姚潔瓊，崔趙麗，高艷霞，

（1.山西省中醫(yī)院/山西省中醫(yī)藥研究院，太原 030012；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院通州院區(qū)，北京 101121）

作為糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥，糖尿病腎病患病率逐年攀升，成為終末期腎病患者透析的主要原因和糖尿病患者死亡的重要原因。據(jù)《中國(guó)腎臟疾病年度科學(xué)報(bào)告》[1]，在我國(guó)慢性腎臟病病因中，糖尿病腎病所占比例達(dá)27.0%。糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床缺乏療效滿意的治療手段[2]，療效尚不理想。中醫(yī)藥在治療糖尿病及其并發(fā)癥方面，已經(jīng)顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)藥在延緩糖尿病腎病病情進(jìn)展及控制疾病惡化等方面，已經(jīng)取得廣泛認(rèn)同。因此，如何通過(guò)中西醫(yī)結(jié)合、使中西醫(yī)發(fā)揮各自特色、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，從而提高糖尿病腎病的臨床療效具有重要意義。糖尿病腎病病變部位主要在腎絡(luò)，屬于中醫(yī)典型的腎絡(luò)病變。腎絡(luò)癥瘕理論立足于絡(luò)病理論和癥瘕理論，并對(duì)其進(jìn)一步發(fā)展，認(rèn)為糖尿病日久，痰、郁、熱、瘀充斥絡(luò)脈之中，腎之絡(luò)脈腫脹，形成微型癥瘕損傷腎臟，進(jìn)而影響腎臟功能、導(dǎo)致疾病的形成。針對(duì)腎絡(luò)聚散失衡的病機(jī)，消癥散結(jié)是其基本治法，確立的和解聚散方，能夠調(diào)節(jié)腎絡(luò)聚散消長(zhǎng)，從而達(dá)到聚散動(dòng)態(tài)平衡。腎絡(luò)癥瘕理論是糖尿病腎病微觀辨證的理論基礎(chǔ)，聚散失衡是其核心病機(jī)，和解聚散是其治療原則。本文從濕熱證與尿ADPN、L-FABP 的關(guān)系入手，立足腎絡(luò)癥瘕理論與和解聚散方，為臨床治療糖尿病腎病提供思路與方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究共收集病例90 例，基于腎絡(luò)癥瘕理論分期，男59 例，女31 例，早期患者30 例、中期患者30 例、晚期患者30 例。年齡最小33 歲，最大74 歲，平均年齡（60.100±10.290）歲；身高最低148 cm，最高179 cm，平均身高（165.450±7.691）cm；體質(zhì)量最低50 kg，最高102 kg，平均體質(zhì)量（71.810±15.821）kg；糖尿病病史最短4 年，最長(zhǎng)病史24 年，平均病史（13.840±7.175）年。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2007NKF-K/DOQI指南[3]、《糖尿病腎病防治專家共識(shí)（2014 年版）》[4]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中醫(yī)診斷學(xué)、中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)2007 年頒布的《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[5]以及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]。其中，濕熱證的辨識(shí)主要依據(jù)口黏口臭、面紅目赤、小便黃赤、大便干結(jié)或黏膩不爽等主癥。

1.3 分期標(biāo)準(zhǔn) 早期組：微量白蛋白尿期，24 h 尿蛋白定量≤0.5 g；中期組：大量白蛋白尿期，24 h 尿蛋白定量＞0.5 g 且eGFR ＞60 mL/min/1.73 m2；晚期組：eGFR 30 ～60 mL/min/1.73 m2。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）臨床診斷為糖尿病腎病并符合本研究制定的分期標(biāo)準(zhǔn)患者；2）性別不限，年齡25～75歲；3）未接受透析治療；4）經(jīng)基礎(chǔ)降壓、降糖治療，血壓、血糖控制達(dá)標(biāo)者；5）受試者自愿參加本課題研究。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 具備下列任意1 項(xiàng)： 1）近4 周內(nèi)合并嚴(yán)重感染、中重度貧血、電解質(zhì)紊亂、糖尿病急性并發(fā)癥等；2）入組前3 個(gè)月發(fā)生過(guò)嚴(yán)重疾病；3）少尿或無(wú)尿、嚴(yán)重的水腫、大量胸腔積液、大量腹腔積液；4）腎移植術(shù)后；5）有精神類疾病史；6）正在參與其他干預(yù)性臨床試驗(yàn)。

1.6 檢測(cè)方法 尿ADPN、L-FABP 的檢測(cè)：檢測(cè)方法采用Elisa。試劑盒品牌為BLUE GENE，檢測(cè)儀器為酶標(biāo)儀-美國(guó)BioTek 公司（型號(hào)：ELx800）。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用SPSS 21.0版統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，組間進(jìn)行正態(tài)分布和方差齊性檢驗(yàn)后，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。上述檢驗(yàn)方法均以P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 濕熱證與糖尿病腎病分期比較 見(jiàn)表1。

表1 濕熱證與糖尿病腎病分期比較 例

2.2 濕熱證與臨床癥狀分布比較 見(jiàn)表2。

表2 濕熱證與臨床癥狀分布比較 例

2.3 濕熱證與臨床指標(biāo)分析比較 見(jiàn)表3。

表3 濕熱證與臨床指標(biāo)分析比較

2.4 濕熱證與尿ADPN、L-FABP 情況比較 見(jiàn)表4。

表4 濕熱證與尿ADPN、L-FABP 情況比較

3 討論

3.1 濕熱與尿ADPN 在糖代謝方面，考慮到無(wú)論是1 型糖尿病腎病，還是2 型糖尿病腎病，高血糖都是本病的基本代謝特征。因此，在糖尿病腎病的研究中，高血糖對(duì)腎臟的影響一直是一個(gè)重要的研究領(lǐng)域。在脂代謝方面，2 型糖尿病有其自身的特征性脂代謝異常，而當(dāng)患者存在腎臟病變時(shí)，脂蛋白異常會(huì)更加明顯，從而進(jìn)一步加重腎臟病變。這種惡性循環(huán)無(wú)疑會(huì)加速病情進(jìn)展、加大疾病治療難度。ADPN 作為糖脂代謝的重要調(diào)節(jié)因子，不僅參與代謝綜合征關(guān)鍵環(huán)節(jié)的調(diào)節(jié)，而且對(duì)人體大血管、微血管均有保護(hù)作用[7]。作為微血管相關(guān)疾病的典型代表，糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展與ADPN 有著密切的關(guān)系。許多研究證實(shí)：血ADPN 與糖尿病腎病嚴(yán)重程度關(guān)系密切。鑒于尿ADPN 可能在腎臟直接發(fā)揮作用，故尿ADPN 可能與腎功能的關(guān)系更密切[8]。國(guó)外研究認(rèn)為，尿ADPN可能是糖尿病腎病病變程度的判斷指標(biāo)之一，然而在國(guó)內(nèi)關(guān)于尿ADPN與糖尿病腎病的關(guān)系研究卻較少[9-11]。SHEN Y Y 等[12]發(fā)現(xiàn)尿ADPN 水平與糖尿病腎病患者尿蛋白呈正相關(guān)。KOSHIMURA J 等[13]發(fā)現(xiàn)在進(jìn)展期糖尿病腎病患者中，血ADPN 及尿ADPN 水平均升高，推測(cè)是通過(guò)增加脂肪組織的合成來(lái)緩解微血管損害、減輕腎臟損傷。

本研究結(jié)果顯示，濕熱證患者尿ADPN 高于非濕熱證患者，說(shuō)明糖尿病腎病濕熱證的存在往往提示病情活動(dòng)。因此，清利濕熱法在糖尿病腎病的治療過(guò)程中具有重要意義，可以阻止病變的繼續(xù)發(fā)展。筆者認(rèn)為，從中醫(yī)學(xué)理論來(lái)講，ADPN 是糖脂代謝的重要調(diào)節(jié)因子，而糖脂代謝過(guò)程極容易助濕生熱。因此，濕熱證與ADPN 關(guān)系密切，從中醫(yī)學(xué)理論出發(fā)，是行得通的。另外，目前尿脂聯(lián)素在腎臟疾病中的具體作用尚不清楚，仍需進(jìn)一步的臨床研究和基礎(chǔ)研究來(lái)明確。

3.2 濕熱與尿L-FABP 臨床上，糖尿病造成的腎臟損傷往往不能在早期被及時(shí)發(fā)現(xiàn)。一旦糖尿病腎病發(fā)生，腎功能會(huì)開(kāi)始逐步減退，最終發(fā)展為終末期腎病[14]。在早期糖尿病腎病發(fā)病后，腎小管損傷多早于腎小球損傷，患者往往出現(xiàn)慢性腎小管間質(zhì)損傷。因此，尋找能較早體現(xiàn)腎小管相關(guān)損傷的標(biāo)志物，對(duì)于糖尿病腎病的早期診治具有重要意義[15-16]。在長(zhǎng)期的損傷刺激下，細(xì)胞膜最終受到損傷。細(xì)胞膜受損后，L-FABP進(jìn)入尿液，從而導(dǎo)致尿L-FABP 含量增加[17]。概括來(lái)講，L-FABP在近端腎小管上皮細(xì)胞呈現(xiàn)中度表達(dá)狀態(tài)，當(dāng)腎小管間質(zhì)損傷或細(xì)胞膜通透性改變時(shí)則呈現(xiàn)異常高表達(dá)狀態(tài)，并可進(jìn)入到尿液中[18]。因此，尿L-FABP可作為腎小管間質(zhì)損傷的標(biāo)志物之一，可反映糖尿病腎病的進(jìn)展程度。

本研究結(jié)果顯示，濕熱證患者尿L-FABP 高于非濕熱證患者，說(shuō)明糖尿病腎病濕熱證的存在往往提示病情進(jìn)展。從中醫(yī)學(xué)角度來(lái)講，從五臟六腑的功能出發(fā)，腎在五行屬水，腎主水、可主持和調(diào)節(jié)人體水液代謝，故又有“水臟”之稱。正如《素問(wèn)·逆調(diào)論》中曰：“腎者水臟，主津液”。眾所周知，人體水液代謝是一個(gè)多臟腑參與的復(fù)雜過(guò)程。雖然水液代謝與胃的受納腐熟、小腸的泌別清濁、大腸的主津、脾的運(yùn)化、肺的宣發(fā)肅降、三焦的輸布均有關(guān)系，但上述諸多臟腑的功能活動(dòng)都受到腎臟的調(diào)節(jié)。一旦腎臟功能異常，可導(dǎo)致諸多臟腑氣化功能失常，使水液輸布障礙，從而形成水濕痰飲等病理產(chǎn)物。此外，腎臟還可調(diào)節(jié)尿液生成、控制尿液排泄。筆者認(rèn)為，由于腎臟與濕邪有著密不可分的關(guān)系，結(jié)合糖尿病腎病患者飲食不節(jié)、嗜食肥甘、長(zhǎng)期服用各種降糖藥等自身的特殊性，濕邪與熱邪極容易相伴而生，濕邪與熱邪相互膠著，成為濕熱之邪后，難以祛除，極容易導(dǎo)致病勢(shì)纏綿難愈、延長(zhǎng)疾病病程。因此，濕熱證與L-FABP 關(guān)系密切，從中醫(yī)學(xué)理論出發(fā)，也是說(shuō)得通的。同時(shí)，尿L-FABP有可能作為糖尿病腎病濕熱證辨證的一個(gè)客觀指標(biāo)，對(duì)其進(jìn)行更進(jìn)一步的研究，或許能夠有助于在分子水平對(duì)糖尿病腎病濕熱證的本質(zhì)予以揭示。

3.3 濕熱證和腎絡(luò)癥瘕理論 糖尿病腎病病程漫長(zhǎng)、病勢(shì)纏綿難愈、病理產(chǎn)物交織重疊、臨床癥狀復(fù)雜多變?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于糖尿病腎病的治療手段主要是控制血糖、血壓等，當(dāng)前藥物治療雖然取得了一定進(jìn)展，但治療手段依然有限，且可能發(fā)生低血糖、低血壓、胃腸道反應(yīng)、高血鉀、酸中毒等不良反應(yīng)，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道基礎(chǔ)治療方案均不能減少糖尿病腎病的發(fā)生或者延緩疾病病情進(jìn)展[19]。中醫(yī)藥治療糖尿病腎病療效確切，不僅可以緩解患者的臨床癥狀，而且能減輕其蛋白尿，從而在一定程度上逆轉(zhuǎn)病情進(jìn)展[20]。因此，如何運(yùn)用中醫(yī)藥改善患者癥狀、延緩病情進(jìn)展、提高生活質(zhì)量，是當(dāng)前醫(yī)學(xué)的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

糖尿病腎病患者或因生活條件改善、生活方式變化，飲食不節(jié)、嗜食肥甘，濕濁內(nèi)生，日久化熱，形成濕熱；或因長(zhǎng)期服用各種降糖藥等藥物，日久傷脾，水濕失于運(yùn)化，內(nèi)郁化熱，形成濕熱。濕熱既是病理產(chǎn)物，又是致病因素。濕熱不除，蛋白難消。而在糖尿病腎病的病程進(jìn)展中，蛋白尿是一個(gè)持續(xù)存在且意義重大的臨床指標(biāo)之一，糖尿病腎病患者早期出現(xiàn)微量蛋白尿，隨著病情進(jìn)展，會(huì)出現(xiàn)越發(fā)增多的顯性蛋白尿。因此，濕熱在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，發(fā)揮著重要的作用。

臨床中，許多醫(yī)家開(kāi)始重視濕熱證與糖尿病腎病的密切聯(lián)系，經(jīng)過(guò)多年臨床實(shí)踐、結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)，逐漸形成了自己的特色理法方藥。張琪善以清心蓮子飲、升陽(yáng)益胃湯、知柏地黃湯、參芪地黃湯根據(jù)不同病因清利濕熱[21]；聶莉芳常以大橘皮湯、杏仁滑石湯加減治療糖尿病腎病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證，以三仁湯治療濕熱彌漫三焦、濕重于熱，以己椒藶黃丸治療濕熱蘊(yùn)結(jié)所致大小便不利；呂仁和針對(duì)糖尿病腎病患者濕熱證，常用茵陳五苓散合平胃散治療濕熱中阻，用加味四妙散治療濕熱下注；劉寶厚則以魚(yú)腥草、黃芩、金銀花等清上焦?jié)駸幔较?、佩蘭等清中焦?jié)駸幔淋蜍?、萹蓄、瞿麥等清下焦?jié)駸醄22]。而根據(jù)腎絡(luò)癥瘕理論指導(dǎo)，認(rèn)為消渴病日久，痰、郁、熱、瘀充斥腎絡(luò)，逐漸形成微型癥瘕。此形成過(guò)程早期處于隱匿狀態(tài)，在機(jī)體絡(luò)脈等微小病位成形，隨著病變進(jìn)一步由絡(luò)及經(jīng)，導(dǎo)致腎絡(luò)脈受損，從而引發(fā)糖尿病腎病的發(fā)生[23]。因此，創(chuàng)立臨床有效方劑和解聚散方（黃芪、當(dāng)歸、海藻、生牡蠣、鱉甲）延緩腎臟纖維化進(jìn)程、療效滿意。臨床中，還根據(jù)患者所處的糖尿病腎病不同分期配伍不同方劑，以打斷致病鏈條、延緩病情進(jìn)展，加用葛根芩連湯加減以清早期之伏熱；消瘰丸、仙方活命飲加減以透中期之郁熱；蠶矢湯加減以化晚期之濁熱。此外，在臨床治療中，加用黃蜀葵花、六月雪、積雪草等清利濕熱之品，以收到滿意的療效。

糖尿病腎病屬于臨床的常見(jiàn)病和難治病。在臨床治療方面，本研究提示清利濕熱法具有重要意義，有助于提高糖尿病腎病臨床療效。腎絡(luò)癥瘕理論立足于絡(luò)病理論和癥瘕理論。針對(duì)腎絡(luò)聚散失衡的病機(jī)，確立了能夠調(diào)節(jié)腎絡(luò)聚散消長(zhǎng)動(dòng)態(tài)平衡的和解聚散方。腎絡(luò)癥瘕理論是糖尿病腎病微觀辨證的理論基礎(chǔ)，聚散失衡是其核心病機(jī)，和解聚散是其治療原則。根據(jù)糖尿病腎病的臨床表現(xiàn)、蛋白尿程度、血肌酐水平，將糖尿病腎病臨床治療分為早、中、晚3期：早期伏熱、中期郁熱、晚期濁熱，治療上強(qiáng)調(diào)早期清熱、中期透熱、晚期化熱。通過(guò)消癥散結(jié)法分期論治、運(yùn)用和解聚散方加減為糖尿病腎病的治療開(kāi)辟了新的思路。在臨床辨證方面，一方面，由于中醫(yī)辨證往往存在著主觀差異性，本研究在傳統(tǒng)主觀辨證基礎(chǔ)上引入了實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，有助于提高中醫(yī)學(xué)辨證的客觀化水平；另一方面，糖尿病腎病患者，尤其是在疾病早期往往會(huì)出現(xiàn)無(wú)證可辨的情況，給臨床辨證論治造成了一定難度，本研究所揭示的濕熱證與尿ADPN、L-FABP 的關(guān)系，無(wú)疑有助于提高臨床辨證水平。