周明珠,康詩然,夏育民

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一種多系統(tǒng)、多器官受累的慢性自身免疫性疾病,主要特征是致病性抗體大量產(chǎn)生以及免疫復合物沉積。SLE患者的病情常常遷延不愈,復發(fā)和緩解過程交替進行,對重要器官和系統(tǒng)造成巨大損害,嚴重影響患者的生活質量。近年來隨著治療方法的不斷進步, SLE患者10年生存率可達91%,20年生存率可達78%[1]。但是SLE患者的死亡率仍然較高,與普通人群相比,SLE 患者的標準化死亡比是其2.6倍,其中感染、心血管疾病、腎臟疾病是主要的死亡原因[2]。

慢病管理是指對慢性非傳染性疾病及其風險因素進行定期檢測、連續(xù)監(jiān)測、評估與綜合干預管理的醫(yī)學行為及過程。通過對SLE患者進行慢病管理,可以降低疾病復發(fā)率,減少器官系統(tǒng)損害,延長患者生存時間,降低死亡率,并減輕醫(yī)療負擔。本文將從疾病活動性評估、治療目標、常規(guī)藥物管理、慢病管理體系等幾個方面分別闡述SLE患者的慢病管理。

1 疾病活動度與重要靶器官損害評估

在SLE的慢病管理中,對疾病活動度和器官損傷的評估至關重要。準確評估疾病活動度及器官損害,將有助于?？漆t(yī)生制定合適的治療策略,控制病程進展,降低器官及系統(tǒng)受損的程度,并最大限度地降低藥物不良反應。目前,評估SLE疾病活動度的工具包括SLE疾病活動指數(shù)(SLEDAI-2000)、英島狼瘡評定組指數(shù)(BILAG-2004)、歐洲狼瘡活動度指標(ECLAM)、醫(yī)師全球評估(PGA)等。SLEDAI-2000評分法應用廣泛,可以將疾病活動分級為:輕度活動(≤6分)、中度活動(7～12分)和重度活動(>12分)[3]。評分系統(tǒng)的應用幫助醫(yī)生更加準確地了解患者疾病活動狀態(tài),也為SLE患者的分組管理提供了依據(jù)。

對SLE患者的疾病活動度監(jiān)測頻率,目前尚無統(tǒng)一定論。中華醫(yī)學會風濕病學分會頒布的《2020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》建議,對于活動期患者,應該每月評估1次疾病活動度;對于疾病穩(wěn)定期患者,每3～6個月評估1次[4]。此外,臨床監(jiān)測頻率需根據(jù)患者的疾病狀況進行調(diào)整,若病情出現(xiàn)反復,應按活動期處理,每月進行1次疾病活動度評估,直至疾病穩(wěn)定。

2 SLE的慢病管理目標

SLE慢病管理的目標為控制疾病活動,預防和減少疾病復發(fā),減少藥物不良反應,減少靶器官損害,提高患者的生活質量。根據(jù)SLE緩解定義,完全緩解是指在僅使用羥氯喹的情況下,患者無臨床活動性并且血清學指標陰性;臨床緩解是指在潑尼松劑量≤5 mg/d,并且穩(wěn)定使用免疫抑制劑或生物制劑情況下,患者無臨床活動性[5]。然而,完全緩解是一個難以實現(xiàn)的狀態(tài),即使達到這一狀態(tài),患者仍然面臨復發(fā)的風險[6]。相較之下,新定義的狼瘡低疾病活動狀態(tài)(lupus low disease activity state,LLDAS)可能更易達成,該狀態(tài)是指潑尼松劑量≤7.5 mg/d,以及穩(wěn)定地使用免疫抑制劑或生物制劑情況下,SLEDAI-2000評分≤4[7]。研究表明,LLDAS與完全緩解的短期結局相似[8],器官損傷的風險隨著 LLDAS或緩解期的時間長度而降低[9],提高了SLE患者的生活質量,降低了直接醫(yī)療費用[10],降低了器官損害風險及死亡率[11]。因此,SLE患者的治療應以達到緩解為目標,如果無法實現(xiàn)這一狀態(tài),則應盡量延長LLDAS的時間。

3 常規(guī)藥物管理

3.1抗瘧藥 抗瘧藥是SLE治療的基石,推薦患者均長期使用抗瘧藥作為基礎治療。羥氯喹是最常用的抗瘧藥物,400 mg/d羥氯喹能夠降低疾病活動度及器官損傷風險,減少糖皮質激素使用,預防心血管并發(fā)癥,從而提高患者生存率[12]。羥氯喹是一種相對安全的藥物,但長期使用仍存在視網(wǎng)膜病變風險。因此,長期服用羥氯喹的患者應當定期進行眼科檢查[13]。

3.2糖皮質激素 糖皮質激素是活動期紅斑狼瘡患者的關鍵藥物之一,能夠快速抑制機體免疫狀態(tài)、減輕臨床癥狀,誘導緩解,降低復發(fā)率。長期使用糖皮質激素有諸多不良反應,對于長期無法減至安全劑量的SLE患者,應當考慮聯(lián)用免疫抑制劑或生物制劑。目前關于穩(wěn)定期是否使用糖皮質激素尚無統(tǒng)一定論。研究表明,低劑量潑尼松并不會導致器官不可逆損傷風險的增加[14]。而Mathian等[15]研究提示,病情穩(wěn)定至少1年的患者,若停用5 mg/d潑尼松,復發(fā)風險增加4倍。因此,建議SLE緩解期患者長期使用5 mg/d潑尼松(或等量其他激素)維持治療。

3.3免疫抑制劑 免疫抑制劑是紅斑狼瘡治療的重要組成部分。免疫抑制劑適用情況如下:①對于羥氯喹和糖皮質激素治療效果不佳者;②病情控制后無法將激素的劑量調(diào)整至相對安全劑量者;③伴有臟器受累的SLE患者;④狼瘡危象患者。免疫抑制劑類型多樣,需要根據(jù)患者疾病特點選擇合適的藥物。甲氨蝶呤和硫唑嘌呤適用于輕中度SLE,對皮膚、關節(jié)損害有顯著改善作用。霉酚酸酯適用于中重度SLE患者,尤其對狼瘡性腎炎有較好的改善作用[16]。對于難治性增殖性狼瘡性腎炎,嚴重神經(jīng)精神系統(tǒng)或血液系統(tǒng)受累的SLE患者,環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質激素可能是最有效的治療方案[17]。根據(jù)患者病情選擇合適的免疫抑制劑往往能起到事半功倍的效果。

3.4生物制劑 生物制劑是指針對SLE的特異性靶向藥物,例如貝利尤單抗(berimumab)及泰它西普(telitacicept)已被廣泛應用于臨床。貝利尤單抗適用于常規(guī)治療基礎上仍表現(xiàn)出高疾病活動性、自身抗體陽性,或患有活動性狼瘡性腎炎的SLE患者[18-19],可以減少糖皮質激素及免疫抑制劑的不良反應。目前,泰它西普治療SLE仍正在進行全球多中心的Ⅲ期臨床研究,國內(nèi)的SLE Ⅲ期臨床研究(NCT04082416)數(shù)據(jù)表現(xiàn)良好。此外,一些新型的生物制劑也在研發(fā)過程中,例如,針對Ⅰ型干擾素受體的阿尼夫魯單抗(anifrolumab)[20]和JAK抑制劑巴瑞替尼(baricitinib)[21]。隨著SLE發(fā)病新機制的發(fā)現(xiàn)和靶向性藥物的開發(fā),未來10～20年SLE慢性管理策略有望產(chǎn)生變革。

4 重要并發(fā)癥及合并癥管理

4.1狼瘡性腎炎 腎臟是SLE最常累及的器官,也是導致SLE預后不良的重要影響因素之一。狼瘡性腎炎患者建議早期行腎臟活檢,以便盡早確定腎炎分型以及指導治療方案[22]。狼瘡性腎炎的治療往往需要多學科合作,共同制定治療方案,控制疾病活動,減輕腎臟損害[23]。除了狼瘡性腎炎,若部分患者還伴有糖尿病或高血壓等其他腎臟損害性疾病,在治療時,必須同時管理這些疾病,以減輕腎臟負擔。

4.2SLE與心血管疾病 心血管疾病是SLE患者的嚴重并發(fā)癥之一,也是導致SLE患者死亡的三大原因之一。年輕SLE女性群體(19～39歲)的心血管疾病發(fā)生率是同齡人的50多倍[24]。SLE患者的心血管疾病風險既有傳統(tǒng)危險因素,如高血壓、高脂血癥、心臟疾病,也有SLE相關因素,如存在自身抗體、神經(jīng)系統(tǒng)損害、腎臟損害等。歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)指南建議監(jiān)測SLE患者的心血管疾病風險,推薦使用系統(tǒng)冠狀動脈風險評估(SCORE)等方法評估10年心血管疾病風險[25]。對于尚且沒有危險因素的患者,應當予以重視,對于有傳統(tǒng)危險因素的SLE患者,應當輔以藥物治療,協(xié)同心血管內(nèi)科進行管理。

4.3SLE合并感染 由于SLE導致的免疫紊亂以及免疫抑制劑的使用,感染已成為SLE患者死亡的首要原因,且混合感染更為常見。SLE的典型癥狀如疲勞、關節(jié)疼痛、發(fā)熱、皮疹等,在合并感染時也可能出現(xiàn)。因此,醫(yī)生應特別關注患者的感染相關指標,避免病情遺漏,并重新評估疾病活動度,以及時發(fā)現(xiàn)由感染引發(fā)的SLE復發(fā)。針對此問題,SLE患者應采取預防措施,如及時接種流感疫苗、避免接觸感染源、保持良好衛(wèi)生等,從而盡可能避免感染。

4.4SLE合并妊娠 SLE多見于育齡期婦女,嚴重影響妊娠,因此妊娠期間的治療需特別關注。建議疾病活動期的SLE患者嚴格避孕,以免不良妊娠結局。有妊娠意愿的女性應停用可能致畸的藥物,疾病穩(wěn)定超過6個月且無重要臟器損害后,可考慮妊娠。妊娠期的SLE患者應密切監(jiān)測疾病活動和胎兒健康,復發(fā)風險增高時推薦全程服用羥氯喹,必要時加用激素、硫唑嘌呤控制病情[26]。這些措施都有助于減少妊娠期間的并發(fā)癥,保障母嬰的健康。

5 SLE復發(fā)的管理

盡管 SLE 的早期診斷對于啟動合適的治療和預防器官損傷很重要,但捕捉復發(fā)跡象也很重要。復發(fā)是指患者的疾病活動度增加,包括原癥狀加重、新發(fā)癥狀以及實驗室指標異常。復發(fā)是疾病活動度明顯增加的標志,亦是導致器官損害和不良預后的主要原因。無論嚴重程度如何,患者的復發(fā)次數(shù)都會與累積損傷呈正比關系[27]。復發(fā)有時不可避免,研究表明大約70%的SLE患者遵循復發(fā)緩解病程,SLE患者4年內(nèi)總復發(fā)風險為60%[28]。紅斑狼瘡國家評估(SELENA)- SLEDAI發(fā)作指數(shù)(SSFI)是專門用于衡量紅斑狼瘡復發(fā)的工具,在SLEDAI的基礎上綜合患者癥狀和醫(yī)生意見進行評估,SSFI評分增加≥3分說明輕度復發(fā),增加>12分說明嚴重復發(fā)。此外,SLEDAI-2000評分增加>3分也說明疾病復發(fā)。需要注意的是,SLE復發(fā)需要與疾病的輕微波動以及具有活動性但疾病穩(wěn)定的情況進行鑒別。對于復發(fā)患者,首先需要確定復發(fā)的原因,采取相應的措施祛除誘因。其次,需要重新全面評估疾病的活動程度,調(diào)整治療方案。

6 健康教育管理

健康教育是慢性管理的重要環(huán)節(jié),關系到所有治療的執(zhí)行程度以及慢性管理的效果。醫(yī)生應當綜合患者病情給予個體化的宣教,同時也可以對疾病本身進行統(tǒng)一的宣教,加強患者對于疾病本身的認知。SLE教育的形式可以采取個人教育、小組宣傳、線上知識講座、自媒體或微信公眾號推送等。不同的教育形式互為補充,以方便患者獲得需要的信息資訊。SLE患者的健康教育是一個長期漸進的過程,規(guī)范的健康教育能幫助患者及家屬了解正確的疾病相關知識,提高患者自我管理能力和依從性,對疾病控制、防止并發(fā)癥、減少復發(fā)、減輕經(jīng)濟負擔和提高生活質量起到促進作用。

生活方式是影響SLE疾病的重大誘因,良好的生活方式幫助更好的控制疾病。故患者需保持均衡飲食、適當運動、限制煙酒、足夠睡眠等健康的生活習慣。紫外線是疾病加重的重要原因之一,SLE患者應該避免紫外線直接照射,無法避免時需嚴格進行物理或化學防曬。SLE患者由于缺少紫外線照射以及使用糖皮質激素等原因,應當常規(guī)補充鈣片、維生素D、骨化三醇等,預防骨質疏松。

7 SLE慢性疾病管理體系

隨著醫(yī)學領域的深入研究,研究者逐漸認識到SLE是一種涉及多個系統(tǒng)、具有高度復雜性的慢性疾病。因此,建立完善的慢病管理體系對于SLE患者的長期健康至關重要。在此背景下,我國已經(jīng)通過建立專病研究協(xié)作、建立研究網(wǎng)絡等措施,加強風濕免疫科?？平ㄔO;通過國家臨床醫(yī)學研究中心引領,啟動了中國風濕免疫病學界的多中心協(xié)作研究,發(fā)布了多個中國風濕免疫病診治指南,加強了對SLE的診治和管理水平[29]。此外,部分醫(yī)院通過開設紅斑狼瘡專病門診,紅斑狼瘡多學科聯(lián)合門診(MDT),為患者提供更為全面、規(guī)范、專業(yè)、合理的個體化診斷治療方案,更好的診治并發(fā)癥,提高患者生存質量。同時,一些專注于紅斑狼瘡領域的醫(yī)生更是積極行動,創(chuàng)建紅斑狼瘡患者專病管理群,為患者進行統(tǒng)一宣教,集中解答患者的疑問,從而進一步加強了對患者的管理和教育。

在醫(yī)學的未來發(fā)展中,數(shù)字技術在慢病管理的作用將愈發(fā)凸顯,如移動健康和遠程醫(yī)療將不僅極大地提升醫(yī)療服務效益,更將為患者帶來更為簡便的健康管理方法。再者,隨著電子健康檔案在全國的互聯(lián)互通,患者的醫(yī)療數(shù)據(jù)可以得到更為高效的整合,為醫(yī)生呈現(xiàn)一個更為完備的疾病史,進一步提高治療的精準度和有效性。這些數(shù)字化手段的引入,將為未來慢病管理領域帶來新的機遇與變革,為患者提供更智能、個性化的醫(yī)療服務。

8 總結和展望

SLE病情遷延反復,長期有效的慢病管理有利于延緩疾病進展,降低器官損害,改善預后。根據(jù)患者病情精準選擇治療藥物并最大程度降低藥物副作用至關重要。SLE的復發(fā)率很高,需要定期對患者進行疾病活動度評估,并針對復發(fā)及時治療。由于SLE對器官系統(tǒng)的損害,還應當關注患者的重要并發(fā)癥和合并癥。腎臟損害、心血管事件、感染是導致SLE死亡的主要原因,需要早期預防,多科室會診進行治療。對于有妊娠意向的SLE患者,需要更換無致畸作用的藥物,以確保妊娠期間治療的安全性和有效性。此外,應該重視患者的健康教育、生活方式管理以及心理狀況管理。整體上,提高SLE患者慢性管理效果,仍需要依據(jù)多層面、多機構、多學科共同協(xié)作,制定適宜的政策、指南、方案。