高冉冉，周 樂(lè)，韓 聰,3*，李 偉*

1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250014

2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014

3. 山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014

環(huán)孢素A 是一種親脂性環(huán)狀多肽化合物，屬鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，可抑制T 淋巴細(xì)胞的生成，具有免疫抑制作用[1]。臨床多用于預(yù)防移植排斥反應(yīng)及治療難治性腎病綜合征、狼瘡性腎炎等自身免疫性疾病，其功能強(qiáng)、特異性高、臨床療效顯著[2]。但易引起多種不良反應(yīng)，以慢性腎毒性為主，最終導(dǎo)致終末期腎臟病的發(fā)生，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，是限制其臨床應(yīng)用的主要原因。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)環(huán)孢素A慢性腎毒性的防治手段較為局限，主要以監(jiān)測(cè)環(huán)孢素A 血藥濃度及腎損害早期生物學(xué)標(biāo)志物，調(diào)整治療方案及劑量為主。中醫(yī)藥治療環(huán)孢素A 慢性腎毒性具有多靶點(diǎn)、多機(jī)制協(xié)同作用的優(yōu)勢(shì)。本文基于現(xiàn)代生物學(xué)分析其發(fā)病機(jī)制，并結(jié)合中醫(yī)絡(luò)病理論，探討不同病理階段環(huán)孢素A慢性腎毒性的關(guān)鍵病機(jī)及中醫(yī)藥防治環(huán)孢素A 慢性腎毒性的思路與方法，積極尋找有效的防治策略，中西醫(yī)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、聯(lián)合應(yīng)用防治環(huán)孢素A 慢性腎毒性，為環(huán)孢素A 安全、合理的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)環(huán)孢素A 慢性腎毒性的認(rèn)識(shí)及其防治

1.1 發(fā)病機(jī)制

環(huán)孢素A 慢性腎毒性多發(fā)生在臨床用藥1 年以上，主要作用于腎小管、腎小球和腎血管等部位，以進(jìn)行性腎功能不全、不可逆間質(zhì)纖維化、小動(dòng)脈病變和腎小球硬化為特征[1]，難以逆轉(zhuǎn)，早期防治是治療關(guān)鍵。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為多與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、自噬、細(xì)胞凋亡、腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）等有關(guān)。環(huán)孢素A 作用于腎小管，可通過(guò)增加8-羥基-2′-脫氧鳥(niǎo)苷（8-hydroxy-2′-deoxyguanosine，8-OHDG）導(dǎo)致氧化應(yīng)激[3]，通過(guò)過(guò)表達(dá)免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白/葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78、激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-12（cystein-asparate protease-12，Caspase-12）、生長(zhǎng)抑制DNA 損傷基因153 和Caspase-3 促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、誘導(dǎo)小管凋亡[4]，通過(guò)抑制腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表達(dá)導(dǎo)致腎小管尿濃縮功能障礙[5]，通過(guò)促進(jìn)Toll 樣受體4（Toll like receptor 4，TLR4）過(guò)表達(dá)、激活c-Jun氨基末端激酶（c-JunN-terminal kinase，JNK）/c-Jun、Janus 激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、肌醇需求酶1α（inositol requiring enzyme 1α，IRE1α）和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號(hào)通路，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[6]，還可激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1 ， TGF-β1 ） / 白 細(xì) 胞 介 素-2（interleukin-2，IL-2）/環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）[7]、第10 號(hào)染色體同源缺失性磷酸酶-張力蛋白（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）[8]、激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinases，MAPK）[9]信號(hào)通路誘導(dǎo)小管萎縮和間質(zhì)纖維化。環(huán)孢素A 作用于腎小球可損傷腎小球?yàn)V過(guò)膜最終導(dǎo)致腎小球硬化。環(huán)孢素A可通過(guò)促進(jìn) MAPK/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）、第2個(gè)線粒體來(lái)源的胱冬肽酶激活劑表達(dá)、激活Caspase 誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞氧化應(yīng)激及凋亡[10]，可通過(guò)白細(xì)胞分化抗原44（cluster of differentiation 44，CD44）表達(dá)損傷足細(xì)胞[11]，并可增加微小RNA-21（microRNA-21，miR-21）、下調(diào)miR-15表達(dá)，調(diào)節(jié)MAPK、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/Akt、Wnt 等信號(hào)通路損傷小球內(nèi)皮細(xì)胞[12]。環(huán)孢素A 作用于腎血管可通過(guò)誘導(dǎo)腎血管舒縮功能障礙加劇腎血管損傷。環(huán)孢素A 可通過(guò)抑制RAS-醛固酮軸及一氧化氮合成，促進(jìn)內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）[13]、內(nèi)皮素、血栓素及活性氧表達(dá)[14]致腎血管收縮、舒張減少，終致腎血管損傷，血流動(dòng)力學(xué)障礙。

1.2 監(jiān)測(cè)與治療

血清環(huán)孢素A 濃度過(guò)高是監(jiān)測(cè)環(huán)孢素A 不良反應(yīng)的直接指標(biāo)。在不同疾病中環(huán)孢素A 的安全血藥濃度范圍不同，在成人腎病綜合征環(huán)孢素A 血藥濃度＞200 ng/mL 可誘發(fā)腎毒性[15]，在再生障礙性貧血中環(huán)孢素A 谷濃度≤200 ng/mL 及峰濃度≤400 ng/mL 腎損傷的發(fā)生率較低[16]。血中硫酸吲哚羥、鎂排泄分?jǐn)?shù)和煙酰胺腺苷二磷酸氧化酶2 的升高及尿中視黃醇結(jié)合蛋白、骨橋蛋白（osteopontin，OPN）的升高可預(yù)測(cè)環(huán)孢素A 慢性腎毒性[17]。此外，由于環(huán)孢素A 在體內(nèi)主要通過(guò)細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）家族中CYP3A4 和CYP3A5 酶代謝，通過(guò)監(jiān)測(cè)其基因的多態(tài)性可有效指導(dǎo)環(huán)孢素A 用藥方案[18]。目前西醫(yī)治療環(huán)孢素A慢性腎毒性藥物主要有鈣拮抗劑、RAS 抑制劑、COX-2 抑制劑、抗氧化劑、糖酵解抑制劑及生物制劑等。二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑硝苯地平或拉西地平可抑制內(nèi)皮素、鈣內(nèi)流、活性氧、雙氧化酶1（dual oxidase 1，DUOX1）及DUOX2 改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)、炎癥及氧化應(yīng)激，緩解環(huán)孢素A 腎毒性[19]。非二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑地爾硫卓、維拉帕米可抑制P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）及內(nèi)皮素分泌、提高環(huán)孢素A 血藥濃度但不增加其腎毒性[20-21]；RAS 抑制劑可下調(diào)TGF-β、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6、IL-12 和誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（inductible nitric oxide synthase，iNOS），上調(diào)Klotho、提高環(huán)孢素A 濃度，改善環(huán)孢素A 引起的腎臟血流動(dòng)力學(xué)紊亂、炎癥及腎間質(zhì)纖維化[22-23]。此外，COX-2 抑制劑塞來(lái)昔布可抑制TGF-β1/IL-2/COX-2/內(nèi)皮素抵消環(huán)孢素A 對(duì)腎臟的不良影響[7]，抗氧化劑如維生素D 類(lèi)似物2AMD 和2MD 可抑制纖連蛋白、膠原蛋白、改善腎纖維化進(jìn)而一定程度緩解環(huán)孢素A 腎毒性[24]，糖酵解抑制劑2-脫氧葡萄糖（2-deoxy-D-glucose，2-DG）可通過(guò)抑制活性氧減輕環(huán)孢素A 誘導(dǎo)的氧化損傷[25]，促紅細(xì)胞生成素可通過(guò)上調(diào)B 淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表達(dá)、抑制Bcl-2 相關(guān)X 蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）和脂肪酸合酶（fatty acid synthase，F(xiàn)as）的表達(dá)，改善環(huán)孢素A 引起的腎組織細(xì)胞凋亡[26]，一氧化氮可抑制Ras 同源家族成員A（Ras homolog gene family member A，RhoA）/Rho相關(guān)激酶（Rho-associated coiled-coil containing kinase，ROCK），改善纖維化[27]。TGF-β 抗體、鎂補(bǔ)充劑等也可在一定程度上減輕環(huán)孢素A 腎毒性[22]。

綜上，目前化學(xué)藥治療環(huán)孢素A 腎毒性的機(jī)制多涉及改善血流動(dòng)力學(xué)、抑制氧化應(yīng)激、凋亡及炎癥等方面，（表1），但往往難以控制環(huán)孢素A 慢性腎毒性的進(jìn)展，最終導(dǎo)致更換其他免疫抑制方案。因此，尋找有效改善環(huán)孢素A 腎毒性甚至是預(yù)防環(huán)孢素A 腎毒性的藥物尤為重要。

表1 化學(xué)藥在環(huán)孢素A 慢性腎毒性中的作用靶點(diǎn)Table 1 Targets of chemical medicine in chronic nephrotoxicity of cyclosporin A

2 中醫(yī)對(duì)環(huán)孢素A 慢性腎毒性的認(rèn)識(shí)及防治

2.1 中醫(yī)病因病機(jī)

環(huán)孢素A 慢性腎毒性臨床主要表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、水腫、進(jìn)行性腎功能減退等，屬中醫(yī)學(xué)“水腫”“癃閉”“關(guān)格”“尿濁”等范疇。經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)。廣義的絡(luò)指從經(jīng)脈別出，橫行于臟腑組織之間的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)；狹義指運(yùn)行經(jīng)氣的氣絡(luò)和運(yùn)行血液的脈絡(luò)。絡(luò)脈具有溝通表里、滲灌氣血、津血互滲的作用。腎小體毛細(xì)血管豐富，網(wǎng)絡(luò)分支、縱橫交錯(cuò)、如環(huán)無(wú)端，是血液運(yùn)行的通道，亦是代謝的通路，具有濾過(guò)、重吸收和分泌功能，與脈絡(luò)概念相符，稱(chēng)之為腎絡(luò)?！秲?nèi)經(jīng)》云：“久病頻發(fā)之恙必傷及絡(luò)”，久病入絡(luò)。環(huán)孢素A 慢性腎毒性病因?qū)偎幎救站脫p傷腎絡(luò)。腎小體毛細(xì)血管網(wǎng)狀分布、細(xì)窄迂曲、血流緩慢是腎絡(luò)瘀阻、氣血運(yùn)行不暢的生理基礎(chǔ)。藥損腎絡(luò)致血管VEGF 表達(dá)增加，腎血管生長(zhǎng)失衡，舒縮功能障礙是環(huán)孢素A 慢性腎毒性的病理基礎(chǔ)。藥毒入侵，腎臟炎細(xì)胞浸潤(rùn)、促纖維因子增加、細(xì)胞凋亡，體內(nèi)病理產(chǎn)物蓄積，濁毒內(nèi)生，腎絡(luò)痹阻，可致腎絡(luò)徵積，表現(xiàn)為腎小球硬化和腎臟纖維化。藥毒日久，絡(luò)虛不榮，脾腎虧虛，氣化失司，水濕毒邪內(nèi)生，失于疏泄，痰瘀濁毒滯留入血，可見(jiàn)血肌酐、尿素氮升高，腎功能下降。王清任云：“久病入絡(luò)為瘀”，環(huán)孢素A 慢性腎毒性病機(jī)可概括為氣虛濕瘀。長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用環(huán)孢素A，久病脾腎虧虛，藥毒直接侵襲腎絡(luò)，腎絡(luò)受損，加重氣虛，氣血運(yùn)行受阻，津血互滲失司，津凝為痰，血滯為瘀，脈絡(luò)瘀阻，痰濕日久發(fā)為濁毒。綜上，環(huán)孢素A 慢性腎毒性與“腎絡(luò)”密切相關(guān)，腎絡(luò)虛損，痰濁內(nèi)蘊(yùn)，以氣虛為本，濕、熱、濁毒、血瘀為標(biāo)，虛是始，瘀是全程表現(xiàn)，濁是最終結(jié)局。

2.2 中醫(yī)論治

環(huán)孢素A 慢性腎毒性病機(jī)主要為氣虛濕瘀，涉及氣血陰陽(yáng)多方面，病機(jī)復(fù)雜，病程較長(zhǎng)，在不同階段可表現(xiàn)出不同的病理特征，在治療上不可一概而論，應(yīng)以益氣活血清泄為原則，扶正解毒通絡(luò)，分期、辨證論治。早期以益氣扶正補(bǔ)虛為要，兼以活血；中期以活血通絡(luò)貫穿，兼以清泄；晚期以清泄化濁為主，祛邪兼以扶正。目前益氣活血清泄類(lèi)中藥多通過(guò)抑制炎癥、凋亡、自噬、抗氧化、改善血流動(dòng)力學(xué)等多靶點(diǎn)改善環(huán)孢素慢性腎毒性（表2）。

表2 中藥及其有效成分在環(huán)孢素A 慢性腎毒性中的作用靶點(diǎn)Table 2 Targets of traditional Chinese medicines and active components in chronic nephrotoxicity of cyclosporin A

2.2.1 早期益氣扶正補(bǔ)虛為要 環(huán)孢素A慢性腎毒性，起病緩慢，病程較長(zhǎng)，在疾病早期可見(jiàn)耗氣傷陰，陰損及陽(yáng)，多為腎虛。腎與脾先后天相互滋生，腎虛及脾，可見(jiàn)脾腎虧虛?！端貑?wèn)·六微旨大論》指出：“出入廢則神機(jī)化滅，升降息則氣立孤?！保瑲馓摬粩z，升降出入失常則代謝紊亂，百病叢生，總以扶腎氣為主。扶腎氣常用黃芪、黨參、人參、高麗紅參、冬蟲(chóng)夏草等補(bǔ)腎益氣之品?！按蠓步j(luò)虛，通補(bǔ)最宜”，當(dāng)辨氣血陰陽(yáng)，通補(bǔ)活絡(luò)，調(diào)和陰陽(yáng)。腎陽(yáng)虛常用巴戟天、牛膝、川續(xù)斷、淫羊藿等溫腎助陽(yáng)通絡(luò)藥物；腎陰虛者常用熟地、枸杞子、五味子、山茱萸等益腎固精養(yǎng)陰類(lèi)。對(duì)于脾腎虧虛者多用山藥、白術(shù)、芡實(shí)、茯苓等補(bǔ)腎健脾，另可用六君子湯、歸脾湯、參苓白術(shù)散等方藥，多藥配伍，共奏補(bǔ)腎健脾益氣之效。此外，血瘀貫穿疾病始終，應(yīng)在益氣扶正補(bǔ)虛的基礎(chǔ)上兼以活血。人參皂苷Rg1可下調(diào) TGF-β1、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA），上調(diào)腎組織E-鈣黏素的表達(dá)，抑制環(huán)孢素A 慢性腎毒性大鼠腎臟上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[28]；高麗紅參提取物可降低8-OHDG 水平，抗氧化活性和防止細(xì)胞凋亡，保護(hù)腎臟功能[29]。冬蟲(chóng)夏草可改善環(huán)孢素A 所致的腎血流動(dòng)力學(xué)異常、細(xì)胞內(nèi)線粒體呼吸功能，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞增生。蟲(chóng)草菌絲糖蛋白可對(duì)環(huán)孢素A誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡具有顯著的抑制作用，通過(guò)增加鎂重吸收通道瞬時(shí)感受器電位M6 離子通道（transient receptor potential M6 ion channel，TRPM6）和TRPM7，減輕環(huán)孢素A 誘導(dǎo)的鎂消耗，改善腎小管功能障礙[30]。黃芪可降低丙二醛水平，對(duì)抗環(huán)孢素A 誘導(dǎo)氧化應(yīng)激[31]。淫羊藿苷可通過(guò)降低醛固酮水平，改善血流動(dòng)力學(xué)[32]。五味子乙素可上調(diào)核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）/血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）、抗氧化相關(guān)基因谷氨酸-半胱氨酸連接酶調(diào)節(jié)亞基（glutamate-cysteine ligase regulatory subunit，GCLM），下調(diào)COX，抑制氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和自噬減輕環(huán)孢素A 誘導(dǎo)的腎毒性[33]；五味子甲素可抑制P-gp，提高環(huán)孢素A 濃度[34]?；谄渌幚碜饔茫黝?lèi)中藥制劑如五酯膠囊[35]、百令膠囊、金水寶片，廣泛應(yīng)用于臨床聯(lián)合環(huán)孢素A 治療各類(lèi)腎臟疾病，改善腎功能，同時(shí)防治環(huán)孢素A慢性腎毒性，療效顯著。中藥復(fù)方生脈黃芪合劑可降低大鼠腎臟CD68、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（tissue inhibitor of metalloproteinases-1，TIMP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloprotein 9，MMP9）的表達(dá)，減輕腎小管間質(zhì)單核細(xì)胞浸潤(rùn)，抗腎小管間質(zhì)纖維化[36]。加味防己黃芪湯可提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活性，減少活性氧的生成及TGF-β 表達(dá)，改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)、減少炎癥、抗纖維化，減輕腎臟損傷[14]。綜上，現(xiàn)代藥理研究表明益氣扶正類(lèi)中藥及其有效成分可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、自噬、改善血流動(dòng)力學(xué)等改善環(huán)孢素A 慢性腎毒性。

2.2.2 中期以活血通絡(luò)貫穿 藥毒日久，損傷腎絡(luò)，絡(luò)氣阻滯，瘀血內(nèi)停，腎絡(luò)痹阻，兼雜濕濁。“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無(wú)氣，必停留而瘀”“絡(luò)以辛為泄，以通為治”，可采用活血祛瘀、行氣通絡(luò)法，調(diào)和營(yíng)衛(wèi)氣血，兼以清泄?；钛ńj(luò)可選用丹參、赤芍、莪術(shù)、姜黃、銀杏葉、雷公藤等草木類(lèi)及全蝎、地龍、水蛭、虻蟲(chóng)等蟲(chóng)類(lèi)藥活血化瘀藥，二者配合力堅(jiān)而不迅猛、祛邪而不傷正，共奏活血化瘀通絡(luò)之效。辛能散、能行、能通，行氣通絡(luò)多選用辛味藥，如當(dāng)歸、川芎、延胡索、柴胡、乳香等。研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可提高腎抗氧化能力，降低Bax/Bcl-2 的值，進(jìn)而改善環(huán)孢素A 誘導(dǎo)的腎功能衰竭、腎小管變形[37]。丹參可通過(guò)降低腎素、血管緊張素II、TGF-β1 表達(dá)及減輕腎內(nèi)IV 型膠原的沉積，改善血流動(dòng)力學(xué)、抑制增殖，改善纖維化，緩解環(huán)孢素A 腎毒性[38-39]。蕓香有效成分蕓香苷可降低丙二醛、內(nèi)皮素含量，增加腎組織SOD 活性，增加腎臟抗氧化能力，減少脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物生成，保護(hù)腎功能，改善腎組織病理改變[40]。行氣活血藥川芎有效成分川芎嗪可提高環(huán)孢素A 濃度，并上調(diào)SOD、GSH-Px、前列環(huán)素改善環(huán)孢素A 引起的腎血管收縮、腎臟低灌注，預(yù)防環(huán)孢素A 腎毒性[41]。柴胡有效成分槲皮素可保護(hù)腎功能、減少尿蛋白，下調(diào)TGF-β1、OPN、α-SMA、IV 型膠原表達(dá)，延緩腎小管間質(zhì)纖維化[42]。香茅有效成分香葉醇可上調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ），并抑制Wnt/β 連環(huán)蛋白（β-catenin）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抗炎癥、改善纖維化[43]。中藥復(fù)方知柏地黃湯合桃紅四物湯[44]、養(yǎng)陰活血方[45]可能通過(guò)下調(diào)TGF-β1、纖連蛋白、IV 型膠原等細(xì)胞因子，抑制細(xì)胞外基質(zhì)的合成，防治環(huán)孢素A 慢性腎毒性。綜上，活血化瘀類(lèi)中藥及其有效成分可通過(guò)保護(hù)腎血管內(nèi)皮、改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)、抗氧化、抗凋亡等減輕環(huán)孢素A 慢性腎毒性。

2.2.3 晚期以清泄化濁為主 疾病晚期，腎絡(luò)淤阻、痰濁內(nèi)生，當(dāng)清泄化濁，可選用清泄?jié)駶帷⒔舛就ńj(luò)法。腎臟氣化失司，水液輸布障礙，津凝為痰，水化為飲，腎絡(luò)濕阻，當(dāng)清泄?jié)駶?，選用茯苓、薏苡仁、車(chē)前子、青風(fēng)藤等利水滲濕及干姜、桂枝、細(xì)辛等溫陽(yáng)化飲。藥毒損害，加之日久痰濁病理產(chǎn)物蓄積，痰瘀濁毒滯留，當(dāng)解毒通絡(luò)，可用生大黃、土茯苓、白花蛇舌草、蒲公英、黃連、苦參、藜蘆等解毒通絡(luò)泄?jié)?。黃連素高劑量可抑制P-gp 和CYP3A4[46]。大黃有效部位包括大黃素、大黃酚、大黃素甲醚、大黃酸、蘆薈大黃素，可下調(diào)慢性環(huán)孢素腎毒性大鼠CD68、III 型膠原、IV 型膠原表達(dá)，延緩環(huán)孢素A 慢性腎病[47]?？鄥A可下調(diào)TGF-β1表達(dá)，上調(diào)骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7（bone morphogenetic protein-7，BMP-7），減輕腎臟小管間質(zhì)損傷[8]。青藤堿可上調(diào)環(huán)孢素A 慢性腎毒性大鼠HO-1 水平，改善腎毒性[48]。藜蘆主要成分白藜蘆醇可激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1，抑制ERK1/2 信號(hào)通路，下調(diào)5-羥色胺受體，減弱血管收縮[49]。具有利水、消腫、解毒泄?jié)峁πУ姆剿幉褴邷軌蚪档脱寮敖M織中單核細(xì)胞趨化蛋白-1、TNF-α 的水平，起到改善腎小球率過(guò)濾和保護(hù)腎功能作用，從而延緩環(huán)孢素A 慢性腎毒性的進(jìn)展[50]。綜上，清泄?jié)駶?、解毒通絡(luò)方藥可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、增殖等，延緩環(huán)孢素A 慢性腎毒性。

3 中西醫(yī)結(jié)合對(duì)環(huán)孢素A 慢性腎毒性的認(rèn)識(shí)及防治

中西醫(yī)結(jié)合診治環(huán)孢素A慢性腎毒性臨床上有一定療效，但目前關(guān)于其研究較少。張有花等[51]發(fā)現(xiàn)治療葡萄膜炎在化學(xué)藥治療的基礎(chǔ)上辨證加用中藥，顯著減少了環(huán)孢素A所致肝腎毒性等不良反應(yīng)。本課題組多項(xiàng)臨床研究在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣活血清泄中藥，可有效改善鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（calcineurin，CALN）抑制劑等引起的慢性腎臟病[52]，課題組的基礎(chǔ)研究亦發(fā)現(xiàn)以益氣活血清泄組方的芪黃四物湯及其核心藥對(duì)黃芪-丹參可配合化學(xué)藥有效改善環(huán)孢素A 慢性腎毒性，其及機(jī)制與調(diào)控“腸-腎軸”、miRNA-mRNA 共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、脂肪酸氧化密切相關(guān)[53-55]。

筆者認(rèn)為，環(huán)孢素A 慢性腎毒性的病機(jī)為氣虛濕瘀，在分期、辨證論治的基礎(chǔ)上，臨床中西結(jié)合論治應(yīng)將氣虛、血瘀、濕濁的病機(jī)與西醫(yī)微觀病理、相關(guān)通路相結(jié)合，以更好的指導(dǎo)臨床用藥，探尋中西結(jié)合的多靶點(diǎn)。血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞損傷所引起的傳導(dǎo)功能異常是氣滯之病理基礎(chǔ)，血管功能障礙及血流動(dòng)力學(xué)異常是血瘀之病理基礎(chǔ)，炎癥、氧化應(yīng)激、纖維化等細(xì)胞因子所造成細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積是濕濁的病理基礎(chǔ)[56]。在環(huán)孢素A 慢性腎毒性病理中氣虛多表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)膜受損、腎單位丟失、腎小球肥大[57]，血瘀多表現(xiàn)為腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化、小動(dòng)脈管壁硬化、毛細(xì)血管襻內(nèi)微血栓等[58]，而腎臟壞死性（纖維素樣壞死）、滲出性（白細(xì)胞及單核細(xì)胞）、增生性病變（系膜、內(nèi)皮或上皮細(xì)胞增生）與濕濁相符[57]。此外，諸多與氣虛、血瘀、濕濁密切相關(guān)的通路是中西醫(yī)結(jié)合防治環(huán)孢素A 慢性腎毒性的重要靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)BDNF、PI3K/Akt 等自噬及免疫反應(yīng)信號(hào)通路多與氣虛相關(guān)，在氣虛動(dòng)物模型檢測(cè)BDNF、PI3K、Akt 蛋白表達(dá)顯著下調(diào)[59]。JAK/STAT、IRE1α/JNK、JNK/c-Jun、TGF-β、TNF-α/NF-κB、MAPK/ERK、Wnt/β-catenin、BMP-7 等炎癥通路多與濕濁相關(guān)。JAK/STAT 是介導(dǎo)炎癥介質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要途徑，在痰濕大鼠模型中STAT3mRNA 和蛋白表達(dá)及TNF-α 水平顯著升高[60]；IRE1α/JNK 與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)，具有促凋亡作用，在以濕濁為特征的非酒精性脂肪肝大鼠中IRE1α 和JNK 的表達(dá)水平較正常組高[61]；MAPK 信號(hào)通路對(duì)許多炎癥介質(zhì)的基因表達(dá)也起調(diào)控作用，在痰濕壅盛高血壓大鼠模型中ERK1和ERK2的mRNA 表達(dá)上升，Raf 原癌基因絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶和ERK1/2 蛋白磷酸化活化增加，MAPK/ERK 信號(hào)通路激活[62]；Wnt/βcatenin 信號(hào)通路與增殖、凋亡及炎癥相關(guān)，Wnt 通路在脾虛濕盛模型中被激活，Wnt1、β-catenin 蛋白表達(dá)異常升高。血瘀主要與凝血、血流變化和血管內(nèi)皮有關(guān)，RhoA/ROCK 上調(diào)可致血管收縮，VEGF上調(diào)可促血管生成、血管內(nèi)皮增殖，影響血流。在血瘀證模型中可見(jiàn)VEGF、p-RhoA 及纖溶酶原激活物抑制劑-1 蛋白表達(dá)水平增加[63]。以上通路靶向新藥的研發(fā)可能是中西醫(yī)結(jié)合思想指導(dǎo)下治療環(huán)孢素A 慢性腎毒性的重要突破點(diǎn)。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

環(huán)孢素A 慢性腎毒性限制了其臨床應(yīng)用，目前西醫(yī)診療作用較為局限。中醫(yī)一般以益氣活血清泄為原則，扶正解毒通絡(luò)，早、中、晚分期辨證論治療效顯著。隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究的深入，發(fā)現(xiàn)益氣活血清泄類(lèi)中醫(yī)藥主要通過(guò)多靶點(diǎn)抑制炎癥、凋亡、自噬，抗氧化，改善血流動(dòng)力學(xué)等防治環(huán)孢素 A 慢性腎毒性，其機(jī)制多涉及JNK/c-Jun、JAK2/STAT3、IRE1α/JNK、TNF-α/NF-κB、PTEN/Akt、MAPK/ERK、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt、VEGF等信號(hào)通路。中西醫(yī)結(jié)合是目前醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢(shì)之一，本文探討中西醫(yī)結(jié)合診治環(huán)孢素A 慢性腎毒性的思路與方法（圖1），將中藥與化學(xué)藥、中醫(yī)病機(jī)與西醫(yī)病理、中醫(yī)病機(jī)與西醫(yī)相關(guān)通路相結(jié)合，以期明確中醫(yī)病機(jī)涉及西醫(yī)相關(guān)聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，針對(duì)病變通路，選擇靶向藥物，中藥聯(lián)合化學(xué)藥多靶點(diǎn)治療，改善或延緩西醫(yī)病理變化，更好發(fā)揮療效，促進(jìn)環(huán)孢素A 安全有效地應(yīng)用于臨床。但目前，中西醫(yī)診治環(huán)孢素A慢性腎毒性存在許多局限性：（1）現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雖對(duì)環(huán)孢素A 慢性腎毒性發(fā)病機(jī)制、中藥單體及復(fù)方作用機(jī)制展開(kāi)了一定研究，但研究較為局限，具體機(jī)制闡述不是很明確，尤其是中醫(yī)病機(jī)與涉及具體的西醫(yī)相關(guān)通路仍需深入研究；（2）中藥及其制劑所含化學(xué)成分較多，具有不穩(wěn)定性，缺乏統(tǒng)一量化標(biāo)準(zhǔn)；（3）目前對(duì)于臨床中西醫(yī)聯(lián)合應(yīng)用治療環(huán)孢素A 腎毒性療效的研究較少，缺乏客觀性評(píng)價(jià)。

圖1 中西醫(yī)結(jié)合診治環(huán)孢素A 慢性腎毒性思路與方法Fig. 1 Ideas and methods of diagnosis and treatment of cyclosporin A chronic nephrotoxicity by integrative Chinese and western medicine

因此，在充分的臨床試驗(yàn)與基礎(chǔ)研究基礎(chǔ)上，深入認(rèn)識(shí)環(huán)孢素A 慢性腎毒性的確切機(jī)制，尤其是將中醫(yī)機(jī)制與西醫(yī)機(jī)制深入結(jié)合，針對(duì)具體作用靶點(diǎn)和通路，尋求有效的防治藥物，開(kāi)發(fā)新劑型、提高中藥質(zhì)量的一致性和可控性、研制靶向新藥，充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢(shì)，多靶點(diǎn)診治環(huán)孢素A 慢性腎毒性，并為環(huán)孢素A 慢性腎毒性的預(yù)防提供方向。此外，還需進(jìn)一步加大中西醫(yī)結(jié)合診治環(huán)孢素A 慢性腎毒性的臨床研究，進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，確保其臨床療效和安全性，從而推動(dòng)環(huán)孢素A的臨床應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突