劉洵祺 才 袁 安江宏

深圳市第三人民醫(yī)院 (廣東 深圳, 518112)

原發(fā)性肝細胞癌(PHC) 是臨床上最常見的肝臟惡性腫瘤,在全球范圍內(nèi)發(fā)病率居第6位,死亡率居第3位,其中男性分別為第5位和第2位[1]。在我國,PHC是第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因,嚴重威脅人民的生命健康[2]。病毒性肝炎是我國PHC發(fā)病最主要的原因,初診晚期比例高、合并肝硬化、肝臟儲備功能差等是我國肝癌患者的特點。外科治療是PHC患者獲得長期生存的重要手段,主要包括肝切除術(shù)和肝移植術(shù)。肝移植由于肝源短缺、經(jīng)濟投入、術(shù)后需長期服用抗排斥藥等因素限制了其應(yīng)用。經(jīng)根治性切除腫瘤后能使肝癌治療的效果得到改善,然而PHC患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)率為40%～60%[3-6],5年總生存率為23%～55%[3,7-9]。本研究通過對134例接受PHC根治術(shù)患者的臨床病理資料和長期隨訪結(jié)果進行回顧性分析,探討PHC根治術(shù)后復(fù)發(fā)及預(yù)后的因素,為臨床防治提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2012年4月到2019年12月于深圳市第三人民醫(yī)院收治的行PHC根治性切除術(shù)的134例患者的臨床病歷資料。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡大于18歲,均經(jīng)過PHC根治性切除術(shù),病理組織學(xué)證實為肝細胞癌;②既往無嚴重心腦血管疾病,未合并其他惡性腫瘤;③腫瘤無大血管侵犯及遠處轉(zhuǎn)移;④患者為首次治療,術(shù)前未行介入、消融等其他治療;⑤肝功能Child-Pugh A級或B級,ECOG體力狀況(PS)評分0～2分;⑥具備完整臨床和隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn):① 肝內(nèi)膽管細胞癌或者膽管細胞-肝細胞混合癌;②圍手術(shù)期死亡;③大血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移,伴有其他惡性腫瘤者;④臨床病歷資料和隨訪信息不完整。

原發(fā)性肝癌的手術(shù)指征:①術(shù)前分期Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期的患者,采用Child-Pugh評分、吲哚菁綠(ICG)清除試驗評估肝臟儲備功能良好(Child-Pugh A 級、ICGR-15<30%;Child-Pugh B級、ICGR-15<10%);②腫瘤數(shù)目>3個的Ⅱb期患者,若腫瘤局限在同一段或同側(cè)半肝者,術(shù)前多學(xué)科評估后,行手術(shù)切除;③有門脈分支癌栓的Ⅲa期患者,手術(shù)切除腫瘤并取栓。

1.3 隨訪 采取門診、住院和電話方式隨訪,術(shù)后前3月每月隨訪1次,3月后到術(shù)后前2年每3～6個月隨訪1次,術(shù)后2年及以上每6～12個月隨訪1次。隨訪檢查內(nèi)容為AFP、PIVKA-Ⅱ值、肝腎功能、HBV DNA或者HCV-RNA、肝臟B超、胸部CT、腹部CT或MR。存在可疑腫瘤復(fù)發(fā)時,上述檢查均可以提前進行,如有其他系統(tǒng)癥狀可行相應(yīng)檢查排查遠處轉(zhuǎn)移,必要時可行PET-CT檢查。

PHC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是指經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)患者肝內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)腫瘤病灶或者出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。當(dāng)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后,根據(jù)患者的一般狀況、肝功能儲備、腫瘤復(fù)發(fā)模式、患者意愿等,給予適當(dāng)?shù)闹委?包括射頻或者微波消融、經(jīng)動脈化療栓塞索拉非尼、免疫檢查點抑制劑或者再次手術(shù)等。隨訪從患者根治性切除術(shù)后首日開始。無復(fù)發(fā)生存時間(RFS)定義為手術(shù)日期至PHC出現(xiàn)復(fù)發(fā)的時間?？偵鏁r間(OS)定義為患者手術(shù)日期至死亡或者隨訪截止的時間。隨訪截止時間是2022年2月10日。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 26處理數(shù)據(jù),不符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量采用中位數(shù)表示。單因素分析用卡方檢驗或Fisher精確檢驗法,采用Logistic回歸模型分析與肝癌復(fù)發(fā)相關(guān)的影響因素;生存時間、生存率等數(shù)據(jù)用Kaplan-Meier法并行Log-rank檢驗。采用Cox回歸模型分析與肝癌生存相關(guān)的影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入134例患者,年齡32～85歲,中位年齡為53歲,其中男性119例,女性15例;129例患者血清HBsAg陽性,5例患者抗HCV陽性,134例患者均經(jīng)過抗病毒治療;102例患者伴有肝硬化,Child-pugh A級124例、Child-pugh B級10例;腫瘤直徑>5 cm 33例,腫瘤數(shù)目>3個4例;開腹手術(shù) 94例,腹腔鏡手術(shù)40例;中/低分化89例,高分化45例;21例微血管侵犯(MVI)陽性;臨床分期Ⅰ期107例,Ⅱ+Ⅲ期27例;AFP≥400 ng/L 35例,PIVKA-Ⅱ≥ 40 mAu/ml 102例。

2.2 復(fù)發(fā)情況 隨訪時間6～123.5個月,平均隨訪時間為51.8個月。至隨訪截止時間,134例患者中有75例復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率為56%;其中1年內(nèi)復(fù)發(fā)38例,1～2年內(nèi)復(fù)發(fā)25例,2～5年內(nèi)復(fù)發(fā) 8例,5～10 年內(nèi)復(fù)發(fā)4例,1、3和5年無復(fù)發(fā)生存率分別為72%、46%和43%,見圖1A。最常見復(fù)發(fā)位置是肝臟60例,其次是肝、肺同時轉(zhuǎn)移 7例,肝、肺、腎上腺同時轉(zhuǎn)移2例,肺轉(zhuǎn)移1例,骨轉(zhuǎn)移1例,腹腔種植及腹膜后淋巴結(jié)4例;其中復(fù)發(fā)同時累及肝內(nèi)和肝外器官13例。

2.3 肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)因素分析 單因素分析顯示,性別、年齡、HBsAg陽性、抗HCV陽性、酗酒、合并肝硬化、Child-Pugh分級、腫瘤數(shù)目、手術(shù)方式、切除方式、分化程度、術(shù)前AFP對肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)無明顯影響(P>0.05)。而腫瘤直徑、微血管侵犯、臨床分期、術(shù)前PIVKA-Ⅱ值是影響腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的因素(P<0.05),將這4個因素引入Logistic回歸模型,變量入選方程標(biāo)準(zhǔn)為 0.05,剔除標(biāo)準(zhǔn)為 0.1。結(jié)果顯示,腫瘤直徑>5 cm、微血管侵犯是肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素(P<0.05)。見表1,表2。

表1 肝細胞癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)與臨床病理參數(shù)的關(guān)系

表2 肝細胞癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素Logistic回歸分析

2.4 生存情況 至隨訪截止時間,53例患者死亡,81例患者存活,中位生存期49.5個月。其中25例患者復(fù)發(fā)生存,56例患者無復(fù)發(fā)生存。53例死亡患者中,52例死于腫瘤復(fù)發(fā),1例死于其他原因。其中1年內(nèi)死亡 2例,1～2年內(nèi)死亡15例,2～5年內(nèi)死亡 28例,5～10 年內(nèi)死亡8例,134 例患者 1、3和 5年總生存率分別是89%,73%和59%,見圖1B。

2.5 肝癌根治術(shù)后生存因素分析 Kaplan-Meier法單因素分析顯示腫瘤直徑、微血管侵犯、臨床分期、分化程度是影響肝癌根治術(shù)后患者生存因素。多因素Cox回歸分析顯示微血管侵犯是肝癌根治術(shù)后生存的獨立危險因素(P<0.05)。見表3,表4。

表3 Kaplan-Meier單因素分析肝細胞癌根治術(shù)后生存因素

表4 肝細胞癌根治術(shù)后生存的多因素COX回歸分析

3 討論

隨著人們生活方式的改變及我國廣泛實施新生兒乙型肝炎疫苗免費接種,近年我國肝癌發(fā)病率、病死率呈下降趨勢。系統(tǒng)治療使肝癌的總體療效有所提高,但肝癌根治性切除術(shù)后的復(fù)發(fā)率和死亡率仍然很高,Portolani等[10]報道肝癌術(shù)后5年復(fù)發(fā)率約72.7%,5年總生存率為41.9%;本研究中有75例復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率為56%;5年總生存率為59%,與相關(guān)文獻報道一致[5,6,8,9]。高復(fù)發(fā)率和高死亡率是影響患者術(shù)后長期生存的重要因素,探討肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)和預(yù)后的相關(guān)因素,采取針對性措施對降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)、提高生存率有重要的臨床意義。

本研究顯示,性別、年齡、HBsAg陽性、酗酒、合并肝硬化對肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)及生存無明顯影響(P>0.05),與多數(shù)文獻報道一致。本研究顯示,腫瘤數(shù)目、Child-Pugh分級、AFP、PIVKA-Ⅱ值不是肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)、生存的獨立危險因素,與部分文獻報道不一致[11-15]。原因可能是本研究90%以上患者為Child-Pugh A級,腫瘤數(shù)目<3個,入組偏差可能造成結(jié)果差異;另一方面,可能與AFP、PIVKA-Ⅱ所規(guī)定的界限值與上述文獻報道不一致有關(guān)。

本研究顯示,腫瘤直徑是影響肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素,腫瘤直徑越大,復(fù)發(fā)率越高。研究表明,隨著腫瘤直徑增加,體積增大,血供來源豐富,早期可能出現(xiàn)影像學(xué)檢測不到的微轉(zhuǎn)移,術(shù)后出現(xiàn)微血管侵犯(MVI)、微衛(wèi)星灶的發(fā)生率增加,預(yù)后更差。陳凱等[16]研究認為,腫瘤直徑>5 cm是肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨立危險因素。Wang等[11]也報道腫瘤最大徑>5 cm是術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素。

近年,隨著腹腔鏡外科的飛速發(fā)展,接受腹腔鏡肝切除術(shù)的患者比例逐漸增加,既往研究顯示,腹腔鏡肝切除術(shù)具有創(chuàng)傷小和術(shù)后恢復(fù)快、并發(fā)癥少等優(yōu)點,與傳統(tǒng)的開腹手術(shù)相比,腫瘤學(xué)效果相當(dāng)[17]。一項納入16項病例匹配研究的薈萃分析結(jié)果顯示,腹腔鏡肝切除術(shù)治療肝細胞癌,與開腹手術(shù)比,并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率降低,1年、2年和5年DFS率無顯著差異[18]。本研究結(jié)果顯示,腹腔鏡組和開腹組的復(fù)發(fā)率及死亡率無明顯差異。

微血管侵犯(MVI)在HCC中比較常見,并且與早期腫瘤復(fù)發(fā)和生存結(jié)局降低有關(guān)[19]。多項研究證實,MVI是HCC患者切除術(shù)后復(fù)發(fā)和生存的不良預(yù)后因素[20-24]。本研究多因素分析顯示,微血管侵犯是HCC術(shù)后復(fù)發(fā)和預(yù)后的獨立危險因素。基于術(shù)前血清學(xué)和術(shù)后病理數(shù)據(jù),一項大規(guī)模多中心研究[25]建立了新的MVI評分系統(tǒng),在預(yù)測肝臟切除術(shù)后微血管侵犯患者的預(yù)后方面有較高的準(zhǔn)確性。

本研究采用中國肝癌分期,主要根據(jù)腫瘤數(shù)目、大小、血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移、Child-Pugh分級、PS評分6個因素判定腫瘤分期。研究顯示,臨床分期是肝癌術(shù)后生存的獨立危險因素,與國內(nèi)研究基本一致[26,27]。本研究顯示患者術(shù)后總體5年生存率為59%,比部分文獻報道要高[8,10,28],原因可能是本研究分期中80%左右患者為Ⅰ期,分期數(shù)據(jù)不均衡,造成總體生存率偏高。

本研究有一定的局限性:①本研究是一項回顧性隊列研究,部分自變量的分組數(shù)據(jù)不均;②本研究樣本量相對較小,需要多中心更大樣本量的研究分析。

綜上所述,HCC根治術(shù)后復(fù)發(fā)率較高,術(shù)后復(fù)發(fā)生存率低,為了早期發(fā)現(xiàn)HCC復(fù)發(fā),對腫瘤直徑較大、臨床分期較晚、微血管侵犯的患者術(shù)后進行密切的隨訪,盡早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,并采取積極有效的治療手段,以提高HCC患者的生存率。