段勝紅,龍?jiān)倩?,向秋月,李 銘,陳 照,唐偉慧,胡 為,黃杰夫,潘 銀,牟艷林,崔紅梅
(1.湖北恩施利川市中醫(yī)院腫瘤科,湖北 利川 445400;2.湖北省紅十字醫(yī)院,武漢 430000)
惡性腫瘤是危害人類(lèi)生命和健康安全的重要病因,其以侵襲轉(zhuǎn)移性強(qiáng)和無(wú)限增殖為主要特征,發(fā)病部位可涉及機(jī)體所有器官[1]。據(jù)2018 年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,2018 年全世界約有1 810 萬(wàn)惡性腫瘤新發(fā)病例,死亡病例約有960 萬(wàn)例,而在全球范圍內(nèi),中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率及病死率均位居中等甚至偏上位置,甚至部分惡性腫瘤疾病如肝癌、胃癌及食管癌發(fā)病率和病死率位居全球50%以上,故惡性腫瘤在我國(guó)的防控形勢(shì)非常嚴(yán)峻[2-3]。目前惡性腫瘤的治療仍以西醫(yī)化療方法為主,但化療藥物在清除癌細(xì)胞的同時(shí),對(duì)機(jī)體內(nèi)正常的細(xì)胞亦會(huì)產(chǎn)生較大的傷害性,具體表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、皮疹、脫發(fā)、骨髓抑制等,不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,同時(shí)易造成化療中斷,降低治療效果[4]。目前,對(duì)化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)臨床西醫(yī)干預(yù)手段雖不缺乏,但治療效果并不理想。中醫(yī)治療惡性腫瘤疾病注重辨證施治,重視將個(gè)性化治療和整體觀相結(jié)合,治療目標(biāo)以平衡陰陽(yáng)、調(diào)和臟腑功能為主,聯(lián)合化療、放療、手術(shù)等西醫(yī)治療方法可起到增效減毒的作用[5]。八珍湯來(lái)源于《瑞竹堂經(jīng)驗(yàn)方》,有健脾益胃、氣血雙補(bǔ)功效,被廣泛用于多種惡性腫瘤疾病化療、放療以及手術(shù)治療后的輔助治療中,療效突出[6-7]。基于此,本研究在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用八珍湯和體外高頻治療,旨在克服化療治療、單純中醫(yī)治療及高頻治療之間的缺陷,發(fā)揮優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、協(xié)同增敏作用,減輕化療給患者帶來(lái)的痛苦,改善腫瘤患者生存質(zhì)量,現(xiàn)報(bào)道如下。
1.1 一般資料 選擇我院腫瘤科2021 年1 月-2022 年1 月期間住院行化療治療的惡性腫瘤患者100例進(jìn)行研究,采用隨機(jī)數(shù)字表法分成2 組,各50 例。觀察組男29 例,女21 例,年齡30 ~70 歲,平均(52.40±5.11)歲;病程6 個(gè)月~3 年,平均(1.50±0.35)年;惡性腫瘤類(lèi)型:呼吸道腫瘤23 例,消化道腫瘤15 例,泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤12 例。對(duì)照組男31 例,女19 例,年齡28 ~70 歲,平均(52.35±5.07)歲;病程6 個(gè)月~4 年,平均(1.52±0.33)年;惡性腫瘤類(lèi)型:呼吸道腫瘤24 例,消化道腫瘤16 例,泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤10 例。2 組一般資料相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)參照《中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》[8]中關(guān)于惡性腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期規(guī)定。中醫(yī)證型參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9],屬于氣血兩虛型:主癥包括神疲乏力,自汗,氣短,面色萎黃或蒼白;次癥包括頭暈?zāi)垦#诖?、爪甲及眼瞼顏色淡白,失眠,心悸,肢體麻木,偏瘦,女性月經(jīng)量少甚至閉經(jīng);舌淡白,脈弱。
1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)所有入組患者均經(jīng)超聲、CT 及病理組織切片等檢查明確診斷為惡性腫瘤;2)年齡20 ~75 歲;3)Karnofsky(KS)評(píng)分>60 分,預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3 個(gè)月;4)近1 個(gè)月未曾接受過(guò)其他抗腫瘤治療;5)所有患者均自愿參加研究且簽署書(shū)面知情同意書(shū)。
1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)臨床資料不完整者;2)精神病患者;3)合并嚴(yán)重肝腎功能障、心腦血管疾病、血液系統(tǒng)疾病及自身免疫系統(tǒng)重大疾病者;4)有化療藥物禁忌證者;5)有腦轉(zhuǎn)移征象者;6)妊娠或哺乳期婦女;7)對(duì)本研究用藥成分過(guò)敏者。
1.5 脫落和剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)與本研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn)不符者;2)治療期間自行停藥或換藥,影響到療效評(píng)估和治療安全性判斷者;3)病人自行退出臨床試驗(yàn)者。1.6 治療方法 2 組均參考《惡性腫瘤化療治療及免疫治療》[10]接受化療治療,具體化療方案需結(jié)合患者個(gè)人情況而定,每次化療間隔2 周,共治療6 個(gè)周期。對(duì)照組于化療開(kāi)始后第1 d 給予體外高頻熱療(珠海和佳HG-200011 體外高頻熱療機(jī))治療,溫度控制在42.5℃~43℃,應(yīng)用頻率為13.56 MHz,每次50 ~60 min,每3 d 治療1 次。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上,于化療開(kāi)始后第1 d 開(kāi)始服用八珍湯,處方為人參、白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、熟地黃各15 g,川芎、白芍各12 g,甘草9 g。每日1 劑。2 組均觀察6 個(gè)周期。
1.7 觀察指標(biāo)
1.7.1 中醫(yī)證候積分 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]對(duì)2 組患者治療前后主癥(神疲乏力、自汗氣短、面色蒼白)、次癥(頭暈?zāi)垦?、失眠心悸? 項(xiàng)中醫(yī)證候癥狀進(jìn)行評(píng)分,每項(xiàng)內(nèi)容均有4 個(gè)分?jǐn)?shù)等級(jí),即主癥3項(xiàng)為無(wú)(記0分)、輕度(記2分)、中度(記3分)、重度(記4 分),次癥2 項(xiàng)為無(wú)(記0 分)、輕度(記1 分)、中度(記2 分)、重度(記3 分)。
1.7.2 免疫功能指標(biāo) 采集2組治療前后空腹靜脈血,使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。
1.7.3 生活質(zhì)量 參照癌癥患者生活質(zhì)量核心問(wèn)卷(EORTCQLQ-C30)評(píng)價(jià)2組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分,量表有社會(huì)功能、認(rèn)知功能、情緒功能、軀體功能和角色功能5 個(gè)維度,每個(gè)維度分值均0 ~100 分,分值越高,則生活質(zhì)量越優(yōu)。
1.7.4 無(wú)進(jìn)展生存期與總生存期 治療結(jié)束后對(duì)2 組患者進(jìn)行隨訪,隨訪時(shí)間為治療后1 年內(nèi)每隔6 周隨訪1 次,1 年后每隔12 周隨訪1 次,直至最后一名患者出組,記錄2 組患者無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期,無(wú)進(jìn)展生存期是指從首次化療開(kāi)始到疾病第1 次出現(xiàn)進(jìn)展或者死亡的時(shí)間。
1.7.5 不良反應(yīng) 參照NCI-CTC AE 4.0 中不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[11],統(tǒng)計(jì)2 組骨髓抑制、消化道副反應(yīng)、血液毒性、神經(jīng)毒性以及手足部位皮膚反應(yīng)發(fā)生情況。
1.7.6 臨床療效 參照RECIST 實(shí)體瘤[12]評(píng)價(jià)2 組患者臨床療效。完全緩解:無(wú)腫瘤病灶,療效能維持超過(guò)4 周;部分緩解:腫瘤病灶之最大垂直徑×最大徑縮小超出50%,療效能維持超過(guò)4 周;穩(wěn)定:腫瘤病灶之最大垂直徑×最大徑縮小不足50%,但未發(fā)現(xiàn)新病灶;進(jìn)展:腫瘤病灶之最大垂直徑×最大徑增加超出1/4。完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定=臨床總獲益。
1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 25.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有計(jì)量資料均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。計(jì)量資料符合正態(tài)分布及方差齊性者采用t檢驗(yàn),數(shù)據(jù)分布若不符合正態(tài)分布者則采用秩和檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)結(jié)果以P<0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 2 組中醫(yī)證候積分比較 見(jiàn)表1。
表1 2 組中醫(yī)證候積分比較(± s,n = 50) 分
表1 2 組中醫(yī)證候積分比較(± s,n = 50) 分
注:與治療前比較,# P <0.05;與對(duì)照組比較,△P <0.05
組別 時(shí)間 神疲乏力 自汗氣短 面色蒼白 頭暈?zāi)垦?失眠心悸對(duì)照組 治療前 4.35±0.36 4.43±0.39 4.45±0.33 2.03±0.30 2.05±0.25治療后 1.75±0.28# 1.66±0.32# 1.69±0.28# 1.35±0.20# 1.39±0.22#觀察組 治療前 4.39±0.34 4.47±0.32 4.43±0.35 2.07±0.32 2.09±0.30治療后 0.72±0.09#△ 0.68±0.11#△ 0.69±0.08#△ 0.55±0.07#△ 0.58±0.08#△
2.2 2 組免疫功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。
表2 2 組免疫功能指標(biāo)比較(± s,n = 50)
表2 2 組免疫功能指標(biāo)比較(± s,n = 50)
注:與治療前比較,# P <0.05;與對(duì)照組比較,△P <0.05
組別 時(shí)間 CD3+/% CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+對(duì)照組 治療前 51.26±3.45 31.67±4.38 31.62±3.42 1.18±0.22治療后 57.48±3.63# 36.16±4.52# 27.68±3.40# 1.52±0.30#觀察組 治療前 51.33±3.48 31.70±4.62 32.03±3.51 1.17±0.24治療后 65.89±3.62#△ 47.89±5.65#△ 22.58±3.44#△ 1.83±0.23#△
2.3 2 組生活質(zhì)量評(píng)分比較 見(jiàn)表3。
表3 2 組生活質(zhì)量評(píng)分比較(± s,n = 50) 分
表3 2 組生活質(zhì)量評(píng)分比較(± s,n = 50) 分
注:與治療前比較,# P <0.05;與對(duì)照組比較,△P <0.05
認(rèn)知功能 情緒功能 軀體功能 角色功能組別 時(shí)間 社會(huì)功能對(duì)照組 治療前 49.82±5.16 55.63±5.53 52.29±5.57 53.26±5.36 51.48±5.26治療后 58.97±5.22# 68.11±5.49# 64.58±5.28# 65.98±5.41# 64.58±5.35#觀察組 治療前 48.90±5.15 54.49±5.51 52.31±5.52 53.31±5.42 51.49±5.30治療后 71.89±5.39#△ 77.78±5.52#△ 78.91±5.64#△ 78.87±5.62#△ 79.83±5.68#△
2.4 2 組無(wú)進(jìn)展生存期與總生存期比較 見(jiàn)表4。
表4 2 組無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期比較(± s,n = 50)月
表4 2 組無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期比較(± s,n = 50)月
注:與對(duì)照組比較,# P <0.05
對(duì)照組 4.22±0.63 10.13±0.93觀察組 5.95±0.70# 14.29±1.05#
2.5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見(jiàn)表5。
表5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n = 50) 例
2.6 2 組臨床療效比較 見(jiàn)表6。
表6 2 組臨床療效比較(n = 50) 例
到目前為止惡性腫瘤的發(fā)病與治療仍屬于全球性組別 無(wú)進(jìn)展生存期 總生存期的重大難題,據(jù)最新調(diào)查報(bào)告顯示,西方歐美國(guó)家及亞洲部分發(fā)達(dá)國(guó)家惡性腫瘤病死率雖稍有降低,但惡性腫瘤疾病的發(fā)生率并未出現(xiàn)顯著降低趨勢(shì)[13-14]。在中低收入國(guó)家和地區(qū),受衛(wèi)生保健系統(tǒng)不完善和生活方式不健康等因素的影響,惡性腫瘤疾病尤其是結(jié)直腸癌和乳腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)[15]。而在國(guó)內(nèi),惡性腫瘤疾病仍然是導(dǎo)致我國(guó)居民死亡的首要病因,尤其肝癌、肺癌最為常見(jiàn),且年齡在30 歲以上的癌癥患者病死率明顯高于30 歲以下患者[16]?;熥鳛榕R床治療惡性腫瘤疾病的主要方法之一,其殺傷腫瘤細(xì)胞的能力非常強(qiáng),見(jiàn)效也較迅速,但化療藥物不良反應(yīng)也較多,主要有骨髓抑制、消化道副反應(yīng)、肝腎功能損傷等,常常導(dǎo)致化療無(wú)法順利進(jìn)行,嚴(yán)重影響患者下一步治療,甚至?xí)鸩∏榉磸?fù)發(fā)作和加重。并且伴隨抗腫瘤化療藥物的不斷出現(xiàn),其藥物不良反應(yīng)種類(lèi)也在不斷增加,而大多數(shù)抗化療藥物不良反應(yīng)的西藥療效卻十分有限。體外高頻熱療屬于物理療法的一種,其治療惡性腫瘤機(jī)理主要是對(duì)體腔深部進(jìn)行局部加熱,能夠達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫、提高化療敏感度以及避免正常細(xì)胞遭受損失的功效[17-18]。但單獨(dú)應(yīng)用體外高頻療法治療取得的療效較有限,靶向治療作用較多,仍具有一定的局限性。
中醫(yī)認(rèn)為正氣存內(nèi),邪不可干,正氣虧虛,氣血不足是腫瘤疾病發(fā)生的內(nèi)因,腫瘤形成后繼續(xù)耗損氣血,正氣日漸虧虛,從而導(dǎo)致腫瘤得不到有效控制,病情持續(xù)惡化,甚至向遠(yuǎn)處擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。化療、放療、手術(shù)等西醫(yī)治療措施屬“攻伐之法”,會(huì)進(jìn)一步加重正氣虧虛。惡性腫瘤疾病化療后引起的不良反應(yīng)歸屬中醫(yī)學(xué)中“虛勞”范疇,中醫(yī)認(rèn)為長(zhǎng)期使用化療藥物,其毒性會(huì)損傷脾胃,導(dǎo)致氣血生化乏源,形成氣血兩虛的中醫(yī)證候。本研究以氣血兩虛證候?yàn)楦鶕?jù),以益氣健脾、活血養(yǎng)血為治則,選擇八珍湯對(duì)抗化療引起的不良反應(yīng),八珍湯由四君子湯合四物湯組成,有益氣補(bǔ)血之功效,能夠顯著提高人體抵抗力。處方中人參補(bǔ)脾益肺、生津養(yǎng)血,能大補(bǔ)元?dú)?;白術(shù)為補(bǔ)虛要藥,甘補(bǔ)滲利,有健脾益氣、燥濕利水之功;茯苓性平,歸脾經(jīng),有健脾寧心之功;白術(shù)與茯苓配伍,能增強(qiáng)健脾滲利之功;當(dāng)歸活血補(bǔ)血,為血中之要藥;熟地黃滋陰養(yǎng)血;川芎活血行氣、祛風(fēng)止痛;白芍柔肝養(yǎng)血;甘草補(bǔ)氣健脾、緩急止痛,并有調(diào)和諸藥之功。諸藥配合,共收氣血雙補(bǔ)之功。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,人參對(duì)提高人體免疫功能具有明顯作用,同時(shí)還有保護(hù)肝臟功能、抗腫瘤、抗炎、抗?jié)?、抗?yīng)激的作用[19];白術(shù)具有抗腫瘤、抗炎性反應(yīng)、保肝、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)及調(diào)節(jié)免疫代謝的作用[20];茯苓具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、鎮(zhèn)靜、保肝、抗腫瘤、抗炎、保護(hù)胃腸功能的作用[21];當(dāng)歸具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、保肝、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用[22];川芎具有鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、抗炎、細(xì)胞保護(hù)的作用[23];白芍具有增強(qiáng)免疫功能、鎮(zhèn)痛、保肝、抗炎的作用[24]。另外,根據(jù)研究證實(shí),八珍湯能夠改善骨髓抑制狀態(tài),刺激骨髓細(xì)胞增殖,促進(jìn)白細(xì)胞、紅細(xì)胞等細(xì)胞集落生成,促進(jìn)外周血恢復(fù)[25],能夠拮抗減輕化療后消化道毒性,拮抗化療后肝腎毒性、骨髓毒性,效果良好[26]。
體外高頻熱療主要是借助熱量達(dá)到破壞及殺死癌細(xì)胞的目的,一般情況下,正常組織和腫瘤組織對(duì)高熱的敏感性存在差異,正常組織對(duì)溫度的安全界值是45℃,局部可長(zhǎng)時(shí)間耐受42℃~43℃高熱,而腫瘤細(xì)胞在42℃以上就能很快被滅活。因此通過(guò)體外高頻治療的高熱可有效抑制腫瘤細(xì)胞DNA、RNA 的合成,破壞癌細(xì)胞骨架,誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。同時(shí),高熱還能促進(jìn)化療藥物吸收,減少化療藥物給機(jī)體帶來(lái)的不良反應(yīng)。在化療基礎(chǔ)上配合八珍湯與體外高頻治療可發(fā)揮明顯互補(bǔ)增敏作用,降低單純化療的不良反應(yīng),提高遠(yuǎn)期生存率。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后各項(xiàng)中醫(yī)證候積分、免疫功能指標(biāo)、生活質(zhì)量評(píng)分改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組,化療藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組,而無(wú)進(jìn)展生存期與總生存期以及治療總獲益率均高于對(duì)照組。證實(shí)八珍湯與體外高頻治療聯(lián)合應(yīng)用于腫瘤患者化療的不良反應(yīng)的治療,具有明顯的增效減毒作用,能夠減輕化療藥物不良反應(yīng),調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,增強(qiáng)機(jī)體的抗病能力,改善患者的機(jī)體狀況,從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。