宋秀江，李振華*，胡洋葉

（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院脾胃病科 ，北京 100091；2.雷允上藥業(yè)集團(tuán)有限公司，江蘇 蘇州 215009）

急性腹瀉（acute diarrhea，AD）是腹瀉疾病的一種，具有發(fā)病迅速，周期較短，其主要病變?cè)谛∧c，臨床表現(xiàn)多為腹痛、嘔吐、排便頻率增加等癥狀[1]。2016年，全世界因腹瀉而發(fā)生的病例超過(guò)44 億，死亡人數(shù)超過(guò)160 萬(wàn)。既往數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)全人口的腹瀉發(fā)病率為0.17 ～0.70 次/人/年，其中，5 歲以下兒童的發(fā)病率為2.50 ～3.38 次/人/年[2]，急性腹瀉依然是我國(guó)面臨的一個(gè)較大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。目前臨床上用于診治急性腹瀉的方案主要包括：補(bǔ)充液體（口服補(bǔ)液、靜脈補(bǔ)液等）；藥物診治（腸黏膜保護(hù)劑和吸附劑、腸動(dòng)力抑制劑等）；微生態(tài)療法（補(bǔ)充乳酸菌、雙歧桿菌等益生菌）等[3-4]，中醫(yī)藥制劑在我國(guó)也有廣泛應(yīng)用，研究顯示，中醫(yī)藥治療對(duì)改善急性腹瀉癥狀和緩解病情有一定效果[5-6]，但缺乏高質(zhì)量的臨床研究報(bào)道。黃厚止瀉滴丸來(lái)源于《太平圣惠方》中的“厚樸丸”，具有清熱燥濕止瀉，行氣寬中止痛的作用，用于急性腹瀉之濕熱證。本研究旨在全面評(píng)價(jià)黃厚止瀉滴丸治療濕熱證急性腹瀉的有效性和安全性，為指導(dǎo)臨床安全、合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究采用多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、平行對(duì)照臨床研究方法，于2018 年4 月－2019年2 月在成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、河南省中醫(yī)藥研究院、長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、包頭市中心醫(yī)院納入受試者480 例，按照3:1 比例隨機(jī)分為試驗(yàn)組360 例和對(duì)照組120 例，排除部分脫落患者，最終完成465例，其中試驗(yàn)組351 例，對(duì)照組114 例。本研究獲得組長(zhǎng)單位成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批件號(hào)：2018ZL-022-③）。所有受試者均簽署知情同意書(shū)。對(duì)照組平均病程（2.12±1.56）d；試驗(yàn)組平均病程（1.95±1.32）d，2 組病程無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2 組性別、年齡、身高、體質(zhì)量等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[7]和《泄瀉中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)》[8]制定。急性腹瀉診斷標(biāo)準(zhǔn)：急性起病，腹瀉次數(shù)每日4 次及以上，便質(zhì)稀溏或水樣便；癥狀持續(xù)1 日以上，病程2 周以?xún)?nèi)；伴有腹痛；糞常規(guī)可有白細(xì)胞或膿細(xì)胞。濕熱證辨證標(biāo)準(zhǔn)：主證為大便泄瀉，瀉下急迫或?yàn)a下不爽；次證為腹痛或腹脹，惡心，口干，小便短黃；舌苔白膩或黃膩，脈濡或滑。以上主證必備，次證2 項(xiàng)或以上，參考舌脈即可辨證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡18 ～65 歲；2）西醫(yī)診斷符合急性腹瀉的診斷標(biāo)準(zhǔn)；3）中醫(yī)證候符合中醫(yī)濕熱證；4）知情同意本次研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）痢疾、霍亂、傷寒、副傷寒、食物中毒、霉菌感染、寄生蟲(chóng)感染、潰瘍性結(jié)腸炎引起的腹瀉；2）病程＞2 周；3）全身性疾病或惡性腫瘤引起的腹瀉；4）發(fā)病后已使用其他止瀉藥物或者清熱利濕中藥者；5）妊娠期或哺乳期婦女；6）已知對(duì)研究用藥所含成分過(guò)敏者，或過(guò)敏體質(zhì)患者；7）1 個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)的患者。

1.5 治療方法 試驗(yàn)組給予黃厚止瀉滴丸（包頭中藥有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號(hào)：051126，規(guī)格：每丸40 mg）及香連丸模擬劑（包頭中藥有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號(hào)：051125，規(guī)格：每袋6 g），每次口服黃厚止瀉滴丸12 丸及香連丸模擬劑6 g，每日2 次。對(duì)照組給予黃厚止瀉滴丸模擬劑（包頭中藥有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號(hào)：051127，規(guī)格：每丸40 mg）及香連丸（湖北施恩堂制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：050601，規(guī)格：每袋6 g），每次口服黃厚止瀉滴丸模擬劑12 丸及香連丸6 g，每日2 次。療程均為3 d。黃厚止瀉滴丸模擬劑（香連丸模擬劑）的外形、顏色、氣味、大小均與黃厚止瀉滴丸（香連丸）一致。

1.6 觀察指標(biāo) 臨床痊愈：腹瀉次數(shù)、量及性狀恢復(fù)正常，伴隨癥狀及體征消失，大便常規(guī)檢查正常，大便培養(yǎng)陰性；顯效：腹瀉次數(shù)每日2 ～3 次，近似成形，或便溏而每日僅1 次，伴隨癥狀及體征明顯改善，大便常規(guī)檢查正常；有效：大便次數(shù)和便質(zhì)有好轉(zhuǎn)，伴隨癥狀及體征有好轉(zhuǎn)，大便常規(guī)檢查明顯改善；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者；中醫(yī)證候評(píng)分：以證候積分表的評(píng)定分值判斷2 組治療效果（痊愈、顯效、有效或無(wú)效）。證候積分項(xiàng)目包括：1）大便溏泄：大便成型，每日不超過(guò)4 次0 分；大便不成型，每日4 ～5 次2分；大便稀溏，每日6 ～7 次4 分；水樣便，每日8次以上6 分。2）瀉下急迫：無(wú)癥狀0 分；有癥狀2分。3）瀉下不爽：無(wú)癥狀0 分；有癥狀2 分。4）腹脹或腹痛：無(wú)癥狀0 分；輕微腹脹或腹痛1 分；明顯腹脹或腹痛2 分；腹脹腹痛難忍3 分。5）惡心：無(wú)癥狀0 分；有癥狀1 分。6）口干：無(wú)癥狀0 分；有癥狀1 分。7）小便短黃：無(wú)癥狀0 分；有癥狀1 分。根據(jù)治療評(píng)分進(jìn)行計(jì)算并判斷2 組治療的效果，判定界限為：痊愈，癥狀積分下降 ＞95%；顯效，癥狀積分下降70%～95%；有效，癥狀積分下降 30%～69%；無(wú)效，癥狀積分下降＜30%。痊愈率=痊愈病例數(shù)/總例數(shù)×100%，有效率＝（痊愈病例數(shù)＋有效病例數(shù)＋顯效病例數(shù)）/總例數(shù)×100%。治療前后腹瀉次數(shù)。治療前后單項(xiàng)癥狀改善情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件處理數(shù)據(jù)資料，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 描述，采用t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)，分類(lèi)資料采用卡方檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)以P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床療效比較 見(jiàn)表1。

表1 2 組臨床療效比較 例

2.2 2 組中醫(yī)證候評(píng)分療效比較 見(jiàn)表2

表2 2 組中醫(yī)證候評(píng)分療效比較 例

2.3 2 組單項(xiàng)癥狀改善情況比較 見(jiàn)表3。

表3 2 組單項(xiàng)癥狀改善情況比較 分

2.4 2 組腹瀉次數(shù)比較 見(jiàn)表4。

表4 2 組腹瀉次數(shù)比較 次

2.5 不良事件 研究過(guò)程中試驗(yàn)組發(fā)生了4 例不良事件（1.14%），其中患者表現(xiàn)為惡心3 例，泌尿系統(tǒng)感染1 例；對(duì)照組發(fā)生了2 例不良事件（1.75%），表現(xiàn)為惡心2例。2組間不良事件無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

急性腹瀉在中醫(yī)學(xué)上又稱(chēng)為“泄瀉”，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，泄瀉一般與感受外邪、飲食所傷、情志不調(diào)、稟賦不足及年老體弱、大病久病之后臟腑虛弱等有關(guān)，本病雖在四季都有發(fā)生，但在夏、秋季多發(fā)，尤其以濕熱證多見(jiàn)[9]。

黃厚止瀉滴丸（原名復(fù)方厚樸滴丸）來(lái)源于宋代《太平圣惠方》第五十九卷中的厚樸丸，經(jīng)現(xiàn)代提取工藝優(yōu)化而得。方中重用厚樸，取其苦、辛、溫之特性，以行氣燥濕，除腸胃滯氣，燥濕止瀉、專(zhuān)治濕阻腸胃，氣機(jī)不利之脘腹?jié)M悶、泄瀉腹痛、嘔逆等癥狀，用等量之黃連，取其苦寒之性，苦能燥濕，寒能清熱，善除脾胃大腸之濕熱，黃連為治濕熱泄瀉之要藥，又長(zhǎng)于清胃火止嘔逆，與厚樸共為君藥。厚樸、黃連也是治療泄瀉的經(jīng)典藥對(duì)，兩藥寒熱配伍，彼此相互協(xié)調(diào)相互制約，共奏行氣燥濕、平調(diào)寒熱之功，收澀止瀉、行氣止痛之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，黃連小檗堿具有降低蓖麻油和番瀉葉引起的腹瀉次數(shù)、嚴(yán)重程度和延長(zhǎng)潛伏期的作用[7,10]；厚樸主要含酚類(lèi)，生物堿類(lèi)和揮發(fā)油類(lèi)化合物，具有調(diào)節(jié)胃腸平滑肌的作用[11-12]，兩者在1:1 配伍時(shí)，在止瀉的同時(shí)，還能緩解黃連引起的胃腸動(dòng)力抑制不良反應(yīng)[13-14]；干姜辛熱，能健脾和胃止嘔，溫中散寒，為臣藥，藥理學(xué)研究顯示，干姜的醚提取物、水提取物能分別對(duì)抗蓖麻油、番瀉葉引起的腹瀉，而干姜中的芳香性揮發(fā)油成分可使腸道張力、節(jié)律及蠕動(dòng)增強(qiáng)，具有促進(jìn)胃腸消化的作用[15]。木香辛、苦、溫，行氣止痛之要藥，善行脾胃，以助厚樸運(yùn)脾之功，為佐藥，也有藥理研究證實(shí)木香提取物可明顯減少小鼠小腸及大腸性腹瀉次數(shù)[16]，四藥合用以行氣燥濕，清熱止瀉，主治濕熱泄瀉。

本研究以香連丸作為對(duì)照藥物，評(píng)價(jià)黃厚止瀉滴丸治療急性腹瀉（濕熱證）有效性和安全性，香連丸已在臨床有廣泛應(yīng)用，是治療腹瀉的常用中成藥。本研究顯示，治療3 日后，黃厚止瀉滴丸在臨床痊愈率和臨床有效率均高于對(duì)照組，其中臨床痊愈率與對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在中醫(yī)證候評(píng)分上，黃厚止瀉滴丸的中醫(yī)證候評(píng)分臨床痊愈率和有效率均高于對(duì)照組，其中，中醫(yī)證候評(píng)分臨床痊愈率與對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。腹瀉次數(shù)是評(píng)價(jià)急性腹瀉的重要指標(biāo)之一，本研究中2組受試者治療3 日后腹瀉次數(shù)與治療前比較均有顯著減少，試驗(yàn)組治療前后次數(shù)差值與對(duì)照組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。除了腹瀉癥狀外，其他消化道癥狀，如腹脹、惡心、食欲減退等也多見(jiàn)于腹瀉的患者，本研究也顯示，治療3 日后，2 組瀉下急迫、瀉下不爽、腹脹或腹痛、惡心、口干、小便短黃等各單項(xiàng)癥狀積分較治療前均顯著下降，其中，治療后瀉下不爽和惡心的癥狀評(píng)分2 組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本研究證實(shí)了黃厚止瀉滴丸對(duì)急性腹瀉（濕熱證）效果顯著，與香連丸比較，在減少腹瀉次數(shù)和改善瀉下不爽、惡心等臨床癥狀上療效獨(dú)特。研究還顯示，黃厚止瀉滴丸安全性良好，研究中未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

綜上所述，黃厚止瀉滴丸對(duì)急性腹瀉（濕熱證）療效顯著，特別在減少腹瀉次數(shù)和改善臨床癥狀方面效果顯著。同時(shí)，黃厚止瀉滴丸臨床安全性良好，值得臨床推廣應(yīng)用。