王寵雯 盧秉久

1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院 (遼寧 沈陽, 110847) 2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝病科

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除酒精和其他明確的損肝因素所致的、以肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征,全球范圍內(nèi)患病率約為25%[1]。流行病學(xué)資料顯示,NAFLD在2型糖尿病(T2DM)中發(fā)生率70%～80%[2],T2DM在NAFLD中發(fā)病率為49%～62%[3]。有研究顯示T2DM可能進(jìn)一步促進(jìn)NAFLD的發(fā)展[4],提示二者具有高度的相關(guān)性。NAFLD后期可能進(jìn)展成肝硬化,T2DM患者則可能出現(xiàn)失明、糖尿病足等。NAFLD合并T2DM會提高患者心臟疾病發(fā)病率,縮短壽命。研究發(fā)現(xiàn),目前針對此類患者的治療效果不理想, T2DM患者主要治療思路為降血糖,而降糖藥物停用后血糖易反復(fù)[5,6],故及時預(yù)防、治療NAFLD合并T2DM尤為重要。

盧秉久教授,第六批名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師,遼寧省名中醫(yī),師從第一批名老中醫(yī)藥學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師、首批全國500位名老中醫(yī)王文彥教授。盧秉久教授研究中西醫(yī)結(jié)合治療肝病40余年,治療NAFLD合并T2DM經(jīng)驗豐富,故本文基于數(shù)據(jù)挖掘?qū)ΡR秉久教授治療NAFLD合并T2DM的用藥規(guī)律進(jìn)行分析總結(jié),以期為此類患者提供中醫(yī)治療思路。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選擇2019年3月1日至2023年2月28日就診于遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝病門診,由盧秉久教授診治且有效的NAFLD合并T2DM患者共178例,錄入其首診處方。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《NAFLD防治指南(2018更新版)》[7]制定NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn):①無過量飲酒史(男性飲酒折合乙醇量<30 g/d,女性<20 g/d);②排除自身免疫性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃浴⑺幬?、全胃腸外營養(yǎng)、炎癥性腸病、乳糜瀉、甲狀腺功能減退等其他可以導(dǎo)致脂肪性肝病的特定原因;③肝臟組織學(xué)或影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。同時滿足①、②、③則診斷為NAFLD。

參照《中國T2DM防治指南(2020年版)》[8]制定糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn):①煩渴多飲、多尿、多食、不明原因體重下降;②隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L;③空腹血糖≥7.0 mmol/L;④OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L;⑤HbA1c≥6.5%。滿足①、②,且滿足③、④、⑤中任意一條則診斷為糖尿病。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)且就診于遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院專家門診并由盧秉久教授診治且有效的NAFLD合并T2DM患者;②年齡17～80周歲;③患者姓名、性別、年齡等基本信息完善,主訴、現(xiàn)病史、既往史、輔助檢查、首診處方等記錄詳細(xì)者;④治療過程全程使用中藥治療。排除標(biāo)準(zhǔn):①哺乳期或妊娠期婦女;②合并病毒性肝炎、藥物及中毒性肝損害和自身免疫性肝病等其他肝病者;③合并心腦血管、腎臟及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)病、一級精神疾病患者;④患者信息不完整或病例記錄不詳細(xì)者。

1.4 數(shù)據(jù)預(yù)處理 將患者姓名、性別等基本信息及首診處方錄入Excel表格,對藥物進(jìn)行規(guī)范、拆分,如生龍牡拆分為龍骨、牡蠣,青陳皮拆分為青皮、陳皮等。注明藥物炮制方法,如地榆和地榆炭、黃芪和炙黃芪等。藥名及性味歸經(jīng)、分類參照第11版《中藥學(xué)》、2020年版《中華人民共和國藥典》進(jìn)行規(guī)范化處理,如土元規(guī)范為土鱉蟲、坤草規(guī)范成益母草等。將藥味、歸經(jīng)進(jìn)行拆分,如辛甘拆分成辛味、甘味等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Excel軟件建立藥物數(shù)據(jù)庫,分析藥物使用頻次、藥味、藥性、歸經(jīng)、分類。采用SPSS 27.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行藥對、聚類分析;采用SPSS Modeler 18.0軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。

2 結(jié)果

2.1 單味藥頻率統(tǒng)計

2.1.1 單味藥使用頻率 共收集處方178首,涉及中藥182味,統(tǒng)計得出盧秉久教授治療NAFLD合并T2DM的高頻藥物(頻率≥20.00%)共19味,使用頻率由高到低依次為蒼術(shù)、茯苓、白術(shù)、陳皮、澤瀉、車前子、柴胡、桂枝、炙甘草、赤芍、厚樸、炙黃芪、大腹皮、當(dāng)歸、地黃、山楂、川芎、雞內(nèi)金、法半夏。見表1。

表1 藥物使用頻率分析

2.1.2 藥物性味歸經(jīng) 共納入處方178首,中藥182味,藥物總使用頻次2 549次。盧秉久教授治療NAFLD合并T2DM的藥物中藥性頻率最高的是溫性(43.04%),其次是寒性(34.44%)、平性(19.93%)。藥味使用頻率最高的是甘味、苦味、辛味,使用頻率分別為32.27%、29.97%、23.83%。歸經(jīng)頻率最高的是脾經(jīng)、肝經(jīng)、肺經(jīng),使用頻率分別為20.25%、16.83%、13.47%。見表2。

2.1.3 藥物分類 盧秉久教授治療NAFLD合并T2DM使用頻次最高的是補(bǔ)虛藥(20.87%),其次是清熱藥(13.77%)、利水滲濕藥(10.24%)。見表3。

表3 藥物分類頻率分析

2.2 藥物配伍分析 對藥物使用頻率進(jìn)行中位數(shù)分析(median-4)后,選取使用頻率>5%的68味藥物進(jìn)行相關(guān)性分析,以相關(guān)性>0為高相關(guān),相關(guān)性0.45～0.60為中相關(guān),得出盧秉久教授治療NAFLD合并T2DM常用藥對為麥冬-五味子、川楝子-延胡索、牡丹皮-山茱萸、豆蔻-佩蘭、紅花-桃仁、菊花-枸杞子。見表4。

表4 高相關(guān)性及部分中相關(guān)性藥物配伍

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 盧教授治療NAFLD合并T2DM的常用藥物(使用頻率>5%)共68味,將其導(dǎo)入SPSS Modeler 18.0軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,最小置信度為80%,最小支持度為10%,得到5個藥組,見表5。

表5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

采用SPSS Modeler 18.0軟件對68味高頻藥物繪制網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D,分別設(shè)置鏈接數(shù)≥25和鏈接數(shù)≥45時得到鏈接數(shù)較高的藥物為澤瀉、桂枝、柴胡、大腹皮、陳皮、車前子、赤芍、茯苓、蒼術(shù)、白術(shù)等。如圖1,2。

圖1 鏈接數(shù)≥45藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則的拓?fù)鋱D

2.4 聚類分析 按照使用頻率排序,選取前40味藥物運用SPSS 27.0軟件進(jìn)行系統(tǒng)聚類-皮爾遜相關(guān)性分析。當(dāng)重新標(biāo)度的距離為21時,共得到6個聚類結(jié)果,綜合盧秉久教授的用藥經(jīng)驗,去掉藥對白芍-當(dāng)歸,得到5組藥物,見表6、圖3。

3 討論

NAFLD于2012年由中華中醫(yī)藥學(xué)診斷專業(yè)委員會正式歸屬于“肝癖”范疇,T2DM符合傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“消渴”范疇。二者合病,病因主要有情志失調(diào)、飲食不節(jié)、素體肥胖等,主要病理因素為水濕、痰飲、瘀血,并伴有氣滯?！捌馍⒕背鲎浴端貑枴そ?jīng)脈別論》:“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺,通調(diào)水道,下輸膀胱,水精四布,五經(jīng)并行”。

脾氣散精涵蓋了脾主升清的特性,升清作用是散精的內(nèi)在動力[9],若精微失從正化,或因運行緩滯,或因精微過盛,則精微無法歸達(dá)其所,無以養(yǎng)周身,游于脈道,蕩于五臟六腑之外,不得用而易化生邪濁,化生“濕、痰、瘀”等濁邪,久而可化熱成毒[10]。由此可見NAFLD合并T2DM的發(fā)病機(jī)制與脾不散精理論高度相似。

“脾氣散精”是聯(lián)系肝脾的中心環(huán)節(jié),化運并重,精微物質(zhì)運達(dá)至肝則肝體得以濡養(yǎng),氣血相榮,肝氣條達(dá),疏泄功能正常,一身之氣機(jī)調(diào)暢。反之土得木而達(dá),氣機(jī)調(diào)暢又保證脾氣散精功能正常運行[11]。

《本草經(jīng)疏》曰:“飲啖過度,好食油面豬脂,濃厚膠固,以致脾氣不利,壅滯為患,皆痰所為”。邱漢平等[12]提出情志失調(diào),肝郁氣滯,氣機(jī)不暢,三焦決瀆失職,脾失健運而聚濕成痰。若飲食不節(jié)、情志失調(diào),則影響肝臟的疏泄功能和脾臟的運化功能。根據(jù)五行理論,木旺乘土,肝失疏泄可同時損傷脾的正常生理功能。脾不散精,形成痰、濕、瘀三者相互搏結(jié),痹阻肝臟脈絡(luò)而成肝癖[13]。同時,濕、痰、瘀三邪郁而化熱,終成濕熱蘊脾之象[14,15],血糖等精微物質(zhì)不能正常布散,血糖蓄積以致消渴[16,17]?！捌⒉簧⒕笔翘悄虿“l(fā)病之本,是其基本病機(jī),并貫穿糖尿病全過程[18,19]。可見NAFLD和T2DM有高度相似病機(jī),且與“脾氣散精”理論相吻合。NAFLD合并T2DM的發(fā)病過程見圖4。

3.1 單味藥頻次統(tǒng)計分析 從藥物使用頻次來看,盧秉久教授治療NAFLD合并T2DM常用蒼術(shù)、茯苓、白術(shù)、車前子、陳皮、大腹皮燥濕化痰;柴胡、炙甘草、赤芍、厚樸、川芎、雞內(nèi)金、法半夏行氣寬中;山楂、澤瀉消食降脂。多用溫性藥及甘味藥,溫性藥藥性較為平和,可溫化痰濕,甘味藥補(bǔ)益和中,緩急止痛。從歸經(jīng)來看,盧教授多用歸脾經(jīng)之藥,也體現(xiàn)出調(diào)節(jié)脾臟功能在治療NAFLD合并T2DM中的重要作用。從藥物分類來看,盧教授重用補(bǔ)虛藥,扶正益氣,使邪不可侵。

3.2 藥物配伍分析 盧教授多用麥冬-五味子、川楝子-延胡索、牡丹皮-山茱萸、豆蔻-佩蘭、紅花-桃仁、菊花-枸杞子。麥冬味苦,可養(yǎng)陰生津,潤肺止咳,五味子味酸,可收斂固澀,益氣生津。另外苦能堅陰,酸能斂陰,二者合用加強(qiáng)了固護(hù)津液之效。川楝子、延胡索同用,可疏肝行氣止痛,對于胸脅脘腹疼痛有較好治療效果。牡丹皮、山茱萸同入肝、腎經(jīng),顧護(hù)肝臟的同時預(yù)防日久傷腎。豆蔻、佩蘭化濕開胃,健脾消食。紅花、桃仁合用活血化瘀。菊花、枸杞子合用,泄肝熱的同時滋補(bǔ)肝陰。

3.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 結(jié)合藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果和網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D,總結(jié)出盧秉久教授治療NAFLD合并T2DM的核心處方為陳皮、澤瀉、茯苓、蒼術(shù)、白術(shù)、車前子、柴胡。此方由完帶湯加減化裁而來。方中陳皮、茯苓、蒼術(shù)、白術(shù)、車前子共行健脾益氣、利水滲濕之效,配以澤瀉降脂化濁,柴胡疏肝解郁。

3.4 藥物聚類分析

3.4.1 聚類一:健脾化痰、行氣寬中 雞內(nèi)金、海螵蛸、黃連、竹茹、厚樸、法半夏、黃芩、大黃、柴胡、香附、川芎、炙甘草、枳實、赤芍。黃連、竹茹、黃芩、大黃清熱燥濕,配以赤芍,清熱之力更甚,配以法半夏,更能燥濕化痰。厚樸、柴胡、香附、川芎、枳實合用,以行氣之法達(dá)化痰之效。另有雞內(nèi)金消食,海螵蛸制酸,炙甘草調(diào)和諸藥,共達(dá)健脾化痰、行氣寬中之功效。

3.4.2 聚類二:涼血活血、逐瘀止痛 郁金、丹參、太子參。郁金、丹參均為活血化瘀藥,入肝經(jīng),共同達(dá)到逐瘀之效。且二者均性寒,有涼血之功。太子參為甘味,補(bǔ)益和中,兼能緩急止痛、調(diào)和諸藥。三味藥合用,共有涼血活血,逐瘀止痛之功效。

3.4.3 聚類三:健脾益胃、養(yǎng)陰生津 熟地黃、山藥、地黃、人參。地黃、熟地黃一溫一寒,共入肝經(jīng),共同達(dá)到滋陰之效。熟地黃、人參、山藥均為補(bǔ)虛藥,其中熟地黃善補(bǔ)血,人參、山藥善補(bǔ)氣,氣為血之帥,氣能生血,熟地黃與人參配伍,補(bǔ)血之效大增。

3.4.4 聚類四:健脾消食、化濁降脂 澤瀉、山楂、決明子。澤瀉、山楂均有化濁降脂之效,且山楂尤善消油膩肉食,決明子味苦,能潤腸通便,三者合用,針對好食肥甘厚味者,共同達(dá)到健脾消食,化濁降脂的目的。

3.4.5 聚類五:健脾滲濕、溫中助陽 牛膝、附子、蒼術(shù)、白術(shù)、車前子、桂枝、炙黃芪、陳皮、大腹皮、茯苓、荷葉、豆蔻、紅曲、防風(fēng)。桂枝、附子溫補(bǔ)陽氣,配以炙黃芪益氣補(bǔ)中、豆蔻行氣溫中、荷葉升發(fā)清陽,增強(qiáng)桂枝、附子溫補(bǔ)陽氣的功效。白術(shù)、陳皮、大腹合用,由痛瀉藥方化裁而來,有補(bǔ)脾柔肝,理氣寬中之功效。蒼術(shù)、車前子、茯苓、防風(fēng)健脾燥濕。牛膝、紅曲活血逐瘀。