李 偲 于 瀾 盧秉久△ 鄭佳連 于佳妮

1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院 (沈陽, 110032) 2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 3.營口職業(yè)技術(shù)學(xué)院

代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)是一種由代謝障礙所引起的以肝細(xì)胞彌漫性脂肪變性為病理特征的肝臟疾病。隨著全球經(jīng)濟(jì)化的高速發(fā)展,人民勞動與飲食結(jié)構(gòu)的逐步改變,目前世界范圍內(nèi)MAFLD發(fā)病率為30%～45%[1]。2020年專家共識提出了將其作為獨(dú)立性疾病的全新定義和肯定性診斷標(biāo)準(zhǔn)[2],更名帶來的不僅僅是診斷與定義的改變,同樣伴隨著對本病機(jī)制及治療的進(jìn)一步研究方向的指引。雖然本病的機(jī)制研究進(jìn)展十分豐富,以其為基礎(chǔ)的藥物研發(fā)也多有進(jìn)行,但現(xiàn)有的共識及指南都認(rèn)為生活方式干預(yù)依然是MAFLD的治療基石[3],內(nèi)科藥物治療主要涉及保肝降酶藥、胰島素增敏劑、維生素E、減肥降脂藥及中醫(yī)藥等,靶向藥物治療方案仍待進(jìn)一步開發(fā)中。祖國傳統(tǒng)醫(yī)藥經(jīng)過長期的臨床實(shí)踐,已被證實(shí)有多方面、多靶點(diǎn)、少毒副作用等獨(dú)特優(yōu)勢。因此深入研究中醫(yī)藥干預(yù)MAFLD的臨床療效,對改善患者生命質(zhì)量具有重要意義。本研究基于真實(shí)世界臨床病例數(shù)據(jù),采用傾向性評分匹配(PSM)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對數(shù)據(jù)進(jìn)行整理與分析,旨在更好地評價兩種干預(yù)措施在真實(shí)醫(yī)療環(huán)境下對于MAFLD患者的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020年12月至2022年12月就診于遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝病門診及專家門診,符合MAFLD中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者221例。按照是否接受化濁通脈法中藥口服治療分為中藥組66例和對照組155例。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《MAFLD新定義的國際專家共識》[2],基于肝臟的組織學(xué)、影像學(xué)及血液生物標(biāo)志物證據(jù),同時合并超重/肥胖(亞洲人群BMI>23 kg/m2)、2型糖尿病、代謝功能障礙3項(xiàng)條件之一。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《肝癖(非酒精性脂肪性肝炎)診療方案》[4]中“肝癖”擬定。主癥包括脅脹或痛、右脅下腫塊、肢體困重或乏力;次癥包括痰多欲嘔、胸腹脹滿不舒、腹大或肥胖、大便溏薄或不爽。具備2項(xiàng)主癥,或1項(xiàng)主癥+2項(xiàng)次癥者。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～75歲;③病例資料及檢查結(jié)果等信息完整可信;④以MAFLD為首要治療目標(biāo)者。排除標(biāo)準(zhǔn):①服藥時間<12周;②治療期間額外服用其他中藥制劑或依從性差未按要求規(guī)律用藥;③妊娠及哺乳期婦女;④合并嚴(yán)重原發(fā)或繼發(fā)性器質(zhì)性疾病、精神類疾病的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 藥物治療方案 對照組患者給予水飛薊賓膠囊35 mg/粒,每次4粒,每日3次,飯后半小時口服。中藥組患者在對照組基礎(chǔ)上,加用化濁通脈方口服中藥治療?；瘽嵬}方主藥為炙黃芪、厚樸、茯苓、牛膝、車前子、麩炒白術(shù)各15～20 g,陳皮、澤瀉、川芎、紅曲、桂枝各9～10 g。由院內(nèi)制劑中心按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)制成400 ml煎劑,每日1劑于早晚飯后分服。不同兼癥靈活加減,如反酸燒心者加雞內(nèi)金、海螵蛸等;煩郁惱怒者加梔子、柴胡等;夜眠欠佳者加夜交藤、炒棗仁等。

1.3.2 觀察指標(biāo) 記錄兩組患者的性別、年齡、BMI、病程、飲酒史、是否伴有原發(fā)性高血壓或2型糖尿病、影像學(xué)水平、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、中醫(yī)證候積分及安全性指標(biāo)(血常規(guī)、腎功能等)情況。

2 結(jié)果

2.1 匹配前后兩組患者基線數(shù)據(jù)比較 匹配前兩組患者BMI、飲酒史、ALT及AST差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說明兩組間數(shù)據(jù)不可比。使用PSM匹配得出49對可比病例數(shù)據(jù),匹配后兩組患者在性別、飲酒史、伴隨疾病史、年齡、病程、BMI、肝功能、血脂、中醫(yī)癥候積分及肝脂肪變程度方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,數(shù)據(jù)具有可比性。見表1,表2。

表1 匹配后兩組患者基線指標(biāo)對比

表2 匹配前兩組患者基線指標(biāo)對比

2.2 兩組患者中醫(yī)證候療效及安全性分析 兩組患者的中醫(yī)證候療效比較見表3。治療前后兩組患者的腎功能、血常規(guī)等安全性指標(biāo)均未出現(xiàn)明顯異常,故未予以比較。兩種治療方式的安全性評價均為良好。

表3 兩組患者中醫(yī)證候療效對比 [例(%)]

2.3 兩組患者治療前后BMI、肝酶學(xué)及血脂水平變化 見表4。

表4 兩組患者治療前后BMI、肝酶學(xué)及血脂水平變化

3 討論

既往針對MAFLD的臨床研究多為隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。RCT的試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求研究對象具有同質(zhì)性,但真實(shí)世界的醫(yī)療環(huán)境不盡相同,患者和疾病也是復(fù)雜地存在,這一局限性在中醫(yī)藥臨床研究方面表現(xiàn)得更為突出。近年來中醫(yī)藥領(lǐng)域的循證醫(yī)學(xué)與真實(shí)世界研究(RWS)逐漸受到重視。RWS是基于臨床常規(guī)產(chǎn)生的真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)性收集并分析的研究,其特點(diǎn)可以彌補(bǔ)傳統(tǒng)RCT研究的不足,二者并不對立[5]。PSM是一類采用非試驗(yàn)數(shù)據(jù)或觀測數(shù)據(jù)來進(jìn)行干預(yù)效應(yīng)分析的統(tǒng)計(jì)方式。將之應(yīng)用于本研究,可將混雜的基線協(xié)變量平衡成一個總變量,使復(fù)雜的變量從多維降成一維,從而提高兩組基線數(shù)據(jù)的可比性,達(dá)到“事后隨機(jī)化”的目的。即均衡上述影響因素后,分組將是造成結(jié)果變量差異的唯一因素,從而能更準(zhǔn)確地觀察真實(shí)世界下的化濁通脈法治療MAFLD的臨床療效與安全性。

由于MAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未明確,所以特效藥物的研發(fā)仍待進(jìn)一步探索。保肝降酶藥、降脂藥、抗氧化劑及胰島素增敏劑等藥物常被用于臨床輔助治療,但肝臟是極易受到藥物損傷的臟器,持續(xù)服藥的安全性與治療價值尚有爭議。水飛薊賓膠囊是臨床常用的保肝降酶藥之一,有穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、清除肝細(xì)胞中活性氧自由基和抑制肝細(xì)胞脂質(zhì)過氧化等作用[6],適用于急慢性肝炎及MAFLD的肝功能異常的恢復(fù)。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為,機(jī)體的物質(zhì)代謝功能主要與肝之疏泄、脾之運(yùn)化相關(guān)。飲食不節(jié)、勞逸失常、情志失調(diào)、久病體虛等均可導(dǎo)致臟腑氣機(jī)不暢,而氣血功能失調(diào)更會進(jìn)一步造成痰濁、水濕、瘀血等病理產(chǎn)物凝結(jié)。肝主疏泄,維持全身氣機(jī)疏通暢達(dá),已有研究證明其是調(diào)控膏脂代謝與輸布的核心環(huán)節(jié)[7]。肝藏血且脈絡(luò)豐厚,氣血相關(guān)的異常病理產(chǎn)物更易蓄積于肝體而誘發(fā)本病。脾為氣血生化之源,《證治準(zhǔn)繩》有言:“脾虛不分清濁,停留津液而痰生。”現(xiàn)代研究也發(fā)現(xiàn),脾失健運(yùn)可造成膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)障礙進(jìn)而影響脂質(zhì)代謝功能[8],與MAFLD的產(chǎn)生密切相關(guān)。盧秉久教授系遼寧省名中醫(yī),國家第6、7批名老中醫(yī)藥專家經(jīng)驗(yàn)傳承指導(dǎo)教師,首批國家中醫(yī)優(yōu)秀臨床人才,從事中醫(yī)藥治療肝病工作40余年,治療MAFLD療效顯著。盧秉久教授繼承名家學(xué)術(shù)思想博覽群方,總結(jié)本病病位在肝,與脾、腎關(guān)系最為密切。多表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí),脾虛是MAFLD的發(fā)病基礎(chǔ);氣滯、痰濁、血瘀、濕熱等為標(biāo),與主要癥候表現(xiàn)相關(guān)。異常病理產(chǎn)物即“濁瘀”的代謝能力不足導(dǎo)致臟腑功能紊亂,痰、氣、濕、瘀蓄結(jié)于肝是MAFLD的主要病機(jī)[9]。

雖言以虛為本,但盧秉久教授治療本病時并不單純以重劑補(bǔ)藥,因本病的主要證候表現(xiàn)責(zé)之于標(biāo)實(shí)未去,大量補(bǔ)益之品反助邪實(shí)滋長。因此遣方用藥應(yīng)以祛標(biāo)實(shí)為主,扶本虛為輔。需知醒脾以扶氣,疏肝以理氣,固腎以養(yǎng)氣;調(diào)氣以利水,祛濕以化濁,活血以通脈;肝脾腎同調(diào),氣血濕同治,三焦氣通行。以此“三維調(diào)氣理論”為論治本病的核心思想,以“祛濕化濁,活血通脈”為本病的遣方用藥原則,擬“化濁通脈方”于臨床治療MAFLD患者均收效顯著。主方包括黃芪、白術(shù)、陳皮、厚樸、茯苓、澤瀉、川芎、牛膝、紅曲、車前子及桂枝。其中黃芪、白術(shù)共為君藥,奏健脾補(bǔ)氣之功;陳皮、厚樸、茯苓、澤瀉為臣藥,起醒脾行氣利水、祛濕化痰降濁之效;川芎、桂枝引藥上行通上焦氣血,牛膝、車前子引藥下行助下焦通利,紅曲一味健脾消食兼顧活血化瘀可暢中焦瘀滯,上五味共為佐使藥而成方?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示,黃芪的主要成分包括黃酮類、皂苷類和多糖類等化合物,主要通過抗氧化應(yīng)激、抗炎性因子、抑制內(nèi)臟纖維化和抗細(xì)胞凋亡來發(fā)揮保護(hù)肝臟作用[10]。陳皮中的陳皮苷已被證實(shí)可用以改善血清TC及氨基轉(zhuǎn)移酶水平,有抗肝細(xì)胞損傷和抗纖維化的作用[11]。茯苓的主要藥理成分為茯苓多糖和茯苓三萜,可通過增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化能力來抑制脂質(zhì)過氧化進(jìn)程,同時對腸道菌群、細(xì)胞自噬和胰島素敏感性均有一定的調(diào)節(jié)作用[12]。澤瀉中的三萜類成分可通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性TC代謝和抑制外源性TG的肝內(nèi)合成,來改善肝臟脂質(zhì)的代謝水平[13]。車前子多糖對消化系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用,可使血清中丙二醛含量下降、超氧化物歧化酶升高,以減輕脂質(zhì)過氧化損傷而起到抗炎作用[14]。紅曲中含有天然的類他汀類物質(zhì)、多種不飽和脂肪酸、人體必需氨基酸及黃酮類化合物,能有效降低血清TG、TC及LDL-C指標(biāo),對HDL-C水平略有增高作用[15]。

本研究的療效評價變量包括BMI、ALT、AST、GGT、TG、TC、HDL-C、LDL-C及中醫(yī)證候積分。對上述指標(biāo)進(jìn)行觀測可以在一定程度上反應(yīng)治療方式的有效性及安全性。本研究結(jié)果提示兩組MAFLD患者BMI療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在快速改善ALT水平方面,中藥組患者療效明顯優(yōu)于對照組;在降低AST水平方面,12周后中藥組患者療效明顯優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在降低GGT、TG指標(biāo)方面,兩組患者療效短期內(nèi)無明顯差異,8周后中藥組患者療效明顯優(yōu)于對照組,12周后顯著優(yōu)于對照組;中藥組患者TC療效僅在12周后明顯優(yōu)于對照組;對于HDL-C、LDL-C,雖然中藥組患者顯著優(yōu)于對照組,但通過觀察療效曲線可推測二者的改善幅度將隨著療程的增多而逐漸趨同,因此在快速改善HDL-C、LDL-C指標(biāo)方面中藥組患者更具優(yōu)勢;而中醫(yī)證候方面,中藥組患者療效全程明顯優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

但本研究仍有不足之處,受真實(shí)世界患者依從性及外部環(huán)境影響,樣本脫落較多導(dǎo)致最終納入研究的樣本量較少,統(tǒng)計(jì)方法的局限導(dǎo)致PS分差在0.02分以內(nèi)的樣本無法配對。未來應(yīng)繼續(xù)開展多中心、大樣本的相關(guān)研究與基礎(chǔ)研究,以期為臨床推廣應(yīng)用提供可靠的數(shù)據(jù)支持。