李世杰，張詩雨，李 雪，萬 晨，王幼平

河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心臟中心，河南 鄭州 450000

慢性腎臟?。╟ hronic kidney disease，CKD）具有高發(fā)病率、高致殘率和高醫(yī)療費用等特點，已成為影響我國乃至世界的重大公共衛(wèi)生問題[1-3]。在過去20 多年中，隨著腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）抑制劑等現(xiàn)代藥物的應(yīng)用，CKD 得到了較好的控制，但現(xiàn)有藥物僅能延緩疾病的進展而未能降低患者進展為終末期腎病的比率[4-6]。隨著更長時間的循證醫(yī)學(xué)研究，醛固酮逃逸、高鉀血癥等不良反應(yīng)限制了臨床用藥，相關(guān)藥物對腎功能和腎臟纖維化改善作用不佳促使尋求新的替代療法[7-8]。中醫(yī)藥自古對腎臟疾病有著獨特的見解并取得了顯著的療效?，F(xiàn)代研究已證實，在中醫(yī)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下，合理運用中藥方劑可顯著改善糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）、高血壓腎病和慢性腎小球腎炎（chronic glomerulonephritis，CGN）等CKD 腎臟功能及臨床癥狀[9-10]。

益氣活血法出自王清任補陽還五湯，原為治療中風(fēng)之法，現(xiàn)作為基本治則指導(dǎo)組方用藥廣泛用于以氣虛血瘀為主要證候的心腦血管疾?。ㄈ缒X梗死和冠心病等）、CKD 和糖尿病的防治[11-14]。

大量報道已經(jīng)證實，血管內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等是公認的CKD 致病機制，通過抑制這些病理生理學(xué)機制可以保護足細胞并改善微循環(huán)障礙，抑制腎臟纖維化，從而改善腎功能和蛋白尿等臨床癥狀，抑制CKD 的進展[15-17]。越來越多的臨床和基礎(chǔ)研究證實，益氣活血法能夠改善血管內(nèi)皮功能障礙，抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)進而改善腎功能、降低蛋白尿和抑制腎臟纖維化，但目前尚未有文獻系統(tǒng)闡述益氣活血法在防治腎臟疾病中的應(yīng)用。因此，本文旨在系統(tǒng)論述益氣活血法在CKD 臨床和基礎(chǔ)研究中的成果和進展，為CKD 防治和益氣活血法在腎臟疾病中的應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 氣虛血瘀是CKD 的基本病機

中醫(yī)認為，除腎臟外傷及腫瘤等特殊情況，腎臟病的發(fā)生大多在于外感六淫之邪和瘡毒之流及各種原因所致的腎氣不足[18]。暴病多實，久病多虛，腎病亦是如此。隨著現(xiàn)代醫(yī)療水平的提高，腎病由急病轉(zhuǎn)歸于慢性腎病者甚多。內(nèi)經(jīng)有曰：“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛?！蹦I者氣之根也，脾胃者氣之源也，腎主封藏，匯先天元氣合五臟六腑之精藏而不泄。CKD 的治療自古就有脾腎論治之說，脾腎衰憊是氣虛的重要因素，調(diào)補脾腎之氣是治療的關(guān)鍵。因此，氣虛是CKD 發(fā)生和發(fā)展的重要前提。

氣虛可導(dǎo)致氣的各項功能障礙，最終表現(xiàn)為血液外溢和停滯，津液的化生和輸布及化汗化尿異常，臟腑功能障礙等病理改變。氣虛則無力推動精血運行，精微停滯脈中，久而成濁，血液停而成瘀，進一步導(dǎo)致精氣血運行不暢，濁淤久釀成毒，產(chǎn)生其他病理產(chǎn)物，如朱丹溪謂：“濕熱熏蒸而為瘀”。病理產(chǎn)物損傷腎絡(luò)，腎臟藏精納氣障礙，精微物質(zhì)隨尿液漏出，氣運行深度亦不足。精盈則氣盛，精少則氣衰，由氣虛所導(dǎo)致的病理損傷又進一步加重了氣虛的程度。因此，氣虛血瘀是腎病的基本病機，氣虛是腎臟發(fā)病的基礎(chǔ)和關(guān)鍵，貫穿疾病發(fā)生發(fā)展的始終，而血瘀是病變過程中的主要病理特征。現(xiàn)代研究通過對DKD、高血壓腎病、CGN 等CKD 中醫(yī)證型的研究也證實，CKD 虛證以氣虛為主，實證以濕熱或血瘀為主，但隨著疾病的發(fā)展，最終均以氣虛血瘀為基本病機[19-23]。

2 益氣活血方治療CKD 的臨床應(yīng)用

益氣活血法來源于王清任之補陽還五湯，王氏重視人體氣血的作用，主張從氣血方面治療疾病，認為“元氣衰，則氣絕，則死矣”。益氣活血方是在益氣活血原則指導(dǎo)下配伍而成的，具有益氣活血作用的中藥組方。本類方多以黃芪、人參、太子參等補氣藥為君，配以丹參、丹皮、桃仁等活血化瘀藥，并兼有川芎、當(dāng)歸、茯苓等以行氣、養(yǎng)血、滲濕，合而成方，共奏益氣活血之效。在臨床應(yīng)用中根據(jù)實際情況辨證論治，或益腎、助陽、養(yǎng)陰、祛濕、利水、解毒，可用于多種腎臟疾病。此類方藥所用黃芪、人參等君藥，能夠起到益氣生氣、氣行血行、活血生血之效。尤其是黃芪，以其能補氣、補血、活血及利水等功效，除了能夠助機體修復(fù)已損之組織，還特別適用于由CKD 導(dǎo)致的腎性貧血等并發(fā)癥?！堆C論》有云：“舊血不去，新血不生?！币鏆饣钛匠a氣藥外還輔以丹參、水蛭、三棱等以活血通絡(luò)、祛瘀生新，一方面祛瘀以使脈道通暢，另一方面助君藥行血，使君藥補益而無壅滯之弊。

益氣藥配合活血化瘀藥已貫穿CKD 治療的始終[24-25]。通過對諸多益氣活血方的臨床應(yīng)用分析總結(jié)，選取補陽還五湯、參芪地黃湯、當(dāng)歸補血湯、黃芪注射液、參芪顆粒及腎炎康復(fù)片等作為本研究的研究對象。

2.1 益氣活血方治療DKD 的臨床研究

益氣活血加減方治療DKD 的臨床應(yīng)用效果已經(jīng)得到廣泛驗證，大量報道證實以黃芪作為主要成分的組方/藥對對DKD 具有顯著療效[30-32]?？刂蒲呛偷鞍啄蚴翘悄虿》乐蔚闹饕緩?，既往研究已經(jīng)充分證實通過在常規(guī)化學(xué)藥的基礎(chǔ)上加用益氣活血方能夠降低患者蛋白尿及血糖指標(biāo)，并抑制腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子水平[33-34]。進一步研究展示了益氣活血方新的治療途徑，符楊浠等[35]和郝堯等[36]發(fā)現(xiàn)對于DKD 患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用參芪地黃湯加減有利于改善患者血糖、血脂、炎癥因子及腎功能指標(biāo)，還可降低全血黏度、血漿黏度及纖維蛋白原等血液動力學(xué)指標(biāo)，表明益氣活血方可能通過改善血糖、血脂及血流動力學(xué)從而起到腎臟保護作用。王愛媛等[37]發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補血湯加味能夠顯著降低炎癥因子水平和改善腎功能，并能夠降低轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、結(jié)締組織生長因子水平，結(jié)果表明益氣活血方可能通過降低患者微炎癥狀態(tài)，抑制腎纖維化，改善腎功能從而對DKD 起到保護作用。張善寶等[38]通過對2 型DKD（CKDIII 期）患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用黃芪注射液也得出了相似結(jié)論，其能夠有效提高腎功能水平和治療有效率，顯著降低炎癥因子、血糖、胰島素抵抗和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛水平，結(jié)果表明黃芪注射液可能通過抑制胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)，抑制氧化應(yīng)激從而保護腎功能，對DKD 患者起到治療作用。鄭安等[39]和張良等[40]研究證實，參芪地黃湯能夠改善血糖、血脂、腎功能和氧化應(yīng)激水平，降低炎癥因子，并能夠降低血管緊張素II（angiotensin II，AngII）水平，提示參芪地黃湯可以通過抑制炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和RAAS 系統(tǒng)對DKD 起到治療作用。

2.2 益氣活血方治療高血壓腎病的臨床研究

高血壓腎病是我國常見的CKD 之一，長期高血壓導(dǎo)致的腎臟損害是高血壓腎病的主要病因[41]。高血壓腎病臨床常有夜尿增多、蛋白尿和腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）進行性下降等表現(xiàn)，良性或惡性的小動脈硬化癥是其主要病理表現(xiàn)?，F(xiàn)代研究表明，RAAS 的激活、交感神經(jīng)興奮性的升高、血管內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致高血壓腎病的主要病理機制[42-43]。

目前認為，對于合并CKD 和高血壓的患者應(yīng)控制血壓＜130/80 mmHg，臨床研究表明應(yīng)用益氣活血方有利于控制高血壓和白蛋白尿，延緩疾病進展[41]。一項薈萃分析表明，對于高血壓腎病患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用黃芪注射液有利于降低血壓水平，但具體機制尚不清楚[44]。楊雅琴等[45]在常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上加用參芪地黃湯治療3 個月后發(fā)現(xiàn)，參芪地黃湯可顯著改善血清胱抑素-C（cystatin-C，Cys-C）、估算eGFR 和尿微量白蛋白等腎功能指標(biāo)，表明參芪地黃湯具有腎臟保護作用。年士艷等[46]和尹胡海等[47]通過益氣活血方（黃芪、太子參和牛膝等）治療原發(fā)性高血壓早期腎損傷患者取得了相似結(jié)果，益氣活血方組血壓更低，療效更優(yōu)，能夠改善腎功能，降低炎癥因子和內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平，改善血管內(nèi)皮功能障礙和微循環(huán)。袁曉冬等[48]通過對老年高血壓腎病患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上分別給予黃芪注射液、丹參川芎嗪注射液和二者聯(lián)合注射治療發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合注射可顯著降低血肌酐（serum creatinine，SCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）等腎功能和TNF-α 等炎癥因子指標(biāo)，并降低ET-1 水平，提示綜合應(yīng)用益氣活血法可能通過抑制血管內(nèi)皮功能障礙，抑制炎癥反應(yīng)，從而改善腎功能，且結(jié)果表明益氣和活血二者需相互配合才能發(fā)揮最佳效果。郭玲等[49]發(fā)現(xiàn)黃芪注射液能夠改善急診高血壓腎病患者腎功能指標(biāo)，改善氧化應(yīng)激指標(biāo)丙二醛、SOD、一氧化氮及一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）等水平，提示黃芪注射液改善高血壓腎病患者的腎功能的作用與改善血管內(nèi)皮功能障礙和抗氧化應(yīng)激密切相關(guān)。

2.3 益氣活血方治療CGN 的臨床研究

腎小球疾病的主要臨床表現(xiàn)為水腫、蛋白尿和血尿等，原發(fā)性腎小球疾病遷延不愈可發(fā)展為CGN。根據(jù)病理學(xué)特征，CGN 可主要分為系膜增生性腎小球腎炎 [包括免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）腎病和非IgA 系膜增生性腎小球腎炎]、膜性腎病和微小病變腎病等。與DKD 和高血壓腎病不同，CGN 多發(fā)于青壯年男性[50]。目前，CGN 的發(fā)病機制尚未完全闡明，可能與免疫介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和血管動力學(xué)改變等有關(guān)[51]。

益氣活血法已廣泛應(yīng)用于CGN 的臨床實踐中[13,52]。Chen 等[53]一項多中心隨機對照實驗表明，加用參芪顆粒可以在膜性腎病的治療中取得與潑尼松和環(huán)磷酰胺相似的療效，且對腎功能的改善作用更優(yōu)，具有更高的安全性。谷粒等[54]通過對CGN 患者應(yīng)用腎炎康復(fù)片聯(lián)合氯沙坦鉀片治療發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥可顯著降低白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）及VEGF 等炎癥因子水平，表明腎炎康復(fù)片可能通過抑制炎癥反應(yīng)對CGN 患者起到治療作用。魏明剛等[55]發(fā)現(xiàn)對于IgA 腎病患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用當(dāng)歸補血湯可改善腎功能，并降低單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）、巨噬細胞移動抑制因子和TGF-β1 等纖維化指標(biāo)，提示當(dāng)歸補血湯可能通過抑制巨噬細胞聚集和腎臟纖維化，從而起到對腎功能的保護作用。

綜上，益氣活血方能降低CKD 患者血壓、血糖、血脂并改善血流變；下調(diào)TNF-α、IL-6、丙二醛及TGF-β1 等水平，上調(diào)SOD 等抗氧化酶的表達，抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和腎臟纖維化；降低ET-1和提高一氧化氮水平，改善血管內(nèi)皮功能障礙；并顯著改善SCr、BUN、Cys-C 等腎功能指標(biāo)。因此，益氣活血方能夠改善糖脂代謝及降低血壓，改善血管內(nèi)皮功能障礙，抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，從而抑制腎臟纖維化和降低蛋白尿，對CKD 起到顯著的治療作用。益氣活血方治療CKD 的相關(guān)劑量信息及簡要作用機制見表1。

3 益氣活血方治療CKD 的基礎(chǔ)研究

近年來研究表明，在CKD 的發(fā)病過程中氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等病理學(xué)機制貫穿疾病的始終，參與血管內(nèi)皮功能障礙、足細胞損傷和微循環(huán)障礙等病理學(xué)過程，而引起的腎小球濾過屏障損傷和腎臟纖維化等進一步加劇腎臟損傷，各種因素相互影響最終導(dǎo)致腎臟疾病的進展[16-18,56-58]。氧化應(yīng)激和炎癥密切相關(guān)，二者不僅在高血壓、糖尿病等代謝性疾病發(fā)生和發(fā)展中起到重要作用，還參與了CKD 的病理學(xué)過程[59-62]。足細胞損傷可以引起腎小球濾過屏障損傷，從而導(dǎo)致蛋白尿。而近期研究表明，蛋白尿作為病理產(chǎn)物又是加重腎損害的病理因素，可以促進CKD 的進展和提高心血管事件幾率。少量尿蛋白通常會通過腎小管上皮細胞重吸收，但蛋白尿的持續(xù)存在會損傷這一病理生理學(xué)機制，并通過激活炎癥反應(yīng)和間質(zhì)纖維化及腎小球硬化，引起腎臟纖維化[63]。

6綜上所述，醫(yī)療作為農(nóng)民最關(guān)心的公共服務(wù)，新型農(nóng)村合作醫(yī)療制度的健康發(fā)展直接關(guān)系到農(nóng)民的切身利益和國家的長治久安。政府在供給新農(nóng)合的過程中，一定要把握供給質(zhì)量，切忌急于求成，單純的追求參保率。另外，政府要合理配置醫(yī)療資源，發(fā)揮社會力量的作用，真正使新型農(nóng)村合作醫(yī)療制度惠及廣大農(nóng)民。

既往研究證實，以黃芪為代表的補氣藥能夠改善能量代謝，抑制多種疾病病理過程中氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，并改善血管內(nèi)皮功能障礙[64]。有學(xué)者認為活血藥的抗血栓作用主要與抑制白細胞和血小板與血管內(nèi)皮的黏附有關(guān)[65]。而現(xiàn)代研究表明，血管內(nèi)皮細胞功能是決定炎癥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病理因素，白細胞與血管內(nèi)皮細胞的相互作用，尤其是白細胞的滲出和聚集是炎癥的中心環(huán)節(jié)[66-67]。綜上，大量基礎(chǔ)研究證實，益氣活血藥物可通過改善能量代謝及血管內(nèi)皮功能障礙，抑制炎癥和改善微循環(huán)障礙，抑制足細胞損傷和腎臟纖維化等病理學(xué)過程，對CKD 起到治療作用。

3.1 抑制氧化應(yīng)激

Liu 等[68]研究發(fā)現(xiàn)黃芪總苷與姜黃素合劑（3∶7）可降低DKD 大鼠丙二醛水平，提高SOD 和GSHPx 水平，并同時改善糖脂代謝和胰島素抵抗，提示益氣活血方可以通過提高抗氧化酶的表達從而抑制氧化應(yīng)激。黎海翔等[69]通過高血壓腎病大鼠證實，當(dāng)歸補血湯通過激活磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenylate activated protein kinase，AMPK）/沉默信息調(diào)節(jié)因子3（sirtuin 3，SIRT3）信號通路，降低血清活性氧水平，并抑制IL-17、IL-6 等炎癥因子水平，減輕腎組織損傷程度。而強家維等[70]和丁鑫等[71]通過系列動物實驗證實，加味當(dāng)歸補血湯分別通過抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物受體/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4/活性氧和激活A(yù)MPK/過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子-1α（ peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）信號通路改善DKD 大鼠線粒體生物發(fā)生和抑制氧化應(yīng)激，表明益氣活血湯通過改善線粒體功能障礙、抑制氧化應(yīng)激起到保護腎臟的作用。

以上研究表明，益氣活血方能夠通過AMPK/PGC-1α 和AMPK/SIRT3 等信號通路降低活性氧水平，提高SOD、GSH-Px 等抗氧化酶的表達，從而抑制氧化應(yīng)激，發(fā)揮腎臟保護作用，其機制可能與改善線粒體功能障礙有關(guān)。

3.2 抑制炎癥反應(yīng)

楊帆等[72]通過DKD 小鼠模型發(fā)現(xiàn)，加味補陽還五湯干預(yù)可通過抑制核因子-κB（nuclear factorκB，NF-κB）信號通路，提高NF-κBα 抑制蛋白（inhibitor of NF-κBα，IκBα）的表達，下調(diào)磷酸化IκBα 和NF-κB 的蛋白表達及核轉(zhuǎn)移，降低下游TNF-α、IL-1β、MCP-1 等炎癥因子的表達，通過抑制炎癥反應(yīng)起到治療作用。傅天嘯等[73]和梅莎莎等[74]分別通過體內(nèi)和體外實驗證實，黃芪注射液可以抑制NF-κB 的表達，下調(diào)MCP-1 和TNF-α 水平，從而起到腎臟保護作用。朱景天等[75]和孫杰等[76]通過體內(nèi)和體外實驗同樣證實，益氣活血方通過抑制NF-κB/NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NODlike receptor pyrin domain containing 3，NLRP3）信號通路，下調(diào)NLRP3 炎癥小體活性及NLRP3、凋亡相關(guān)斑點樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein，ASC）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cysteinasparate protease-3，Caspase-3），從而保護血管內(nèi)皮細胞和腎臟組織，提示益氣活血方可以通過抑制炎癥反應(yīng)保護腎臟。

上述研究證實，益氣活血方可以通過抑制NFκB/NLRP3 信號通路，降低TNF-α、IL-1β、MCP-1等炎癥因子表達，從而起到對腎臟的保護作用。

3.3 改善血管內(nèi)皮功能障礙

曲怡等[77]通過鹽敏感性高血壓腎損害大鼠證實，補陽還五湯干預(yù)能夠激活鈣調(diào)素/eNOS/一氧化氮信號通路，提高鈣調(diào)素、eNOS 和一氧化氮的表達，起到改善血管內(nèi)皮功能的作用。Chen 等[78]和Zhang 等[79]通過體外實驗證實，補陽還五湯分別通過調(diào)節(jié)SIRT1 和細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2 抑制血管平滑肌細胞的遷移和增值，從而起到保護血管內(nèi)皮的作用。Lin 等[80]通過動物模型證實當(dāng)歸補血湯不僅能夠促進正常血管發(fā)育和改善血管損傷，還可呈劑量相關(guān)性調(diào)節(jié)血管張力，起到改善血管內(nèi)皮功能障礙的作用。而Gong 等[81]證實當(dāng)歸補血湯能夠改善內(nèi)皮功能障礙，其機制涉及誘導(dǎo)eNOS 和蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）的磷酸化，增加一氧化氮的釋放。

綜上，益氣活血方可以通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶/Akt/eNOS/一氧化氮、鈣調(diào)素/eNOS/一氧化氮和ERK1/2 等信號通路，促進一氧化氮的產(chǎn)生，改善血管損傷和抑制血管平滑肌細胞的遷移和增殖，從而改善血管內(nèi)皮功能障礙，發(fā)揮其腎臟保護作用。

3.4 保護足細胞

翟若男等[82]通過DKD 大鼠使用黃芪三七合劑（2∶1）干預(yù)發(fā)現(xiàn)，益氣活血方能夠保護足細胞，從而降低蛋白尿和改善腎臟病理改變，葉太生等[83]通過對當(dāng)歸補血湯的研究也證實了相關(guān)結(jié)論。靳賀超等[84-85]通過多項體內(nèi)實驗表明，當(dāng)歸補血湯能夠通過抑制硫氧還蛋白相互作用蛋白（thioredoxin interacting protein，TXNIP）/NLRP3/消皮素 D（gasdermin D，GSDMD）和受體相互作用蛋白激酶1（receptor interacting protein kinase 1，RIPK1）/RIPK3/混合系激酶區(qū)域樣蛋白（mixed lineage kinase domain-like protein，MLKL）信號通路，抑制腎臟氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，下調(diào)TNF-α、IL-1β 和IL-18 等炎癥因子水平和丙二醛、活性氧等氧化應(yīng)激指標(biāo)，上調(diào)PGC-1α 蛋白及其mRNA 的表達，并抑制足細胞焦亡。相關(guān)結(jié)果證實，益氣活血方能夠通過改善線粒體功能障礙，抑制炎癥和足細胞焦亡，從而保護DKD 大鼠足細胞。

以上研究表明，益氣活血方可通過抑制TXNIP/NLRP3/GSDMD 和RIPK1/RIPK3/MLKL 等信號通路，抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而抑制足細胞的損傷和焦亡并維持腎小球濾過屏障。

3.5 抗腎臟纖維化

Wang 等[86]和郭帥等[87-88]通過體內(nèi)和體外實驗證實，益氣活血方通過抑制Wnt/β-catenin 信號通路和NLRP3 炎癥小體活性，提高E-鈣黏蛋白表達，降低α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）、β-catenin 和TGF-β1 等的表達，結(jié)果表明益氣活血方可通過抑制腎小管上皮細胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化從而改善腎臟纖維化。Zhao 等[89]和Zhang 等[90]的體內(nèi)和體外實驗同樣得到了相似的結(jié)論，當(dāng)歸補血湯可通過抑制NF-κB 和TGF-β1/Smads 信號通路，抑制炎癥因子和纖維化相關(guān)指標(biāo)TGF-β1、Smad3 和α-SMA 等的表達，并增加了IκB 激酶（IκB kinase，IKK）和Smad5 表達，結(jié)果表明益氣活血方通過抑制炎癥反應(yīng)及腎小管上皮細胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化，抑制細胞外基質(zhì)的積累，從而抑制腎臟纖維化保護腎臟。

綜上，益氣活血方可以通過抑制Wnt/β-catenin、NF-κB 和TGF-β1/Smads 等信號通路，減輕和緩解炎癥和纖維化反應(yīng)，從而發(fā)揮腎臟保護作用。

3.6 降低蛋白尿

蛋白尿是診斷CKD 的關(guān)鍵生物標(biāo)志物。蛋白尿能夠進一步損傷足細胞，加重炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮細胞功能障礙，因此，控制蛋白尿是治療CKD 的途徑之一。益氣活血方能夠顯著減少蛋白尿，起到腎臟保護作用[68-73,75,82-85,87,89]。益氣活血方治療CKD所涉及的信號通路和機制見表2 和圖1。

表2 益氣活血方治療CKD 所涉及的信號通路Table 2 Signaling pathways involved in treatment of CKD by invigorating qi and blood activation formula

圖1 益氣活血方治療CKD 的作用機制Fig. 1 Mechanism of invigorating qi and blood activation formula in treating CKD

4 結(jié)語與展望

隨著高血壓、糖尿病等代謝性疾病發(fā)病率的逐年上升，進一步推高了腎臟疾病的發(fā)病率。雖然近年來隨著降壓藥、降糖藥和降脂藥的廣泛應(yīng)用，極大改善了廣大患者的生活質(zhì)量，但未能顯著降低DKD、高血壓腎病等為代表的慢性腎病發(fā)病率，數(shù)據(jù)顯示至少有80%的終末期腎病患者是由糖尿病、高血壓或二者合并引起[91]。隨著臨床病例的不斷增多，各種藥物的不良反應(yīng)和難治型腎病的出現(xiàn)，促使臨床尋找新的替代治療。中醫(yī)藥對腎臟病有著獨特的見解，在長久的醫(yī)療過程中形成了諸多行之有效的治療方法，以中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合療法治療CKD 已成為學(xué)界研究的熱點。

中醫(yī)學(xué)認為，氣虛血瘀證是CKD 的基本病機，益氣活血是CKD 的主要治法。益氣活血方能夠通過控制血壓、血糖及蛋白尿，抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能障礙，抑制腎臟纖維化，保護足細胞從而起到保護腎臟的作用，有大量臨床實踐和基礎(chǔ)研究證明了這一結(jié)論。

綜上所述，益氣活血法應(yīng)用于腎臟疾病的治療符合中醫(yī)藥理論，且具有豐富的現(xiàn)代基礎(chǔ)研究和循證證據(jù)。但由于種種原因，益氣活血方的研究目前仍存在以下問題：（1）臨床研究研究質(zhì)量不高，存在納入樣本含量較少，隨機化方法不合理等問題；（2）大量臨床研究屬于化學(xué)藥＋中藥聯(lián)合用藥，單獨中醫(yī)治療的臨床研究較少，或存在使用其他中醫(yī)理療方法，控制方法不唯一，研究結(jié)果可能存在偏倚；（3）雖然目前氣虛血瘀已經(jīng)公認為腎臟疾病的基本病機，但仍未形成較為統(tǒng)一的中藥組方，現(xiàn)用組方多為自擬方或其他名方之變方；（4）益氣活血法代表中藥黃芪存在對血壓的雙向調(diào)節(jié)作用，但具體藥理學(xué)機制尚不完全清楚。

對于益氣活血法尚存在的問題，提出以下建議：（1）凝聚共識，結(jié)合臨床實際，既緊貼氣虛血瘀的基本病機，又兼顧腎臟病病理生理學(xué)特點，選取合適古方或經(jīng)驗方，形成一系列益氣活血法中藥組方；（2）進一步開展高質(zhì)量、大規(guī)模的臨床隨機對照試驗來驗證益氣活血法，為益氣活血方的推廣應(yīng)用提供堅實的循證醫(yī)學(xué)支持；（3）中醫(yī)藥對改善蛋白尿和腎臟纖維化等方面具有獨特的優(yōu)勢，針對益氣活血方聯(lián)合其他療法的臨床研究，需要進一步豐富樣本量，合理設(shè)置動物或細胞模型，從循證和基礎(chǔ)2個方面深入研究，體現(xiàn)益氣活血方治療的獨特優(yōu)勢；（4）在既往研究的基礎(chǔ)上，對黃芪及其生物有效成分深入研究，探索其雙向調(diào)節(jié)作用的核心機制，明確其對血壓的作用效果，為成分含有黃芪的益氣活血組方在臨床的合理運用提供支持。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突