強(qiáng)腦細(xì)胞抗缺氧及抗低血糖能力，改善腦能量代謝；（4）抑制包括T 細(xì)胞途徑和阿片肽誘導(dǎo)途徑在內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡通路[13-14]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照A 組比較，觀察組患者顱內(nèi)壓及血清MMP-9、S-100B 水平更低，GCS 評(píng)分、NCSE 評(píng)分、Barthel 指數(shù)及預(yù)后良好率均較高；這表明納洛酮可在分步控制減壓術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步緩解顱內(nèi)壓升高，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，從而改善患者預(yù)后。值得一提的是，觀察組術(shù)后腦梗死發(fā)生率明顯低于對(duì)照A 組，可能與納洛酮增強(qiáng)腦組織對(duì)缺氧的耐受性、改善腦細(xì)胞缺血再灌注損傷等有關(guān)[15]。

綜上所述，納洛酮聯(lián)合分步控制減壓術(shù)治療急性重癥顱腦損傷能有效降低顱內(nèi)壓，減少手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生，并促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，改善預(yù)后。