梁昭君 趙寶銀 張麗霞 王俊科 于曉輝

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤[1]。HCC早期常無臨床癥狀,發(fā)現(xiàn)時病情往往已發(fā)展至中晚期[2,3]。動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)被推薦為中晚期不可切除HCC的首選治療[4,5]。但TACE術(shù)后患者遠(yuǎn)期療效差,腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移發(fā)生率高,可能與栓塞導(dǎo)致的缺氧刺激信號通路產(chǎn)生細(xì)胞因子,促進(jìn)腫瘤血管生成有關(guān)[6,7]。索拉非尼是一種多受體酪氨酸激酶抑制劑,有效抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長,減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[8]。因此,對于不可切除的HCC而言,TACE聯(lián)合索拉非尼治療可能是一種好的選擇。

近年來,國內(nèi)外已進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)評估TACE聯(lián)合索拉非尼治療不可切除HCC的療效,但結(jié)果存在較大的差異,無法為臨床治療提供可靠的依據(jù)[9,10]。系統(tǒng)評價再評價通過科學(xué)的評估方法,對系統(tǒng)評價/Meta分析進(jìn)行再次評價,以此解決這一問題。本研究通過運(yùn)用PRISMA聲明、AMSTAR 2量表、GRADE系統(tǒng)對TACE聯(lián)合索拉非尼治療不可切除HCC相關(guān)系統(tǒng)評價/Meta分析進(jìn)行全面評估,以期為不可切除HCC患者臨床治療提供科學(xué)證據(jù)[11～13]。

資料與方法

1.研究類型:本研究為隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)的系統(tǒng)評價/Meta分析。

2.研究對象:研究對象為符合《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》且經(jīng)病理學(xué)明確診斷為HCC的患者[14]。

3.干預(yù)措施:試驗(yàn)組患者給予TACE聯(lián)合索拉非尼治療,對照組患者給予其他常規(guī)治療。

4.結(jié)局指標(biāo):①療效評價指標(biāo):1年生存率、疾病進(jìn)展時間(time to progression,TTP)、客觀緩解率(objective response rate,ORR)和疾病控制率(disease control rate,DCR);②評價不良反應(yīng)指標(biāo):腹瀉發(fā)生率、手足綜合征發(fā)生率和高血壓發(fā)生率。

5.排除標(biāo)準(zhǔn):①無法獲取原文的文獻(xiàn);②無法提取完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);③會議摘要;④非中、英文文獻(xiàn);⑤網(wǎng)狀Meta分析。

6.檢索策略:計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、the Cochrane Library、CNKI和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺,并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)作為檢索補(bǔ)充,檢索年限為建庫至2022年8月。中文檢索詞包括:肝細(xì)胞癌、動脈化療栓塞、索拉非尼、薈萃分析、Meta分析、系統(tǒng)評價等;英文檢索詞包括:hepatocellular carcinoma、liver cell carcinoma、HCC、Transcatheter arterial chemoembolization、Transarterial chemoembolization、TACE、Sorafenib、Nexavar、Systematic review、Meta analysis等。檢索方式為主題詞和自由詞相結(jié)合。使用Note Express 3.5整理文獻(xiàn),詳見表1。

7.文獻(xiàn)篩選與資料提取:由2名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)并交叉核對,若遇分歧,第三人協(xié)助決定。提取資料內(nèi)容:第一作者、發(fā)表年份、納入研究數(shù)量、結(jié)局指標(biāo)等。

8.納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價:(1)報(bào)告質(zhì)量評價:采用PRISMA聲明評價納入文獻(xiàn)報(bào)告質(zhì)量[11]。每個條目根據(jù)作者是否報(bào)告分為完整報(bào)告(1分)、部分報(bào)告(0.5分)以及未報(bào)告(0分)。各條目分?jǐn)?shù)相加,≥22.0分為高質(zhì)量(報(bào)告相對完整),≥15.0分且<22.0分為中等質(zhì)量(報(bào)告有一定缺陷),<15.0分為低質(zhì)量(報(bào)告有相對嚴(yán)重的信息缺失)。(2)方法學(xué)質(zhì)量評價:采用AMSTAR 2量表評價納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量,共包括16個條目,關(guān)鍵條目為2、4、7、9、11、13和15[12]。依據(jù)是否符合條目內(nèi)容分級:高質(zhì)量:≤1個非關(guān)鍵條目缺陷;中等質(zhì)量:>1個非關(guān)鍵條目缺陷;低質(zhì)量:1個關(guān)鍵條目缺陷,無論是否伴有非關(guān)鍵條目缺陷;極低質(zhì)量:>1個關(guān)鍵條目缺陷。(3)證據(jù)質(zhì)量評價:采用GRADE系統(tǒng)評價納入文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量。根據(jù)降級因素進(jìn)行降級處理,并分為高、中、低和極低4級[13]。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果:根據(jù)主題詞和自由詞相結(jié)合的方式,初篩共納入文獻(xiàn)187篇,經(jīng)層層篩選,最終納入系統(tǒng)評價/Meta分析9篇[9,10,15～21](圖1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.納入文獻(xiàn)的基本特征:納入的9篇系統(tǒng)評價/Meta分析中,包括4篇英文文獻(xiàn)[9,15～17]和5篇中文文獻(xiàn)[10,18～21],發(fā)表年份為2014～2021年,納入的原始研究類型均為RCT。8篇文獻(xiàn)報(bào)告了方法學(xué)質(zhì)量評價,其中4篇[9,17,20,21]采用Jadad評分量表,3篇[15,16,18]采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具,1篇[10]采用了上述2種評價工具,詳見表2。

表2 納入系統(tǒng)評價/Meta分析的基本特征

3.納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)評價

(1)1年生存率:共有5項(xiàng)研究[10,16,18,20,21]報(bào)道了1年生存率,其中,有3篇文獻(xiàn)[10,18,20]提示TACE聯(lián)合索拉非尼可顯著提高HCC患者的1年生存率。此外,有1篇文獻(xiàn)[16]提示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.00,95% CI:0.92～1.08,P=0.941)。

(2)TTP:納入的6篇文獻(xiàn)[9,10,15～17,19]研究了TTP,5篇文獻(xiàn)[9,10,15,17,19]結(jié)果顯示,試驗(yàn)組延長了HCC患者的TTP(P<0.05),其中3篇文獻(xiàn)[9,17,19]提示顯著延長了患者的TTP(HR=0.80,95% CI:0.70～0.92,P=0.001[9];HR=0.77,95% CI:0.64～0.92,P=0.005[17];HR=0.56,95% CI:0.47～0.65,P<0.001[19])。另外,有1篇文獻(xiàn)[16]報(bào)道,試驗(yàn)組與對照組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.94,95% CI:0.84～1.05,P=0.27)。

(3)ORR:共有8篇文獻(xiàn)[9,10,15～20]報(bào)道了ORR,其中6篇文獻(xiàn)[9,10,15,18～20]結(jié)果提示,試驗(yàn)組可提高患者的ORR,且療效顯著;2篇文獻(xiàn)[16,17]提示ORR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.17,95%CI:0.94～1.46,P=0.165[16];RR=1.20,95% CI:0.88～1.64,P=0.257[17])。

(4)DCR:共有8篇文獻(xiàn)[9,10,15～17,19～21]報(bào)道了DCR,其中2篇文獻(xiàn)[15,21]結(jié)果提示,試驗(yàn)組可提高患者的DCR,但療效不顯著(RR=1.09,95% CI:1.01～1.18,P=0.02[15];OR=4.52,95% CI:2.69～7.58,P<0.05[21])。另外,有2篇文獻(xiàn)[16,17]提示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.00,95% CI:0.91～1.10,P=0.934[16];RR=1.04,95% CI:0.90～1.02,P=0.568[17])。

(5)腹瀉發(fā)生率:共有5篇文獻(xiàn)[9,15～18]報(bào)道了腹瀉發(fā)生率,其中1篇文獻(xiàn)[16]結(jié)果提示,相對于對照組,試驗(yàn)組的腹瀉發(fā)生率更高,且存在3級以上(包括3級)不良事件;另有1篇文獻(xiàn)[18]提示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.06,95% CI:0.83～1.36,P=0.652)。

(6)手足綜合征發(fā)生率:共有8篇文獻(xiàn)[9,10,15～19,21]報(bào)道了手足綜合征發(fā)生率,研究結(jié)果均提示試驗(yàn)組有更高的手足綜合征發(fā)生率(P<0.05),其中1篇[18]結(jié)果表明存在3級以上(包括3級)不良事件,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=31.57,95% CI:10.94～91.07,P=0.001)。

(7)高血壓發(fā)生率:8篇文獻(xiàn)[9,10,15～19,21]報(bào)道了高血壓發(fā)生率,結(jié)果提示,與對照組比較,試驗(yàn)組的高血壓發(fā)生率升高(P<0.05),其中1篇文獻(xiàn)[18]結(jié)果提示存在3級以上(包括3級)不良事件,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=3.65,95% CI:2.14～6.21,P<0.05)。

4.納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

(1)報(bào)告質(zhì)量評價:采用PRISMA評價納入文獻(xiàn)的報(bào)告質(zhì)量,評分為20.5～25.5分,其中高質(zhì)量7篇[9,10,15～19](23.5～25.5分),中等質(zhì)量2篇[20,21](20.5～21.0分),無低質(zhì)量文獻(xiàn)。參照PRISMA的27項(xiàng)條目,對標(biāo)題(88.89%)、單個研究存在的偏倚(88.89%)、研究偏倚(77.78%)、其他分析(77.78%)、研究內(nèi)部偏倚風(fēng)險(88.89%)、研究間偏倚(55.56%)和資金支持(55.56%)部分提及,存在部分報(bào)告信息缺失。檢索(33.33%)條目存在嚴(yán)重報(bào)告信息缺失。此外,所有文獻(xiàn)均未提及方案和注冊,詳見表3。

表3 納入系統(tǒng)評價/Meta分析的PRISMA質(zhì)量評分結(jié)果

(2)方法學(xué)質(zhì)量評價:AMSTAR 2質(zhì)量評價結(jié)果顯示,所有文獻(xiàn)均為極低質(zhì)量。有8篇文獻(xiàn)[9,10,15,17～21]均不滿足條目2和條目7,故評為極低質(zhì)量;另外1篇文獻(xiàn)[16]因不滿足條目7和條目15被評為極低質(zhì)量。此外,條目5(5/9)、條目15(4/9)、16(4/9)存在較大缺陷,詳見表4。

表4 納入系統(tǒng)評價/Meta分析的AMSTAR 2質(zhì)量評價結(jié)果

(3)證據(jù)質(zhì)量評價:納入的9篇文獻(xiàn)中共有43個結(jié)局指標(biāo),采用GRADE系統(tǒng)對此進(jìn)行評價。其中高質(zhì)量指標(biāo)4項(xiàng)[17],中等質(zhì)量指標(biāo)15項(xiàng)[9,10,15～21],低質(zhì)量指標(biāo)21項(xiàng)[9,10,15,18～21]。此外,3項(xiàng)[16]指標(biāo)因數(shù)據(jù)缺失無法評價。導(dǎo)致降級的最主要因素為偏倚風(fēng)險(33/43),其次為不一致性(17/43),詳見表5。

表5 納入系統(tǒng)評價/Meta分析的GRADE證據(jù)質(zhì)量等級結(jié)果

討 論

TACE聯(lián)合索拉非尼是治療不可切除HCC的重要手段,其相關(guān)研究已有報(bào)道,但質(zhì)量參差不齊,無法為臨床提供較高的價值。本研究從報(bào)告質(zhì)量、方法學(xué)質(zhì)量、證據(jù)質(zhì)量等方面對已有的文獻(xiàn)進(jìn)行再評價,倡導(dǎo)臨床科研工作者對系統(tǒng)評價/Meta分析進(jìn)行規(guī)范報(bào)告,以期進(jìn)一步集中和提升證據(jù)質(zhì)量,為臨床治療提供更加可靠、有用的證據(jù)。

本研究共納入9篇[9,10,15～21]文獻(xiàn),包含43個結(jié)局指標(biāo)。在報(bào)告質(zhì)量評價方面,PRISMA評價結(jié)果顯示,高質(zhì)量文獻(xiàn)7篇[9,10,15～19],中等質(zhì)量2篇[20,21]。根據(jù)PRISMA條目,標(biāo)題、研究偏倚和資金支持等7個條目存在部分報(bào)告信息缺失,檢索條目存在嚴(yán)重信息缺失,主要因?yàn)槲墨I(xiàn)中未列出特定數(shù)據(jù)庫的檢索策略。此外,8篇文獻(xiàn)[9,10,15,17～21]均未提及方案和注冊,另1篇[16]雖提及注冊,但并無注冊號和具體方案,故臨床研究者在進(jìn)行相關(guān)研究時,應(yīng)重視注冊計(jì)劃書。在方法學(xué)質(zhì)量評價方面,AMSTAR 2質(zhì)量評價結(jié)果顯示,所有文獻(xiàn)[9,10,15～21]均為極低質(zhì)量,與關(guān)鍵條目2、4、7和15的缺陷有關(guān),主要原因有以下幾點(diǎn):①未對臨床試驗(yàn)平臺進(jìn)行注冊,無法保證系統(tǒng)評價的嚴(yán)謹(jǐn)性和規(guī)范性;②文獻(xiàn)檢索不完整(灰色文獻(xiàn)等的缺乏),可能會導(dǎo)致研究結(jié)果偏倚;③文獻(xiàn)中未提供排除文獻(xiàn)的清單及其排除原因;④對文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚未進(jìn)行合理的分析和評估。此外,非關(guān)鍵條目5和16也存在較大缺陷,源于篩選文獻(xiàn)時并非2名研究者獨(dú)立篩選以及未報(bào)告資金來源?？傊?納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量整體偏低,有待于進(jìn)一步加強(qiáng)和提高。

在證據(jù)質(zhì)量評價方面,GRADE系統(tǒng)評價結(jié)果顯示,高質(zhì)量指標(biāo)4項(xiàng)[17],中等質(zhì)量指標(biāo)15項(xiàng)[9,10,15～21],低質(zhì)量指標(biāo)21項(xiàng)[9,10,15,18～21],證據(jù)質(zhì)量總體偏低,使得結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)強(qiáng)度下降。偏倚風(fēng)險和不一致性是導(dǎo)致降級的最主要因素,偏倚風(fēng)險主要來源于臨床研究未進(jìn)行隱藏和設(shè)盲,不一致性主要為漏斗圖不對稱。此外,發(fā)表偏倚對證據(jù)強(qiáng)度降低也存在一定的影響。因此,研究者在進(jìn)行臨床研究的過程中,應(yīng)該注重隱藏和設(shè)盲,保證研究結(jié)果的可靠性,并且盡量納入更多的研究,以減少偏倚風(fēng)險的發(fā)生。在有效性和安全性評價中,TACE聯(lián)合索拉非尼在改善不可切除HCC患者的1年生存率、TTP、ORR和DCR方面有顯著療效。綜合分析結(jié)局指標(biāo)和證據(jù)質(zhì)量,與單用索拉非尼比較,TACE聯(lián)合索拉非尼在改善HCC患者療效和生存方面存在著一定的優(yōu)勢,且證據(jù)級別多為中級。在不良反應(yīng)(腹瀉、手足綜合征、高血壓)方面,與單獨(dú)TACE治療比較,TACE聯(lián)合索拉非尼治療有更低的安全性,且存在3級及以上的不良事件發(fā)生,但不良反應(yīng)的證據(jù)級別較低。不良反應(yīng)可能會影響后續(xù)的治療進(jìn)度,從而影響療效。所以在今后的臨床工作中,除了需要關(guān)注TACE聯(lián)合索拉非尼治療HCC的療效,更需要關(guān)注不良反應(yīng)的發(fā)生,重視不良反應(yīng)各項(xiàng)指標(biāo)的評價,以期為患者制定更優(yōu)的治療策略。此外,隨著HCC相關(guān)分子機(jī)制的不斷深入探索,越來越多的分子靶點(diǎn)被挖掘,各種靶向藥物被發(fā)現(xiàn)和研究。其中,有多種靶向藥可改善不可切除HCC患者的近期療效和遠(yuǎn)期預(yù)后,且具有更少的不良反應(yīng)。故進(jìn)一步研究TACE聯(lián)合其他靶向藥物治療不可切除HCC的療效和安全性是有意義的,可為HCC的治療提供更多的方案。

本研究尚存在一定的局限性:納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少,質(zhì)量偏低,檢索的文獻(xiàn)僅包括中英文文獻(xiàn),未檢索灰色文獻(xiàn)及小數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn)。此外,本研究納入的9篇系統(tǒng)評價/Meta分析中,有4篇文獻(xiàn)均發(fā)表于2021年,雖研究側(cè)重點(diǎn)不同,但納入的文獻(xiàn)具有部分重復(fù),可能會導(dǎo)致不同程度的研究偏倚,對研究結(jié)果的置信度產(chǎn)生一定的影響。

綜上所述,在不可切除HCC中,TACE聯(lián)合索拉非尼在改善1年生存率、ORR、DCR,延長TTP方面優(yōu)于單純TACE,但聯(lián)合治療的不良反應(yīng)發(fā)生率高,應(yīng)予以高度重視。由于納入的文獻(xiàn)整體方法學(xué)和證據(jù)質(zhì)量偏低,影響研究結(jié)論的可靠性和科學(xué)性,故需要更多高質(zhì)量、大樣本量的研究進(jìn)一步證實(shí)上述結(jié)論,旨在為臨床工作者提供更可靠的循證學(xué)證據(jù)。