黃 彬 王 娜 王 沙 毛德文 顏耿杰 李晏杰 柏文婕 龍富立△

1.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 (廣西 南寧,530013) 2.廣西中醫(yī)藥大學研究生院

慢加急性肝衰竭(ACLF)是指有慢性肝病或肝硬化基礎的患者因各種原因引起的急性嚴重肝損傷,以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病及多器官功能衰竭等為主要臨床表現(xiàn),其病死率高達50%以上[1]。近年來,中西醫(yī)結(jié)合方案治療ACLF取得一定療效,劉慧敏等[2]應用基于解毒涼血利濕法中西醫(yī)結(jié)合治療方案可有效改善乙型肝炎病毒(HBV)-ACLF前期患者的病情進展,提高治療有效率。張向磊等[3]發(fā)現(xiàn),護腸清毒微丸可有效改善HBV-ACLF患者的癥狀及實驗室指標,阻斷內(nèi)毒素釋放,修復腸黏膜損傷以改善腸黏膜通透性。

廣西名中醫(yī)毛德文教授在長期臨床實踐中系統(tǒng)總結(jié)出肝衰竭“毒邪-毒濁致病”新學說并研制出了院內(nèi)制劑解毒化瘀顆粒(桂藥制字Z20110004),具有清熱解毒、化瘀退黃、豁痰醒神的功效。本團隊前期研究證實解毒化瘀顆粒干預ACLF患者的臨床療效顯著[4-6],其機制包括預防慢性乙型肝炎重癥化、抑制肝細胞凋亡壞死、改善肝臟微循環(huán)障礙、糾正肝性腦病及腸道微生態(tài)紊亂以及促進肝細胞再生等[7]。本研究通過回顧性分析觀察以解毒化瘀顆粒為主導的中西醫(yī)結(jié)合治療方案對HBV-ACLF患者的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2016年1月至2021年12月在廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院肝病科收治入院的HBV-ACLF患者179例。

觀察組和對照組患者入院時的年齡、性別及MELD和COSSH-ACLFs評分差異無統(tǒng)計學意義。入院時患者按照《肝衰竭診治指南(2018年)》[8]進行肝衰竭分期,對照組患者早期0例,中期78例,晚期2例。觀察組早期0例,中期94例,晚期5例,差異無統(tǒng)計學意義。基線水平具有可比性。本研究經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(No.倫審2020-035-02),患者均知情同意。

1.2 納入及排除標準 納入標準:①乙型肝炎表面抗原(HBsAg) 陽性;②符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[8]中慢加急性(或亞急性)肝衰竭診斷標準。排除標準:①合并其他嗜肝病毒感染(HAV、HCV、DV、HEV),或可能導致肝衰竭的其他病毒感染(如HIV、EB病毒、巨細胞病毒、皰疹病毒);②合并肝癌或其他惡性腫瘤;③合并自身免疫性肝病、酒精性肝病、遺傳代謝性肝病;④臨床資料不全者。

1.3 治療方案 所有患者均進行內(nèi)科綜合治療參照《肝衰竭診治指南(2018年版)》[8]執(zhí)行,治療觀察時間為8周,MELD和COSSH-ALCF評分延續(xù)至90 d。其中99例觀察組患者在西醫(yī)綜合治療的基礎上給予院內(nèi)中藥制劑解毒化瘀顆粒口服治療,每日1劑,分2次口服;80例對照組患者接受單純西醫(yī)綜合治療。

1.4 數(shù)據(jù)收集 收集所有患者的一般資料及治療前后實驗室檢查指標,包括年齡、性別、外周血白細胞(WBC)、紅細胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(Plt)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBil)、肌酐(Cr) 、凝血酶原時間(PT)、國際標準化比值(INR) 、凝血酶原活動度(PTA)。收集患者疾病相關并發(fā)癥,包括上消化道出血、肝性腦病(HE) 、腹膜炎等。此外,根據(jù)HBV-SOFA評分計算需要,收集患者血氧飽和度(SPO2)及吸氧流量(FiO2) 、平均動脈壓。死亡病例及放棄治療者以最后一次在院檢測為準。

1.5 療效判斷標準 參照國家“十二五”傳染病重大科技專項(No.2012ZX10005005-001-002) 制定的療效標準。

1.6 評分計算方法 MELD評分標準:MELD=3.8×ln[TBil(mg/dl)]+11.2×ln(INR)+9.6×ln[Cr(mg/dl)]+6.4×(膽汁性或酒精性:0,其他:1)。

COSSH-ACLF評分標準:COSSH-ACLFs=0.741×INR+0.523×HBV-SOFA+0.026×年齡+0.003×[TBil(mg/dl)]。

HBV-SOFA評分公式以累加為準,見表1。

表1 HBV-SOFA評分

2 結(jié)果

2.1 總體有效率比較 治療8周后,觀察組患者中臨床治愈15例,顯效20例,有效43例,無效13例,死亡8例,總有效率達78.8%。對照組患者中臨床治愈9例,顯效15例,有效20例,無效19例,死亡17例,總有效率為55.0%。觀察組患者總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.2 患者治療前后生化指標變化 見表2。

表2 兩組患者生化指標變化情況

2.3 治療期間患者并發(fā)癥發(fā)生情況 在治療期間,觀察組患者并發(fā)肝性腦病、腹膜炎的發(fā)生率低于對照組患者,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 患者并發(fā)癥發(fā)生情況 (例)

2.4 兩組患者病死率比較及各模型評分對比 在治療8周后,觀察組、對照組患者病死率分別為8.08%(8/99)、21.25%(17/80),差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后觀察組患者MELD和COSSH-ACLFs評分分別為(25.69±11.81)和(5.56±1.22),對照組患者MELD和COSSH-ACLFs評分分別為(29.51±14.72)和(6.41±1.79),差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.5 觀察組患者從入院時計算90 d后各模型評分比較 將觀察組患者按照90 d的生存狀況分為生存組和死亡組,其中生存58例,死亡41例,90 d生存率為58.59%。按照公式計算各模型評分,結(jié)果顯示,死亡組患者MELD評分為(30.26±8.72),高于生存組患者(26.94±9.25)。死亡組患者COSSH-ACLFs評分為(7.92±1.46),高于生存組患者(6.36±1.27)。各評分組間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。

2.6 各模型評分對觀察組患者預后的預測價值 MELD、COSSH-ACLFs模型AUC分別為0.819、0.829。見表4。兩種預測系統(tǒng)對預后評價ROC曲線見圖1。

圖1 兩種評分對患者預后評價的ROC曲線圖

表4 MELD、COSSH-ACLFs模型評分AUC比較

3 討論

在我國,ACLF的主要病因是HBV,導致肝臟出現(xiàn)持續(xù)性損害,肝功能嚴重失代償,引起凝血機制障礙、黃疸、肝性腦病等并發(fā)癥,導致病情迅速惡化,甚至危及生命。常規(guī)治療、人工肝支持和肝移植是目前3種主要的治療方式,但是藥物治療中目前尚無特效藥物。

廣西屬于亞熱帶地區(qū),是全國病毒性肝炎高發(fā)地之一,由乙型肝炎所誘發(fā)的ACLF以熱毒熾盛、熱毒入營(血) 、血瘀發(fā)黃等證型多見。外感濕熱疫毒之邪,日久不愈,易深入營血和臟腑經(jīng)絡,暗耗陰血,化生痰濕瘀毒,阻滯中焦,致少陽樞機不利,氣機升降失常,熱毒迫血妄行則見出血;濕熱熏蒸肝膽,膽汁不循常道而外溢則見黃疸;濕濁阻滯,中焦運化失司則見腹脹、厭食;熱入營血,清竅受蒙則可見神昏譫語;總歸其病理基礎主要為“毒”“瘀”“痰”膠結(jié)[9]。解毒化瘀顆粒正是在此基礎上凝練而成,方中茵陳清利中焦膽腑之濕熱毒邪,大黃清熱泄下、通腑泄毒、涼血解毒,白花蛇舌草清熱解毒、利濕通淋,赤芍、郁金涼血解毒、消瘀止痛、化瘀生新,石菖蒲開竅醒神、化濕和胃、寧神益智,諸藥相合,熱去毒解,瘀散痰化,神竅清明,脾胃升降有序,肝膽疏泄氣暢血行,三焦通利,共奏解毒化瘀、開竅醒神、生新見長之效[4,5,7,10]。

本研究發(fā)現(xiàn)加用解毒化瘀顆粒治療方案的患者臨床總體有效率高于單純西醫(yī)綜合方案,并且8周內(nèi)患者存活率差異有統(tǒng)計學意義。MELD與COSSH-ACLF評分是臨床上常見的ACLF預后評估模型,也是預測晚期肝病患者死亡率的重要工具,其分值越高預后越差,死亡率也越高[11],通過分析兩種評分的變化,發(fā)現(xiàn)治療后觀察組患者MELD和COSSH-ACLF評分均低于對照組,觀察組患者的臨床癥狀改善情況也優(yōu)于對照組,說明兩者具有一致性。本研究結(jié)果顯示,觀察組生存病例MELD評分顯著低于與死亡病例且差異有統(tǒng)計學意義,表明MELD評分越高,患者預后越差,并且在COSSH-ACLF評分中也發(fā)現(xiàn)了一致現(xiàn)象。ROC曲線比較2種評分模型對觀察組患者短期預后(90 d)的預測能力,結(jié)果顯示COSSH-ACLFs模型的AUC、敏感性均高于MELD預測模型,表明COSSH-ACLF對短期預后的預測能力可能優(yōu)于MELD評分,更適合國內(nèi)ACLF患者的短期預后評估。

綜上所述,以解毒化瘀顆粒為主導的中西醫(yī)結(jié)合治療方案可顯著改善HBV-ACLF患者的預后以及降低患者的病死率,提高治療有效率,同時降低肝性腦病、腹膜炎等并發(fā)癥的發(fā)生率。本研究為回顧性分析,一定程度上避免了患者選擇的偏倚性,可以相對客觀地反映HBV-ACLF患者的預后,驗證了基于中國數(shù)據(jù)建立的 COSSH-ACLF模型對以解毒化瘀顆粒為主導的中西醫(yī)結(jié)合方案治療HBV-ACLF患者預后的預測準確性,同時調(diào)查國內(nèi)外相關大型回顧性研究[12-14],該類研究治療方式均為西醫(yī)綜合治療,死亡率在45%～55%,預后較差[5,6,15]。

本研究尚有不足之處,未能夠?qū)ζ渌哂蓄A后評估作用的生物標志物如白介素、腸道菌群、乳酸等進行比較;同時研究樣本量小,今后還需要進行多中心、大樣本的前瞻性研究以進一步驗證其臨床療效,并評估預測模型的實用性。