白金釗，賈立群，陳冬梅，劉閏平*

1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100029

2. 中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029

膽管癌是指源于膽管系統(tǒng)襯覆上皮的惡性腫瘤，是第2 常見的原發(fā)性肝癌。膽管癌的發(fā)病率逐年上升，截至2019 年，中國的患病人數(shù)約為4 萬人，居世界第1 位，是嚴(yán)重威脅我國人民健康的重大疾病[1-2]。膽管癌早期階段癥狀輕微不易發(fā)現(xiàn)，但具有高度侵襲性，并對(duì)化療等常規(guī)療法不敏感，導(dǎo)致其預(yù)后極差。過去10 年中，研究者在膽管癌知識(shí)、診斷與治療方面取得了一定進(jìn)展，但現(xiàn)今膽管癌的預(yù)后仍不容樂觀。手術(shù)切除是膽管癌治療的主要手段，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)60%，并且手術(shù)切除技術(shù)伴隨的不良反應(yīng)會(huì)對(duì)人體造成不可逆轉(zhuǎn)的損害，導(dǎo)致患者的預(yù)后不符合預(yù)期[3]。近年來，膽管癌的輔助治療研究迅速，以系統(tǒng)性和局部治療為主，旨在縮小病灶，防止或延緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，提高生存質(zhì)量和生存期。包括化療、靶向治療、免疫治療、放療、經(jīng)肝動(dòng)脈放療栓塞、經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療、經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞和局部消融等手段。研究表明膽管癌輔助治療可提高患者生存率，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的成果，但無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化治療方案、缺乏數(shù)據(jù)支撐、具有爭議性等問題[4]。故膽管癌新輔助治療手段的發(fā)掘及規(guī)范化是未來研究的方向。近年來，中醫(yī)憑借其在抑制癌癥擴(kuò)增，依從性好、治療手段溫和、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢被廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的輔助治療。中醫(yī)治療體系以辨證論治為核心，因此，對(duì)膽管癌病因病機(jī)的深入研究，探討膽管癌中醫(yī)證候類型，梳理辨證論治的用藥規(guī)律，對(duì)指導(dǎo)膽管癌的臨床診療具有重大意義。

1 中醫(yī)對(duì)膽管癌的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)古籍中并無對(duì)膽管癌具體病名的記載，但仍在“黃疸”“癥瘕”“積聚”“膽脹”“脅痛”“鼓脹”等范疇中具有相關(guān)論述?！鹅`樞·脹論》中有：“膽脹者，脅下脹痛，口中苦，喜太息，心脅痛，不能轉(zhuǎn)側(cè)；肝脹者，脅下滿而痛引少腹”的記載。《傷寒論》云：“濕熱俱甚。則發(fā)身黃；兩陽熏灼，其身必黃；此皆由內(nèi)有熱而又被火攻。以致發(fā)黃者也?！鄙鲜霾∽C與膽管癌的癥狀頗為相似[5-6]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為膽管癌的中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)多從肝膽經(jīng)脈相互絡(luò)屬，構(gòu)成臟腑中的表里關(guān)系。膽是“中精之腑”，儲(chǔ)膽汁而傳化水谷與糟粕，功能為通降下行。情緒不暢、寒濕不適、飲食不節(jié)、過食油膩、或蟲積等，氣血郁積膽腑和濕熱瘀結(jié)中焦，使肝氣與膽氣閉塞不通。濁瘀蘊(yùn)結(jié)阻滯膽絡(luò)發(fā)為脹痛，肝氣逆伐升降失司則痛滿，肝郁氣滯，膽腑不通則痛；濕蘊(yùn)則發(fā)熱或寒熱往來，口苦咽干；濕熱交蒸，膽汁外溢，浸淫肌膚，發(fā)為黃疸；瘀熱不散，血瘀不行，瘀結(jié)日久，可成塊成瘤。膽管癌病機(jī)復(fù)雜，證型繁多，目前尚無統(tǒng)一的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)治療臨床上主要以疏肝、健脾、清熱、利濕、退黃為主，根據(jù)不同證候及臨床癥狀的改變，通過傳統(tǒng)中醫(yī)臨床診斷輔以現(xiàn)代科學(xué)臨床手段進(jìn)行辨證治療，通過中西醫(yī)結(jié)合的互補(bǔ)與配合提高患者的生存質(zhì)量，延長生存時(shí)間。因中醫(yī)辨證過程貫穿疾病發(fā)展始終，各證型在疾病發(fā)展過程中均可能出現(xiàn)，不利于中西結(jié)合辨證施治，故根據(jù)文獻(xiàn)總結(jié)與專家建議[7-11]，本文將膽管癌的主要證候根據(jù)疾病發(fā)展大致總結(jié)為5 種證型，見圖1。其中癌前病變階段以肝郁脾虛證為主，膽管癌前期常診斷為肝膽濕熱證，中期多見濕熱蘊(yùn)蒸證與熱毒熾盛證，膽管癌進(jìn)展至后期時(shí)還可能診斷為脾陽虛衰證。

圖1 膽管癌發(fā)展階段與中醫(yī)證型的關(guān)系Fig. 1 Relationship between stage of cholangiocarcinoma and traditional Chinese medicine syndrome

2 膽管癌辨證論治的用藥規(guī)律

2.1 肝郁脾虛型膽管癌的辨證與常用方藥

肝郁脾虛證臨床以情志抑郁、胸肋脹痛、腹脹納呆為主，兼以皮膚瘙癢、納差、倦怠乏力、大便溏泄、腹痛欲瀉、瀉后痛減、舌苔白，脈弦或緩弱。此階段尚未出現(xiàn)黃疸、包塊等膽管癌典型癥狀，以實(shí)證為主，病情較輕，故中醫(yī)治以疏肝理氣、健脾化濕，臨床以四逆散、逍遙散、痛瀉要方加減為常用方藥。其中四逆散注重補(bǔ)益肝氣，相比其余經(jīng)方更加柔和；逍遙散在疏肝理氣之余更加注重溫中健脾之效；而痛瀉要方在補(bǔ)脾的同時(shí)更注重對(duì)消化系統(tǒng)的影響。

四逆散出自《傷寒論》，組方為柴胡、芍藥、枳實(shí)、甘草。方中以柴胡為君藥，為疏肝解郁、調(diào)和肝脾的基礎(chǔ)方。既可疏解肝郁，亦能升清陽，使瘀熱外透。李秀榮教授運(yùn)用加味四逆散輔助化療手段治療膽管癌，運(yùn)用“抑木扶土”思想有效治療腫瘤[12]?，F(xiàn)代藥理研究表明，四逆散可選擇性調(diào)控腸道菌群，進(jìn)而抑制Sting 與視黃酸誘導(dǎo)基因-I 途徑誘導(dǎo)的一型干擾素反應(yīng)，改善小鼠結(jié)腸炎，可能通過腸-肝軸調(diào)控膽管疾病進(jìn)展[13]。有研究表明四逆散可同時(shí)調(diào)節(jié)法尼醇X 受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）/雌激素硫酸轉(zhuǎn)移酶信號(hào)通路抑制雌二醇水平與膽汁酸代謝來抑制乳腺癌的生長[14]。但是其抗膽管癌的基礎(chǔ)研究尚未見報(bào)道。

逍遙散出自《太平惠民和劑局方》，組方為柴胡、當(dāng)歸、芍藥、白術(shù)、茯苓、生姜、薄荷、甘草。以柴胡為君藥，是疏肝解郁、養(yǎng)血健脾的代表方藥。現(xiàn)代藥理研究表明，逍遙散有抗精神緊張與抑郁，提高機(jī)體免疫機(jī)能的作用；逍遙散在臨床中被廣泛應(yīng)用，并被證明輔助治療能夠有效改善肝癌患者的生存率，明顯緩解其癥狀[15]。加味逍遙散可產(chǎn)生保肝作用，緩解小鼠的肝纖維化，其機(jī)制可能與抑制活性氧誘導(dǎo)的膜脂過氧化過程有關(guān)[16]。加味逍遙散聯(lián)合脫氧膽酸在治療原發(fā)性膽汁性膽管炎時(shí)具有良好的效果，且優(yōu)于單用脫氧膽酸治療[17]。

痛瀉要方出自《景岳全書》，組方為陳皮、白術(shù)、芍藥、防風(fēng)。以白術(shù)為君藥，該方重健脾益氣、緩?fù)粗篂a，為治療脾虛肝旺之痛瀉的方藥。藥理研究表明，痛瀉要方能夠改善腸道菌群用以治療結(jié)腸炎與克羅恩病，并通過“肝-腸”軸影響肝膽疾病[18]。

膽管癌肝郁脾虛證的臨床表現(xiàn)以癌前病變?yōu)橹?，其主要治療方劑?duì)膽管癌患者的直接研究較少，但在膽管癌前病變?nèi)绺斡不痆19]、膽石癥[20-22]、膽汁淤積[23]、病毒性肝炎[24]等疾病，及膽囊癌[25]等肝膽惡性腫瘤的治療過程中展現(xiàn)出良好療效。中醫(yī)手段介入相比對(duì)照組能夠顯著緩解癥狀，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，提高患者的生存質(zhì)量，展現(xiàn)出治療膽管癌癌前病變與早期癌癥的潛力與可能性。因此，對(duì)治療肝郁脾虛證膽管癌常用方劑的總結(jié)及關(guān)鍵中藥的梳理，是“已病防變、已變防漸”治未病思想在癌癥診治過程中的運(yùn)用與實(shí)施。

2.2 肝膽濕熱型膽管癌的辨證與常用方藥

肝膽濕熱、肝郁氣滯、膽腑淤滯而出現(xiàn)濕熱內(nèi)蘊(yùn)，肝膽疏泄失常所致。臨床以右上腹持續(xù)性脹痛或脅下有痞塊為主，兼有身目發(fā)黃、皮膚瘙癢、口苦、口干渴、納呆、嘔惡、小便短黃、大便秘結(jié)、舌質(zhì)紅、舌苔黃膩、脈弦滑等癥狀。此階段正虛邪實(shí)并存，濕熱加重，氣血濕熱淤結(jié)于膽腑，阻塞肝膽之氣，經(jīng)絡(luò)郁結(jié)是以脹痛，膽汁外溢發(fā)為黃疸。故中醫(yī)治以疏肝利膽、清熱利濕、軟堅(jiān)散結(jié)，相比肝郁脾虛更加注重清熱瀉火、利濕退黃。臨床以茵陳蒿湯、大柴胡湯及龍膽瀉肝湯加減。其中茵陳蒿湯退黃功效強(qiáng)于其余復(fù)方，對(duì)膽汁淤積的治療作用也最為顯著；大柴胡湯具和解少陽之功；瀉火除濕功效以龍膽瀉肝湯為甚[26]，常被用于治療膽結(jié)石、膽囊疾病、肝炎、黃疸等疾病[27]。

茵陳蒿湯出自《傷寒論》，組方為茵陳、梔子、大黃。以茵陳為君藥，主行清熱、利濕、退黃。是治療黃疸的代表方劑[28]。黃疸是膽管癌的重要癥狀之一，梗阻性黃疸主要是由于膽道結(jié)石或腫瘤堵塞黃疸，導(dǎo)致膽汁排泄障礙，誘發(fā)皮膚黏膜發(fā)黃等癥狀，并能進(jìn)一步發(fā)展為肝損傷、膽汁淤積、炎癥、免疫功能失調(diào)等疾病，最終成為膽管癌病發(fā)的重要原因。臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，茵陳蒿湯聯(lián)合手術(shù)治療惡性膽管梗阻效果顯著，治療組總有效率顯著高于對(duì)照組，能夠顯著改善黃疸病證，提高患者的生存質(zhì)量[29]。劉光憲教授利用茵陳蒿湯合硝石礬石散治療膽管癌，治療后患者癥狀、體征、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均明顯改善[30]。臨床研究顯示，茵陳蒿湯可顯著改善惡性梗阻性黃疸患者的血流動(dòng)力學(xué)與凝血功能，具有顯著的臨床價(jià)值?，F(xiàn)代藥理學(xué)對(duì)茵陳蒿湯的復(fù)方研究已較為深入，茵陳蒿湯能調(diào)控蛋白激酶R 樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶-C/EBP 同源蛋白-生長停滯與DNA 損害可誘導(dǎo)蛋白34 途徑與核因子E2 相關(guān)因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）通路，促進(jìn)Nrf2 的核易位，減輕梗阻性黃疸造成的肝損傷與氧化損傷[31-33]。一系列研究證實(shí)，茵陳蒿湯能夠經(jīng)由血小板衍生生長因子受體β/轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）/Smad/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路，調(diào)節(jié)膽汁酸產(chǎn)生與代謝，減少毒性膽汁酸的釋放，恢復(fù)肝功能指標(biāo)，抑制膽管上皮細(xì)胞的旁分泌，發(fā)揮保肝與抗纖維化作用，有效改善多種造模方式造成的膽汁淤積與肝纖維化[34-36]。這種作用可能與茵陳蒿湯誘導(dǎo)的腸道微生物群改善有關(guān)，依賴于“肝-腸”軸調(diào)節(jié)。茵陳蒿湯的主要有效成分槲皮素、山柰酚可促進(jìn)人膽管癌HCCC9810 和QBC939 細(xì)胞凋亡，并能抑制QBC939 細(xì)胞異位移植模型小鼠膽管腫瘤的生長[37]。

大柴胡湯出自《傷寒論》，組方為柴胡、黃芩、芍藥、半夏、生姜、枳實(shí)、大棗、大黃等。以柴胡為君藥，為和解少陽、通腑泄熱的方藥。臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，相比單用化療手段，加味大柴胡湯聯(lián)合化療對(duì)膽管惡性腫瘤引發(fā)的梗阻性黃疸具有更加顯著的治療效果，能夠提高總體有效率，減輕不良反應(yīng)及改善肝臟功能[38-40]。朱國先[41]使用大柴胡湯治療膽管癌栓，發(fā)現(xiàn)患者均出現(xiàn)不同程度的腫瘤縮小、黃疸改善、肝功能恢復(fù)的療效。王劍雄等[42]使用茵陳蒿湯聯(lián)合大柴胡湯配合手術(shù)治療膽管癌合并梗阻性黃疸，結(jié)果顯示中藥結(jié)合介入手段能顯著加快退黃過程，促進(jìn)肝功能恢復(fù)?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，加味大柴胡湯能夠激活過氧化物酶體增殖激活受體α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）相關(guān)的c-Jun 氨基末端激酶/白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）/核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子 3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）通路[43]，并可調(diào)控膽汁酸途徑，降低血清與肝臟中的?；悄懰岷团；?α-鼠膽酸，增加肝臟中膽汁酸的旁分泌，恢復(fù)體內(nèi)膽汁酸平衡，減弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，抑制肝細(xì)胞凋亡，改善α-萘異硫氰酸酯（α-nephthyl isothiocyanate，ANIT）與膽管結(jié)扎（bile duct ligation，BDL）誘導(dǎo)的梗阻性肝損傷與膽汁淤積[44-45]。

龍膽瀉肝湯出自《醫(yī)方集解》，組方為龍膽草、黃芩、梔子、澤瀉、木通、車前子、當(dāng)歸、生地黃、柴胡、甘草等，以龍膽草為君藥，為瀉肝膽實(shí)火、清下焦?jié)駸岬拿健，F(xiàn)代藥理研究顯示，加味龍膽瀉肝丸能夠改善膽汁淤積大鼠的膽汁分泌，降低肝損傷與膽管損傷的程度[46]，其水提物能夠顯著誘導(dǎo)人早幼粒白血病HL60 細(xì)胞與人結(jié)腸癌HT29 細(xì)胞的凋亡[27]，具有抗膽管癌的潛力。

2.3 膽管癌其他證型的辨證與常用方藥

除肝郁脾虛證與肝膽濕熱證外，膽管癌還可能被診斷為濕熱蘊(yùn)蒸證、熱毒熾盛證與脾陽虛衰證，由于這些證候的診斷頻率不高或治療方案重復(fù)，故進(jìn)行統(tǒng)一闡述。其中濕熱蘊(yùn)蒸證是由于濕熱內(nèi)蘊(yùn)，濕熱時(shí)毒蘊(yùn)結(jié)于肝膽，或熏蒸于肌膚、關(guān)節(jié)等所致。臨床以身目黃染、脘腹痞脹疼痛、口干、口苦為主，兼以內(nèi)心懊惱、納差、周身困重乏力、惡心嘔吐、小便短赤、大便秘結(jié)、舌質(zhì)紅、舌苔黃膩、脈濡數(shù)或滑數(shù)。中醫(yī)治以清熱散結(jié)、化瘀消積。臨床以茵陳蒿湯、大柴胡湯加減為主。熱毒熾盛是由于熱毒壅滯肌膚、或腑氣不通、溫?zé)崛肜?、壅滯化毒、蘊(yùn)結(jié)臟腑三焦所致。臨床以黃疸加深、身黃如金、右上胸肋脹滿疼痛、痛引肩背、發(fā)熱煩渴為主，兼以神昏暗語、口干、納差、小便短赤、大便膿血、嘔血、衄血、舌質(zhì)紅絳、苔黃燥，脈弦數(shù)或滑。中醫(yī)治以清熱解毒、涼血通腑，臨床以犀角散、茵陳蒿湯加減[7-8]。此階段病證由輕癥發(fā)展而來，濕熱尤甚，用藥與肝膽濕熱證相似，但需注重卻邪扶正兼顧，與前兩證相比，犀角散起效快，清熱涼血之功更甚，適用于清除蘊(yùn)結(jié)臟腑之急。犀角散出自《千金要方》，由犀角、黃連、升麻、茵陳、梔子等組成以犀角為君藥，用以清熱涼血、通腑解毒，為治療急黃的首選方劑。

當(dāng)膽管癌病程進(jìn)展至晚期時(shí)，體內(nèi)正虛邪戀，故常診斷為脾陽虛衰證，即因久病勞損，或失治、誤治等導(dǎo)致脾陽衰敗，水濕內(nèi)停所致。臨床以形體消瘦，腹脹、右肋腹隱痛為主，兼以身目黃染、黃色晦暗、倦怠乏力、納呆、畏寒、下肢水腫、大便溏泄、舌質(zhì)淡胖、舌苔白、脈沉緩無力。此階段用藥以扶正為主。中醫(yī)治以溫中健脾，益氣養(yǎng)血，臨床以小建中湯加減[8]。此方注重溫中補(bǔ)虛、和里緩急。小建中湯是由桂枝加芍藥湯，重用飴糖組成。組方為飴糖、桂枝、芍藥、生姜、大棗、炙甘草等以飴糖為君藥，是溫中補(bǔ)虛、調(diào)理脾胃的名方。

中醫(yī)對(duì)于膽管癌的病因病機(jī)具有獨(dú)到見解，并且積累了豐富的治療經(jīng)驗(yàn)，本文通過系統(tǒng)梳理膽管癌證型分類和對(duì)證方藥，以中藥綜合資源數(shù)據(jù)庫（http://www.megabionet.org/tcmid/）與中醫(yī)智庫數(shù)據(jù)庫（https://www.duguji.cn/）中方劑庫與古籍庫作為數(shù)據(jù)來源，總結(jié)出各證型常見方劑及其基礎(chǔ)組方[47]，考慮上述各方中藥物君臣佐使地位與出現(xiàn)頻次等綜合因素，篩選8 方中君藥及出現(xiàn)頻次≥2 的藥物作為關(guān)鍵中藥，以此發(fā)掘潛在的膽管癌治療中藥。根據(jù)其功效，可大致分為疏肝健脾、清熱祛濕與其他功效3 類，見圖2。

圖2 膽管癌治療方藥中關(guān)鍵中藥的篩選Fig. 2 Screening of key drugs in treatment of cholangiocarcinoma

3 治療膽管癌的關(guān)鍵中藥及其主要活性成分的藥理學(xué)研究

3.1 疏肝健脾功效的關(guān)鍵中藥

柴胡為疏肝解郁第1 要藥，具有解表退熱、疏肝解郁、升舉陽氣的功效，是四逆散與大柴胡湯中君藥，并在逍遙散與龍膽瀉肝湯中起到重要作用。藥理學(xué)研究指明其具有抗炎、抗癌、保肝、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)與自噬調(diào)節(jié)等作用[48-49]，臨床被用于治療多種肝臟疾病。柴胡的主要成分包含三萜類皂苷、多糖、甾體化合物等。眾多研究表明，柴胡皂苷可能通過調(diào)節(jié)一型干擾素途徑、絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途徑與NF-κB 通路等過程，抑制促炎因子與誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）等炎癥介質(zhì)的釋放[48]，進(jìn)而協(xié)同阻斷肝炎病毒進(jìn)入細(xì)胞并抑制病毒的復(fù)制過程，最終有效發(fā)揮抗病毒與保護(hù)病毒性肝炎向肝癌轉(zhuǎn)歸的作用[50]。柴胡皂苷的直接抗癌活性也較為明確，但是機(jī)制研究不夠深入，主要集中于對(duì)于細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的觀察：如柴胡皂苷d 通過停滯細(xì)胞周期與激活細(xì)胞凋亡來抑制人肝癌HepG2、Hep3B 細(xì)胞與人肺癌A549 細(xì)胞的生長[51]；柴胡皂苷a 通過抑制細(xì)胞周期蛋白激酶（cyclindependent kinase，CDK）抑制HepG2 細(xì)胞的生長[52]，并且通過降低HepG2 細(xì)胞與人乳腺癌MCF-7 細(xì)胞中P-糖蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)化療效果[53]。柴胡皂苷是否通過其他機(jī)制，如干擾糖脂代謝和腫瘤微環(huán)境來發(fā)揮抗腫瘤作用亟待進(jìn)一步研究確證。柴胡多糖能夠減少腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子的釋放減弱炎癥，發(fā)揮抗氧化作用[54]，并通過腸道菌群介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞生長因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）信號(hào)通路調(diào)節(jié)脂代謝，緩解肝臟脂質(zhì)蓄積[55]。柴胡多糖的抗癌活性研究主要與免疫調(diào)控相關(guān)。研究表明柴胡多糖的抗腫瘤功能可通過NF-κB 通路激活巨噬細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的[56]?！案?腸”軸在膽管癌的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，故藥物對(duì)腸道菌群的調(diào)控作用不容被忽略。研究表明柴胡多糖的抗炎、抗癌與脂代謝的調(diào)節(jié)作用依賴于腸道菌群的調(diào)控。

白術(shù)為補(bǔ)氣健脾第1 要藥，具有健脾益氣、燥濕利水的功效，為痛瀉要方中君藥，同時(shí)在逍遙散中出現(xiàn)。藥理學(xué)研究表明其具有抗炎、抗氧化、抗癌、保肝、抗菌與免疫調(diào)節(jié)等功能，是臨床常用的治療或輔助治療肝癌、胃癌等消化系統(tǒng)腫瘤的藥物[57]。內(nèi)酯、多糖與揮發(fā)油類成分常被認(rèn)為是白術(shù)的主要活性成分。白術(shù)內(nèi)酯I 可通過Toll 樣受體4（tolllike receptor 4，TLR4）/MAPK/NF-κB 等通路抑制炎癥因子的產(chǎn)生，逆轉(zhuǎn)對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激性肝損傷[58]。肝臟炎癥與氧化應(yīng)激造成的肝細(xì)胞損傷與代謝障礙是膽管癌誘發(fā)的重要前置因素，故對(duì)肝炎等疾病進(jìn)行治療干預(yù)有望在尚未形成惡性腫瘤的疾病早期減緩阻礙膽管癌的發(fā)生發(fā)展。此外，眾多研究指出白術(shù)內(nèi)酯還具有不同程度的抑制細(xì)胞增殖與誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡特性，其抗癌機(jī)制的研究也較為廣泛，為惡性腫瘤的輔助治療與預(yù)后提供潛在助力[59]。白術(shù)內(nèi)酯I、II 具有促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡、抑制癌細(xì)胞增殖與減少癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲的作用。這種作用涉及線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑與Janus 激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/STAT3 與磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）通路，借由TLR4/髓樣分化因子88（myeloid differentiation primary response protein 88，MyD88）途徑抑制癌細(xì)胞遷移和侵襲，協(xié)同產(chǎn)生抗癌作用；白術(shù)內(nèi)酯III 能升高miR-195-5p并下調(diào)成纖維細(xì)胞生長因子受體1 的表達(dá)，從而誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌的凋亡，有效發(fā)揮抗腫瘤作用[60]。白術(shù)多糖的活性研究較為廣泛，研究表明白術(shù)多糖能夠改善腸道菌群，調(diào)節(jié)短鏈脂肪酸和膽汁酸的代謝水平，刺激巨噬細(xì)胞增殖與細(xì)胞因子產(chǎn)生，以“肝-腸”軸將膽汁酸代謝與免疫調(diào)節(jié)協(xié)同，緩解四氯化碳誘導(dǎo)的肝損傷，發(fā)揮保肝作用[61-63]。此外白術(shù)多糖的抗腫瘤作用較為明顯，主要通過免疫調(diào)節(jié)對(duì)細(xì)胞周期產(chǎn)生影響[64]。研究顯示白術(shù)多糖能通過誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，阻斷細(xì)胞周期S 期發(fā)揮抗腫瘤作用，顯著抑制小鼠肝細(xì)胞癌腫瘤的增殖[65]，并通過抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白通路抑制HepG2 細(xì)胞的增殖和侵襲[66]。但是白術(shù)多糖的抗腫瘤機(jī)制研究深度不足，仍需進(jìn)一步研究闡明其發(fā)揮抗癌作用的原理。阿魏酸是白術(shù)中的酚酸類成分，研究表明其通過Nrf2/血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）及PPARγ 通路抑制甲氨蝶呤誘導(dǎo)的炎癥與組織損傷，發(fā)揮抗氧化作用[67]。多項(xiàng)研究表明，白術(shù)揮發(fā)油能夠通過多種途徑發(fā)揮抗炎作用，緩解完全弗氏佐劑誘導(dǎo)的炎癥，其機(jī)制可能與氨基酸代謝相關(guān)[68]。白術(shù)揮發(fā)油被證實(shí)具有抗癌潛力，其通過調(diào)節(jié)自身免疫功能，抑制小鼠肝癌H22細(xì)胞與小鼠腹水瘤S180細(xì)胞體內(nèi)外的增殖[69]。但是白術(shù)主要活性成分與膽管癌的直接研究未見報(bào)道。

枳實(shí)為破氣行痰之要藥，具有破氣除痞、化痰消積的功效。枳實(shí)是四逆散與大柴胡湯中重要組分，具有抗炎、抗氧化、抗癌、保肝、調(diào)節(jié)膽汁酸與脂質(zhì)代謝的作用[70]，臨床被用于治療糖尿病、肥胖與焦慮癥等疾病。柑橘黃烷酮類化合物是枳實(shí)的主要活性成分。研究表明橙皮苷與柚皮苷可能通過調(diào)節(jié)Nrf2 通路發(fā)揮抗氧化作用[71]，增加過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）等抗氧化酶的活性，抑制炎癥因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)肝臟免疫功能，緩解因肝損傷或過氧化引起的肝病[72-73]。研究表明柚皮苷、橙皮苷與新橙皮苷能夠改善腸道微生物失調(diào)，上調(diào)FXR/G蛋白偶聯(lián)受體5（takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5）通路并維護(hù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)，降低害膽汁酸的含量，通過“肝-腸”軸調(diào)節(jié)肝臟脂肪代謝與膽汁酸代謝，在改善肝臟內(nèi)脂質(zhì)堆積的同時(shí)減少炎癥與損傷，顯著緩解高脂飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪肝炎[74]。圣草次苷通過NF-κB、MAPK 與STAT3 等信號(hào)通路顯著降低炎癥反應(yīng)，并通過腸道菌群調(diào)節(jié)代謝，減少代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)。枳實(shí)的抗癌活性研究主要集中于其主要成分圣草次苷對(duì)細(xì)胞周期與細(xì)胞凋亡的協(xié)同調(diào)節(jié)作用。圣草次苷通過調(diào)節(jié)凋亡標(biāo)志物B 淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）相關(guān)X 蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）和Caspase-9 的水平同時(shí)下調(diào)細(xì)胞周期蛋白A 與細(xì)胞周期蛋白D1 的表達(dá)，是潛在的肝癌抑制劑[75]。圣草次苷的抗癌機(jī)制研究還有待進(jìn)一步深入。

3.2 清熱祛濕功效的關(guān)鍵中藥

茵陳為清利肝膽濕熱之要藥，具有清濕熱、退黃疸的功效。茵陳為茵陳蒿湯中君藥，并在犀角散中出現(xiàn)，用于治療以黃疸、肝炎、過敏性皮炎等濕熱證，現(xiàn)代常被用于治療肝炎、膽汁淤積、肝纖維化與肝硬化等慢性肝病[76]，是治療黃疸的特效藥。有機(jī)酸類、黃酮類、生物堿類與揮發(fā)油類是茵陳的主要成分，研究顯示，茵陳的保肝作用可能通過增強(qiáng)肝臟解毒功能與抑制氧化過程改善肝臟循環(huán)來實(shí)現(xiàn)。眾多研究表明，綠原酸能夠降低膽汁酸合酶膽固 醇 7α-羥 化 酶（cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1）、CYP8B1、CYP27A1 及多藥耐藥相關(guān)蛋白 2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2）、MRP3、MRP4、膽鹽輸出泵（bile salt export pump，BSEP）與有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體B（organic solute transporter-β，OST-β）的表達(dá)，增加有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體 1（organic anion-transporting polypeptide 1，OATP1）、OATP2、?；悄懰徕c共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium taurocholate co-transporting polypeptide，NTCP）的含量，調(diào)節(jié)膽汁酸代謝，降低膽汁酸釋放，從而治療膽汁淤積造成的膽囊損傷[76]。茵陳色原酮通過激活Nrf2/HO-1 與NF-κB/MAPKs 通路發(fā)揮抗炎與抗氧化功能，用于治療炎癥性疼痛[77]。此外，茵陳中黃酮類成分的抗癌活性也被廣泛研究。對(duì)羥基苯乙酮通過激活非肌肉肌球蛋白14（myosin heavy chain 14，MYH14）來抑制胰腺癌，提示其具有抗膽管癌的潛力[78]。茵陳色原酮通過阻斷STAT3 活化，抑制腫瘤的增長與侵襲[79]。然而，茵陳黃酮類成分是否通過其他機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用仍需進(jìn)一步深入研究。此外，莨宕堿是茵陳中生物堿成分，其通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞中的活性氧/p38/Nrf2 軸與PI3K/Akt/mTOR 通路緩解肝臟炎癥，并抑制STAT3 誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖，同時(shí)通過抑制TGF-β/Smad 通路抑制肝星狀細(xì)胞的活化，緩解肝纖維化進(jìn)程[80]。茵陳中揮發(fā)油的功效也被廣泛研究，研究表明桉葉油醇的抗癌機(jī)制研究與抗氧化相關(guān)，其通過調(diào)控NF-κB 與Nrf2 通路發(fā)揮抗炎與抗氧化活性，并且通過調(diào)控細(xì)胞周期，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的衰老[81]。

梔子為去火第1 要藥，具有瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒功效。是茵陳蒿湯、龍膽瀉肝湯與犀角散中的重要組分，具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗癌、調(diào)節(jié)膽汁酸代謝等作用，用于肝病、心血管疾病及多種代謝性疾病的治療。環(huán)烯醚萜苷類、酚酸類化合物與多糖是梔子的主要活性成分。藥理研究表明梔子苷是梔子中含量最多的活性成分，其能夠下調(diào)STAT3 與NF-κB 通路以維持膽汁酸穩(wěn)態(tài)，下調(diào)與CYP7A1、CYP8B1 和CYP27A1 降低膽汁酸合成，抑制OATP2 降低膽汁酸攝取，增加BSEP 與OSTB 增加膽汁酸分泌3 種途徑，協(xié)同避免過量有毒膽汁酸在肝臟中積累，從而改善ANIT 誘導(dǎo)的膽汁淤積造成的肝損傷[82-83]。梔子苷的抗癌活性明確，機(jī)制研究較為深入，有報(bào)道闡釋了梔子苷通過TLR4/MyD88 途徑抑制STAT3/Sp1 的依賴性血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）過表達(dá)，在體內(nèi)外抑制肝細(xì)胞癌生長的機(jī)制[84]。梔子苷經(jīng)腸道菌群代謝為京尼平。京尼平被腸道吸收后經(jīng)門靜脈轉(zhuǎn)移至肝臟，改善多種肝臟疾病。研究表明京尼平能夠增加MRP2 在膽管中的分布，增加分解膽紅素的能力，并在ANIT 誘導(dǎo)的膽汁淤積模型中，有效改善膽汁淤積和肝細(xì)胞壞死，發(fā)揮利膽作用[85]；京尼平通過降低α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）表達(dá)與DNA/膠原蛋白合成，發(fā)揮抗纖維化作用，此外，京尼平的抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)及抗癌活性也有廣泛報(bào)道[86]。研究表明肝炎中的炎癥因子釋放能夠在誘導(dǎo)肝纖維化的同時(shí)促進(jìn)腫瘤的增殖，故肝纖維化也是誘發(fā)膽管癌的重要因素，治療肝纖維化能夠顯著減少其轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒阅[瘤的幾率。綠原酸是梔子中的主要酚酸類化合物，藥理活性研究廣泛。研究表明綠原酸的保肝利膽作用主要是來源于腸道菌群調(diào)控的“肝-腸”軸介導(dǎo)的氨基酸、葡萄糖與脂肪酸代謝的改變[87]。梔子多糖的藥理活性研究也十分豐富。研究表明其能夠抑制TLR4/NF-κB 通路，促進(jìn)膽汁酸的代謝功能，降低肝臟中膽汁酸的水平，治療ANIT 誘導(dǎo)的膽汁淤積性肝損傷，并通過糞菌移植實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了該活性來源于梔子多糖對(duì)腸道微生物的調(diào)控，即“肝-腸”軸可能在梔子多糖治療膽汁淤積性肝損傷過程中起到關(guān)鍵作用[88]。梔子多糖可顯著逆轉(zhuǎn)內(nèi)毒素造成的免疫應(yīng)激，增加巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、γ 干擾素、IL-1β、IL-6 和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的能力，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[89]。研究表明梔子苷酸可通過調(diào)節(jié)TNF-α 的釋放和Bax、Bcl-xL 蛋白的表達(dá)來抑制肝細(xì)胞凋亡，同時(shí)激活HO-1 和Nrf2，共同發(fā)揮保肝作用，改善脂多糖與氨基半乳糖誘導(dǎo)的急性肝衰竭造成的肝損傷[90]。梔子的直接抗癌活性研究較少，明確其是否有抗癌活性及其潛在的可能機(jī)制是未來研究的重要方向。

黃芩為清熱燥濕之良藥，具有清利濕熱、瀉火解毒、止血、安胎的功效。黃芩為大柴胡湯中君藥，并在龍膽瀉肝湯與犀角散中承擔(dān)重要作用，研究表明，黃芩具有抗炎、抗癌、調(diào)節(jié)膽汁酸代謝、抗菌、保肝等多種作用[91]，用于治療膽汁淤積性肝損傷與肝細(xì)胞癌等肝臟疾病。環(huán)烯醚萜苷、多糖等是黃芩的主要成分。研究表明黃芩苷被腸道吸收后會(huì)很快被水解為苷元黃芩素，經(jīng)體循環(huán)達(dá)到肝臟后轉(zhuǎn)變回黃芩苷，這種肝腸循環(huán)過程確保黃芩苷集中于肝臟，有益于肝病的治療。此外，黃芩水提物、黃芩苷與黃芩素均具有調(diào)節(jié)脂代謝的能力，通過降低低密度脂蛋白與三酰甘油，升高高密度脂蛋白的水平，同時(shí)抑制肝臟中CYP7A1 的表達(dá)，降低膽汁中血清總膽汁酸的水平，維護(hù)肝臟內(nèi)脂質(zhì)與膽汁酸平衡。這種能力源于FXR 介導(dǎo)的腸道菌群改變，依賴“肝-腸”軸的調(diào)控[92]。另有研究證實(shí)黃芩苷能夠激活Sirtuin 1/肝細(xì)胞核因子-1α/FXR 通路，增加肝臟中CYP27a1 與Bal、Baat、Sult2a1 等酶的表達(dá)，抑制TNF-α、IL-1β、IL-6 與NF-κB 等炎癥因子的產(chǎn)生，減少肝臟中膽汁酸積累，改善17α-乙炔雌二醇誘導(dǎo)的膽汁淤積性肝損傷[93]。Shen 等[94]利用BDL 模型評(píng)估黃芩苷治療膽汁淤積性纖維化的作用與機(jī)制，結(jié)果顯示黃芩苷調(diào)節(jié)Nrf2 通路降低炎癥因子與氧化應(yīng)激標(biāo)志物的釋放，同時(shí)協(xié)同降低DNA 片段化、Caspase-3 與多聚ADP 核糖聚合酶等細(xì)胞死亡標(biāo)志物，改善線粒體電子傳遞鏈的功能，降低基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1、α-SMA、I 型膠原蛋白與纖連蛋白的表達(dá)，達(dá)到抑制肝星狀細(xì)胞活化，減少肝纖維化損傷的目標(biāo)。黃芩苷的直接抗腫瘤活性明確，但機(jī)制研究尚未深入，現(xiàn)有的研究集中于細(xì)胞周期及炎癥因子表達(dá)的變化。研究表明黃芩苷能夠升高Bax/Bcl-2 的值，下調(diào)細(xì)胞周期蛋白A、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2 及細(xì)胞周期蛋白D1 的表達(dá)以誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，抑制HepG2 細(xì)胞與人肝癌SMMC-7721 細(xì)胞的活力[95-96]，其分子層面抗癌機(jī)制亟待繼續(xù)深究。黃芩中其他成分也具顯著活性，漢黃芩素可呈劑量相關(guān)性抑制乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）轉(zhuǎn)染的肝細(xì)胞系MS-G2 中HBV 抗原HBsAg 的分泌，降低HBV DNA 聚合酶活性，發(fā)揮保肝與抗病毒作用。

大黃是治療陽明腑實(shí)之要藥，為藥中“將軍”，具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)的功效。大黃是大柴胡湯與茵陳蒿湯中的重要組分，藥理學(xué)研究表明，大黃具有抗炎、抗氧化、抗癌、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等功能。大黃提取物可顯著逆轉(zhuǎn)酒精造成的炎癥與氧化標(biāo)志物的升高，此外，其通過抑制TLR4 的表達(dá)，同時(shí)改變腸道菌群的組成，維護(hù)腸道功能穩(wěn)態(tài)，從而通過“肝-腸”軸治療肝損傷[97]。蒽醌類化合物是大黃的主要成分，多種研究表明，大黃蒽醌類化合物對(duì)多種通路及靶點(diǎn)具有抑制作用，此為大黃藥效的基礎(chǔ)[98]。研究表明大黃酸、蘆薈大黃素、大黃素甲醚能夠保護(hù)膽管上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞，改善ANIT 造成的膽汁淤積、細(xì)胞壞死及膽道梗阻。大黃素的抗癌功能顯著，其研究具有一定深度，研究表明其通過抑制人肝細(xì)胞中的組成型與誘導(dǎo)型STAT3 活化，同時(shí)協(xié)同抑制c-Src、JAK1和JAK2 活化，共同下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1、Bcl-2、Bcl-xL、VEGF 等STAT3 下游基因的表達(dá)，加速肝癌細(xì)胞凋亡，并在小鼠原位肝癌模型中發(fā)揮顯著的抑癌作用[98]。此外大黃素能夠與化療藥物競爭性結(jié)合P-糖蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，發(fā)揮人膽管癌多藥耐藥細(xì)胞QBC939/ADM 的耐藥逆轉(zhuǎn)作用，展現(xiàn)出顯著的抗癌潛力，為大黃治療惡性腫瘤提供思路與數(shù)據(jù)支持[99-101]。研究表明大黃多糖通過TLR4/NF-κB 通路激活巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)TLR4、Myd88 和NF-κB p65蛋白和基因表達(dá)，并誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎與免疫調(diào)節(jié)作用[102]。

龍膽草為治肝經(jīng)濕熱、實(shí)火之要藥，具有清熱瀉火、明目、散結(jié)消腫的功效。龍膽草為龍膽瀉肝湯中君藥，藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)龍膽草具有抗炎、抗氧化、抗病毒、保肝、調(diào)節(jié)膽汁酸代謝等功能，臨床中用于代謝性疾病、心血管疾病及惡性腫瘤的治療[103]。龍膽草根莖中含有豐富的環(huán)烯醚萜苷，龍膽苦苷與獐牙菜苷是其中主要成分。研究表明，龍膽苦苷能夠激活膽汁酸受體TGR5，上調(diào)肝臟中膽汁酸合酶CYP8b1 和CYP27a1，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MRP4、多藥耐藥蛋白1（multiple drug resistance 1，MDR1）和OSTβ 及膽汁酸循環(huán)蛋白Asbt 和Fgf15 的水平，促進(jìn)膽汁酸代謝，緩解ANIT 誘導(dǎo)的膽汁淤積[104]。此外，龍膽苦苷通過作用于Nrf2 與NF-κB 通路，同時(shí)調(diào)控線粒體自噬過程，有效減輕肝臟氧化損傷與脂肪堆積[105]。眾多研究表明，獐牙菜苷能夠有效改善膽汁淤積，在ANIT 誘導(dǎo)的膽汁淤積性肝炎中促進(jìn)膽汁分泌，通過降低血清酶及膽紅素的水平，逆轉(zhuǎn)ANIT 改變的MRP2、OST-β、MDR1、NTCP、OATP1a1 和OATP1b 的表達(dá)，改善膽汁酸代謝紊亂。此外，獐牙菜苷對(duì)炎癥因子調(diào)控的作用是其治療膽汁淤積性肝炎的重要機(jī)制[106-107]。

3.3 其他功效的關(guān)鍵中藥

當(dāng)歸為補(bǔ)營之圣藥，具有補(bǔ)血調(diào)經(jīng)、活血止痛、潤腸通便的作用。當(dāng)歸是逍遙散、龍膽瀉肝湯與犀角散中重要組分，其具有造血、抗氧化、抗癌、神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)等活性。當(dāng)歸的活血主要體現(xiàn)于促進(jìn)血液循環(huán)、抑制血小板聚集、血管保護(hù)、抗動(dòng)脈粥樣硬化等方面。丁烯基苯酞的抗腫瘤活性十分顯著，眾多研究已證明其對(duì)肝細(xì)胞癌的抑制作用[108]，在體內(nèi)、外均能誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，但其抗癌機(jī)制研究不夠深入，研究顯示其抗癌機(jī)制可能與細(xì)胞周期抑制和外源性與內(nèi)源性細(xì)胞凋亡途徑有關(guān)，分子層面的藥理機(jī)制研究尚有不足。

芍藥為花中之相，具有養(yǎng)血柔肝、緩中止痛、斂陰收汗的功效。芍藥在四逆散、逍遙散、痛瀉要方、大柴胡湯、小建中湯中均有應(yīng)用，具有抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等功能。眾多研究表明單萜糖苷類、多酚類及有機(jī)酸類化合物是芍藥的主要活性成分。芍藥總苷是從芍藥根部中提取出的單萜糖苷類成分，由芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、氧化芍藥苷等組成[109]。芍藥苷占芍藥總苷含量的40%，是其發(fā)揮作用的主要成分。研究顯示其能夠作用于AMPK、JAK2、PI3K、G 蛋白偶聯(lián)受體等通路，通過調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞的功能與活化，抑制炎癥因子的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用[110]。此外，多酚類化合物兒茶素、丹皮酚與沒食子酸也在芍藥中發(fā)揮重要作用。兒茶素是一種天然抗氧化劑，其機(jī)制包括消除活性氧、抑制自由基的產(chǎn)生和逆轉(zhuǎn)脂質(zhì)過氧化過程。有報(bào)道指出兒茶酚有益于癌癥的預(yù)后與預(yù)防，但其機(jī)制研究尚待深入[111]。研究表表明丹皮酚及其衍生物通過抑制促炎因子生成、調(diào)節(jié)酶、蛋白質(zhì)及相關(guān)信號(hào)通路，達(dá)到抗炎及神經(jīng)保護(hù)作用[112]。沒食子酸是一種抗氧化劑、多種研究證實(shí)了沒食子酸在腸道免疫功能中的調(diào)節(jié)作用，發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)與抗炎功能，此外沒食子酸具有廣譜抗菌作用，能夠抑制丙型肝炎病毒的活性[113]。

4 結(jié)語與展望

膽管癌病因病機(jī)復(fù)雜，涉及證型繁多。本文著重于膽管癌各種證侯的異同，歸結(jié)為肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、濕熱蘊(yùn)蒸證、熱毒熾盛證與脾陽虛衰證5 種分型。與此同時(shí)對(duì)各證型主要方藥的特點(diǎn)進(jìn)行辨析，總結(jié)其用藥規(guī)律和研究進(jìn)展，以期更好地實(shí)現(xiàn)因證施治，發(fā)揮中醫(yī)治療惡性腫瘤的優(yōu)勢。結(jié)果顯示，關(guān)鍵中藥的功效集中于疏肝健脾與清熱祛濕，其中疏肝健脾藥物的藥理作用包括調(diào)控炎癥、抗氧化應(yīng)激和保肝等方面；清熱祛濕藥物的藥理作用更側(cè)重于調(diào)節(jié)膽汁酸代謝、抗病毒、抗癌等方面；此外各藥兼有調(diào)節(jié)免疫與維持腸道微生態(tài)平衡的作用。這些藥理作用所調(diào)控的病理過程在膽管癌的發(fā)生發(fā)展中均扮演了關(guān)鍵角色，靶向抑制這些作用將對(duì)膽管癌展現(xiàn)較強(qiáng)的干預(yù)作用。但是，中藥直接抗膽管癌的活性評(píng)價(jià)和機(jī)制研究相對(duì)不足，仍需進(jìn)一步挖掘其潛力。此外，腸道菌群在多種致病過程中具有重要作用，腸道微生態(tài)失衡會(huì)干擾免疫過程、炎癥介質(zhì)的釋放及代謝過程，誘發(fā)炎癥免疫反應(yīng)、膽汁酸疾病與糖脂代謝疾病，間接導(dǎo)致膽管癌的發(fā)生。臨床研究表明，與健康人群相比，膽管癌患者腸道菌群豐度與構(gòu)成存在顯著差異，提示腸道菌群具有成為膽管癌新生物標(biāo)志物的潛力[114]。而多項(xiàng)基礎(chǔ)研究均揭示部分關(guān)鍵重要及其有效成分對(duì)腸道菌群具有顯著調(diào)控作用。如梔子中的梔子多糖能夠改善腸道菌群紊亂，治療ANIT 誘導(dǎo)的膽汁淤積性肝損傷[88]。黃芩水提物、黃芩苷與黃芩多糖能夠維護(hù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)，調(diào)控膽汁酸、短鏈脂肪酸、炎癥因子的分泌及糖脂代謝[115-116]。芍藥中沒食子酸類化合物調(diào)節(jié)腸道菌群，保證其調(diào)節(jié)免疫功能與抗氧化活性[117]。枳實(shí)中的柑橘黃酮類成分通過改變腸道微生態(tài)改善炎癥、氧化應(yīng)激與膽汁酸代謝過程，發(fā)揮保肝作用[74]。因此，對(duì)“肝-腸”軸的研究可能為解析中藥治療膽管癌機(jī)制提供新思路，從而在未來發(fā)掘出潛在的通過靶向調(diào)節(jié)“肝-腸”軸治療膽管癌的活性成分與藥物。

綜上所述，本文系統(tǒng)梳理了膽管癌不同發(fā)展階段和證型的用藥規(guī)律和關(guān)鍵中藥的藥理學(xué)研究進(jìn)展，可以推動(dòng)“辨證論治”中醫(yī)理念在惡性腫瘤防治中的應(yīng)用和創(chuàng)新中藥和中藥來源藥物的發(fā)現(xiàn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突