劉楊，李若楠，盧創(chuàng)新

1洛陽(yáng)市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南洛陽(yáng) 471000

2河南省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，鄭州 450000

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，好發(fā)于50 歲以上中老年人，發(fā)病率較高，臨床上以骨質(zhì)破壞、溶骨病變、貧血等為主要表現(xiàn)[1]。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，近年來(lái)MM 發(fā)病率呈升高趨勢(shì)，全球每年約有7.5 萬(wàn)新增病例[2]。臨床治療MM 的方案較多，以化療為主，多采用長(zhǎng)春新堿+多柔比星+地塞米松（VAD）方案，其治療總有效率可達(dá)60%～70%[3]。但部分MM 患者因體質(zhì)較差、無(wú)法耐受化療或合并其他疾病等，無(wú)法進(jìn)行規(guī)律化療，甚至停止化療?；煏?huì)導(dǎo)致患者免疫功能降低、骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)等，對(duì)治療效果造成直接影響。隨著對(duì)MM 認(rèn)識(shí)的不斷加深及相關(guān)藥物的不斷研究，臨床發(fā)現(xiàn)艾迪注射液、沙利度胺在抑制腫瘤新生血管生成和免疫調(diào)節(jié)方面有重要作用[4]。鑒于此，本研究探討艾迪注射液聯(lián)合低劑量沙利度胺和VAD 方案治療MM 患者的近期療效及對(duì)患者免疫功能和生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019 年10 月至2021 年12 月洛陽(yáng)市第一人民醫(yī)院收治的MM 患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中MM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理檢查確診為MM；②影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查資料完整；③年齡＞18 歲且無(wú)意識(shí)障礙；④未合并其他惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并血液系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)感染；②合并自身免疫性疾病、內(nèi)分泌代謝性疾?。虎蹖?duì)本研究藥物過(guò)敏。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入124 例MM 患者，根據(jù)治療方法的不同分為對(duì)照組（n=61，低劑量沙利度胺聯(lián)合VAD 方案）和觀察組（n=63，艾迪注射液聯(lián)合低劑量沙利度胺和VAD 方案）。對(duì)照組中，男37 例，女24 例；年齡40～80 歲，平均（63.49±4.02）歲；免疫分型：免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A型17 例，IgG 型31 例，輕鏈型13 例；修訂版國(guó)際分期系統(tǒng)（revised International Staging System，R-ISS）分期：Ⅱ期28 例，Ⅲ期33 例。觀察組中，男36 例，女27 例；年齡40～79 歲，平均（62.05±3.36）歲；免疫分型：IgA 型19 例，IgG 型30 例，輕鏈型14 例；RISS 分期：Ⅱ期27 例，Ⅲ期36 例。兩組患者的性別、年齡、免疫分型、R-ISS 分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者給予低劑量沙利度胺聯(lián)合VAD 方案治療。VAD 方案：長(zhǎng)春新堿0.4 mg，靜脈滴注，第1～4 天；多柔比星10 mg，靜脈滴注，第1～4 天；地塞米松40 mg，靜脈滴注，第1～4、9～12、17～20 天。沙利度胺每晚睡前口服，起始劑量為每次50 mg，每天1 次，每周增加50 mg，增加至每天150～200 mg，總劑量不超過(guò)每天400 mg 或直至患者無(wú)法耐受。4 周為1 個(gè)療程，共治療3 個(gè)療程。

觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合艾迪注射液治療，沙利度胺、VAD 方案與對(duì)照組相同。將50 ml 艾迪注射液溶于250 ml 5%葡萄糖中，靜脈滴注，第1～4 天，直至化療結(jié)束。4 周為1 個(gè)療程，共治療3 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效 依據(jù)參考文獻(xiàn)[6]評(píng)價(jià)兩組患者的近期療效：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失，至少持續(xù)1 個(gè)月；部分緩解（partial response，PR），腫瘤體積縮小≥50%，至少持續(xù)1個(gè)月；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤體積縮?。?0%或增大＜25%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），腫瘤體積增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 免疫功能和生活質(zhì)量 治療前和治療后7天分別抽取兩組患者清晨空腹靜脈血5 ml，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD8+、CD4+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+。采用卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分[7]評(píng)價(jià)治療前后兩組患者的生活質(zhì)量，總分為100 分，評(píng)分越高表明患者的生活質(zhì)量越好。

1.3.3 不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)并比較兩組患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、便秘、皮疹、肺部感染、嗜睡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的疾病控制率為85.71%（54/63），高于對(duì)照組患者的70.49%（43/61），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.216，P=0.040）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.2 免疫功能和生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及KPS 評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及KPS評(píng)分均高于本組治療前，CD8+均低于本組治療前，觀察組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及KPS 評(píng)分均高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者免疫功能和生活質(zhì)量的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.63%（13/63），與對(duì)照組患者的16.39%（10/61）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。兩組患者的不良反應(yīng)經(jīng)止吐、止癢、抗感染等對(duì)癥治療后均緩解或痊愈。

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

MM 是血液系統(tǒng)中常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率居血液系統(tǒng)惡性腫瘤第2 位，目前尚無(wú)根治MM 的方法。MM 的常用治療方法是以化療為主的綜合治療，常見(jiàn)化療方案包括長(zhǎng)春新堿+卡莫司汀+美法侖+環(huán)磷酰胺+潑尼松（M2）、美法侖+潑尼松（MP）及VAD 等，其中VAD 方案治療MM 的效果已被證實(shí)，尤其是腎功能不全、高鈣血癥患者，經(jīng)VAD 方案治療可明顯改善腎功能，降低血鈣濃度。但在臨床治療過(guò)程中亦發(fā)現(xiàn)VAD 方案存在較多不足，如大劑量激素應(yīng)用易導(dǎo)致患者血糖升高，誘發(fā)一系列不良反應(yīng)；同時(shí)長(zhǎng)期用藥會(huì)產(chǎn)生耐藥性，影響療效[8]。因此，需尋找治療MM 的新方法。血液系統(tǒng)腫瘤常伴有骨髓增生現(xiàn)象，因此，可將抗血管生成治療納入惡性血液病的治療方案中。

沙利度胺是近年來(lái)開(kāi)發(fā)及應(yīng)用的血管生成抑制劑，具有調(diào)節(jié)免疫功能的作用，可抑制腫瘤新生血管生成。目前，有關(guān)沙利度胺的最佳劑量尚未明確，Seckinger 等[9]研究報(bào)道，每天600～800 mg 為沙利度胺的標(biāo)準(zhǔn)劑量，而李禹兵和唐春娟[10]采用每天50～200 mg 沙利度胺治療MM 獲得了較好的效果。既往研究發(fā)現(xiàn)，低劑量沙利度胺聯(lián)合VAD 方案治療MM 患者的總有效率可達(dá)70%[11]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的疾病控制率和KPS 評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說(shuō)明艾迪注射液聯(lián)合低劑量沙利度胺和VAD 方案治療MM 患者可提高近期療效和生活質(zhì)量。艾迪注射液是按照中醫(yī)學(xué)扶正祛邪原理，采用人參、刺五加等精煉而成，可補(bǔ)氣養(yǎng)血，減輕化療不良反應(yīng)。相關(guān)報(bào)道顯示，艾迪注射液可保護(hù)骨髓，同時(shí)具有逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的作用[12]。因此，艾迪注射液、低劑量沙利度胺及VAD 方案可發(fā)揮協(xié)同作用，更有助于提高M(jìn)M 患者的近期療效，改善患者的生活質(zhì)量。

腫瘤是多個(gè)致癌因子誘發(fā)細(xì)胞癌變與免疫細(xì)胞殺傷功能失衡而導(dǎo)致的惡性病變，因此，機(jī)體免疫功能對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。國(guó)內(nèi)外研究指出，T 淋巴細(xì)胞在腫瘤免疫反應(yīng)中具有中心調(diào)控作用，CD3+、CD4+、CD8+是T 淋巴細(xì)胞的3 個(gè)亞群，而CD4+/CD8+可直接反映細(xì)胞的免疫功能狀態(tài)[13-14]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者上述免疫功能指標(biāo)均有所改善，觀察組患者改善程度更為顯著。說(shuō)明艾迪注射液聯(lián)合低劑量沙利度胺和VAD方案治療MM 更有助于改善患者的免疫功能。推測(cè)其原因可能與艾迪注射液中的人參、黃芪、刺五加及去甲斑蝥素可提高自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性，增強(qiáng)機(jī)體免疫力有關(guān)[15]。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。由此可見(jiàn)，艾迪注射液聯(lián)合低劑量沙利度胺和VAD方案治療MM 不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，艾迪注射液聯(lián)合低劑量沙利度胺和VAD方案治療MM效果顯著，可改善患者的免疫功能，提高患者的生活質(zhì)量，且具有一定的安全性。