李敖龍，王鐵鋒，張琪

周口市中心醫(yī)院1兒科，2新生兒重癥監(jiān)護(hù)室，河南周口 466000

急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）是一種由T 系或B 系淋巴祖細(xì)胞引起的異質(zhì)性疾病，具體表現(xiàn)為器官組織浸潤、出血、感染、發(fā)熱、貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少等，病情嚴(yán)重者甚至?xí)鹚劳鯷1-2]。調(diào)查研究顯示，ALL 在3～7 歲兒童中發(fā)病率較高，約占兒童急性白血病的80%[3]。既往臨床采用潑尼松+左旋門冬酰胺酶+長春新堿+柔紅霉素（ADLP）方案治療ALL，該方案以左旋門冬酰胺酶為主，雖然可控制疾病進(jìn)展，但容易引發(fā)肝功能損傷、凝血功能異常、脂肪酶升高、淀粉酶升高、過敏反應(yīng)等，安全性較差，且整體治療效果欠佳，不能滿足臨床需求[4]。培門冬酶是近年來臨床出現(xiàn)的一種新型門冬酰胺酶制劑，在化學(xué)偶聯(lián)修飾作用下，保持了原有門冬酰胺酶的活性，同時降低了免疫原性，患兒在潑尼松+培門冬酶+長春新堿+柔紅霉素（VDPAP）方案治療后一般不會出現(xiàn)過敏反應(yīng)[5-6]?；诖?，本研究探討VDPAP 方案對ALL 患兒凝血功能及血常規(guī)指標(biāo)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年5 月至2022 年5 月在周口市中心醫(yī)院住院的ALL 患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議（第四次修訂）》[7]中ALL 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡3～10 歲；③初次接受化療；④聽說、閱讀能力正常；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前腎、肝功能異常；②合并膿毒癥等疾??；③近1 個月接受過化療等對癥治療；④合并其他惡性腫瘤；⑤過敏體質(zhì)；⑥合并先天性、遺傳性疾??；⑦合并嚴(yán)重代謝性疾病。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入98 例ALL 患兒，依據(jù)治療方法的不同分為對照組和觀察組，每組49 例，對照組患兒給予ADLP 方案化療，觀察組患兒給予VDPAP 方案化療。觀察組中，男26 例，女23 例；年齡3～10 歲，平均（6.52±1.34）歲；危險度分層：高危7例，中危23 例，低危19 例；病程3～8 周，平均（5.16±0.64）周；FAB 分型：L1 型24 例，L2 型25 例。對照組中，男28 例，女21 例；年齡4～9 歲，平均（6.54±1.28）歲；危險度分層：高危9 例，中危21 例，低危19例；病程4～8 周，平均（5.18±0.61）周；FAB 分型：L1型22 例，L2 型27 例。兩組患兒性別、年齡、危險度分層、病程、FAB 分型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患兒家屬均知情同意。

1.2 治療方法

對照組患兒接受ADLP 方案化療：潑尼松片40 mg 口服，每天1 次，連續(xù)服藥7 天；柔紅霉素25 mg/m2靜脈滴注，每周1 次，共治療4 次；長春新堿1.5 mg/m2靜脈滴注，每周1 次，共治療4 次；左旋門冬酰胺酶5000 U/m2肌內(nèi)注射，隔日1 次，高危者注射8 次，低危者注射6 次。7 天為1 個療程，共治療8 個療程。

觀察組患兒接受VDPAP 方案化療：潑尼松、柔紅霉素、長春新堿用藥方案同對照組。對于體表面積＞0.6 m2的患兒，給予培門冬酶2500 U/m2肌內(nèi)注射，每隔2 周肌內(nèi)注射1 次；對于體表面積≤0.6 m2的患兒，給予培門冬酶82.50 U/kg，每隔2 周肌內(nèi)注射1 次。14 天為1 個療程，共治療4 個療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

①治療后參考《小兒急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議（第二次修改草案）》[8]評估兩組患兒的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），巨核細(xì)胞系、紅細(xì)胞系正常，中性粒細(xì)胞、血小板等指標(biāo)恢復(fù)正常，骨髓象原始粒細(xì)胞Ⅰ+Ⅱ型≤5%，感染、發(fā)熱等癥狀消失；部分緩解（partial response，PR），巨核細(xì)胞系、紅細(xì)胞系、中性粒細(xì)胞、血小板比治療前好轉(zhuǎn)，但未恢復(fù)正常，感染、發(fā)熱等癥狀減輕，骨髓象原始粒細(xì)胞Ⅰ+Ⅱ型＞5%但≤20%；未緩解（no response，NR），巨核細(xì)胞系、紅細(xì)胞系、中性粒細(xì)胞、血小板無變化，感染、發(fā)熱等癥狀無改善；總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后，比較兩組患兒的凝血功能指標(biāo)，包括活化部分凝血活酶時間（activited partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）。③治療前后，比較兩組患兒的血常規(guī)指標(biāo)，包括血小板計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）。④治療前后，比較兩組患兒的血清炎癥因子指標(biāo)，包括超敏C 反應(yīng)蛋白（high-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）。⑤比較兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括末梢神經(jīng)炎、腎臟損傷、肝臟損傷、過敏反應(yīng)、骨髓抑制。⑥采用電話訪視、上門訪視的方式對兩組患兒進(jìn)行為期6 個月的隨訪，記錄兩組患兒的復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0 軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患兒的治療總有效率為93.88%（46/49），與對照組患兒的89.80%（44/49）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.544，P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患兒的臨床療效[n（%）]*

2.2 凝血功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患兒血清FIB、APTT、PT 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患兒APTT、PT 均長于本組治療前，F(xiàn)IB 水平均低于本組治療前，觀察組患兒APTT、PT 均長于對照組，F(xiàn)IB水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患兒凝血功能指標(biāo)的比較

2.3 血常規(guī)指標(biāo)的比較

治療前，兩組患兒血小板計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)、Hb 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患兒血小板計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)、Hb 水平均高于本組治療前，觀察組患兒血小板計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)、Hb 水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患兒血常規(guī)指標(biāo)的比較

2.4 血清炎癥因子指標(biāo)的比較

治療前，兩組患兒血清hs-CRP、IL-6 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患兒血清hs-CRP、IL-6 水平均低于本組治療前，觀察組患兒血清hs-CRP、IL-6 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患兒血清炎癥因子指標(biāo)的比較

2.5 不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況的比較

兩組患兒腎臟損傷、肝臟損傷、骨髓抑制發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患兒的末梢神經(jīng)炎、過敏反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表5）。觀察組患兒6 個月內(nèi)復(fù)發(fā)率為2.04%（1/49），低于對照組患兒的20.41%（10/49），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.554，P=0.010）。

表5 兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

3 討論

ALL 是兒童常見的惡性腫瘤，是原始細(xì)胞異常增殖及聚集的結(jié)果，目前，臨床普遍認(rèn)為該病的發(fā)生與家族遺傳、生物因素、環(huán)境污染、藥物濫用、病毒感染等有關(guān)[9-10]。ALL 表現(xiàn)為免疫功能減退、感染、出血、貧血、全身骨痛等，具有治愈難度大、惡性程度高、易復(fù)發(fā)、病死率高等特點(diǎn)[11-12]。ALL的治療難度較大，若不給予及時、有效的治療，隨著腫瘤細(xì)胞的快速增殖，機(jī)體正常造血功能會受到抑制，侵犯淋巴結(jié)、脾、肝等多種臟器，破壞神經(jīng)系統(tǒng)，嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量，威脅患兒的生命健康，給社會及家庭均帶來了沉重負(fù)擔(dān)[13-14]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒的治療總有效率為93.88%，與對照組患兒的89.80%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明VDPAP 方案與ADLP 方案均可提高ALL 的臨床療效。這可能是因?yàn)樽笮T冬酰胺酶的免疫原性較高，肌內(nèi)注射后可對體內(nèi)L-天冬酰胺產(chǎn)生刺激，將外源L-天冬酰胺供給的蛋白質(zhì)阻斷，從而殺滅并清除體內(nèi)的白血病細(xì)胞，促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù)，發(fā)揮治療ALL 的目的[15-16]。1994 年美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)培門冬酶用于治療ALL，其在保持左旋門冬酰胺酶性能的同時，通過化學(xué)修飾及物理包埋，獲得了更多的優(yōu)勢性能，如延長半衰期、降低腎臟清除率、提高生物利用度、降低免疫原性及提高水溶性等[17-18]。培門冬酶的注射次數(shù)較少，一定程度上減輕了患兒治療期間所承受的痛苦，縮短了治療療程，具有一定優(yōu)勢。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患兒APTT、PT均長于本組治療前，F(xiàn)IB 水平均低于本組治療前，觀察組患兒APTT、PT 均長于對照組，F(xiàn)IB 水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。表明VDPAP、ADLP 方案均有引起凝血功能異常的風(fēng)險。這可能是因?yàn)樽笮T冬酰胺酶會降低肝細(xì)胞合成蛋白質(zhì)的能力，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成原料缺乏，降低多種凝血因子濃度，延長APTT、PT，最終出現(xiàn)凝血功能障礙。培門冬酶在抗腫瘤的同時會抑制肝臟細(xì)胞合成蛋白，也會引起原料缺乏，減少纖維蛋白溶酶、纖維蛋白原合成，出現(xiàn)凝血功能障礙。因此，左旋門冬酰胺酶與培門冬酶治療期間，應(yīng)加強(qiáng)凝血功能監(jiān)測，從而及早發(fā)現(xiàn)異常，及早給予針對性血液制品輸注，抵抗藥物不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患兒血小板計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)、Hb 水平均高于本組治療前，觀察組患兒血小板計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)、Hb 水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。表明培門冬酶可有效提高血小板計數(shù)，改善血常規(guī)指標(biāo)。這可能是因?yàn)橐耘嚅T冬酶為主的化療方案可在徹底清除白血病細(xì)胞的同時，產(chǎn)生免疫抑制、抗過敏、抗炎作用，抑制細(xì)胞增殖以及感染細(xì)胞RNA、DNA 合成，避免由于免疫過度引發(fā)過敏反應(yīng)，對機(jī)體具有一定的保護(hù)作用，可促進(jìn)患兒受損的骨髓細(xì)胞功能恢復(fù)，從而改善血常規(guī)指標(biāo)。培門冬酶在抑制ALL 細(xì)胞增殖的同時，不會損傷、影響正常免疫細(xì)胞的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，是該藥物改善血常規(guī)指標(biāo)的原因之一。

ALL 患兒化療期間，由于化療藥物損傷消化道上皮細(xì)胞，體內(nèi)會產(chǎn)生不同程度炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致水電解質(zhì)紊亂、腸道菌群失衡、免疫功能減退，刺激機(jī)體釋放大量的促炎因子，形成惡性循環(huán)[19-20]。因此，在ALL 治療中及時調(diào)控、減輕炎癥反應(yīng)對改善患兒的預(yù)后有重要意義。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患兒血清hs-CRP、IL-6 水平均低于本組治療前，觀察組患兒血清hs-CRP、IL-6 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明培門冬酶可有效抑制炎癥因子釋放。這可能是因?yàn)榕嚅T冬酶具有雙向免疫調(diào)節(jié)、抗病毒、抗腫瘤作用，可有效抑制細(xì)胞增殖，增強(qiáng)患兒機(jī)體免疫力，抵抗化療引起的炎癥因子水平升高。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒的末梢神經(jīng)炎、過敏反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組，6 個月復(fù)發(fā)率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明培門冬酶致敏反應(yīng)較輕，且不易復(fù)發(fā)。這可能是因?yàn)樽笮T冬酰胺酶由于具有外源性細(xì)菌蛋白質(zhì)的性質(zhì)，患兒在肌內(nèi)注射后會迅速產(chǎn)生抗體，這也是引起過敏反應(yīng)的原因之一。培門冬酶的不良反應(yīng)主要是過敏反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、高膽紅素血癥，本研究觀察組患兒出現(xiàn)1 例肝臟損傷、1 例過敏反應(yīng)，其余不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，整體來講，培門冬酶的安全性較高。培門冬酶不良反應(yīng)較少的原因是經(jīng)過化學(xué)修飾，降低了過敏反應(yīng)及免疫原性的發(fā)生風(fēng)險。培門冬酶可增強(qiáng)患兒機(jī)體免疫功能，提高患兒對疾病的抵抗力，促使腫瘤細(xì)胞凋亡，與左旋門冬酰胺酶相比，可有效降低ALL患兒復(fù)發(fā)率，提高遠(yuǎn)期生存率。

綜上所述，VDPAP 方案與ADLP 方案均可提高ALL 患兒的總有效率，其中VDPAP 方案可有效降低ALL 患兒血清IL-6 等炎癥因子水平，提高血小板計數(shù)，降低末梢神經(jīng)炎等不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率，但可能會引起凝血功能異常，臨床需重點(diǎn)關(guān)注。