洪文博，張景辰，高彩霞，范麗娟，屈鵬飛*，師娟子*

(1.西安醫(yī)學(xué)院,西安 710021;2.西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心,西安 710000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種女性生殖功能障礙和糖脂代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂綜合征,發(fā)病率高達(dá)6%～20%[1-2],主要特征為持續(xù)性無排卵、高雄激素血癥及胰島素抵抗(IR),臨床多表現(xiàn)為多毛、痤瘡、月經(jīng)異常、不孕等。PCOS患者常合并肥胖,肥胖不僅會(huì)加重患者的疾病癥狀,還會(huì)影響其生殖功能及妊娠結(jié)局。對(duì)于促排卵失敗或合并其它不孕因素的患者,體外受精-胚胎移植(IVF-ET)成為有效的一種治療PCOS不孕的方法。目前體質(zhì)量指數(shù)(BMI)對(duì)行輔助生殖技術(shù)(ART)的PCOS患者妊娠結(jié)局的影響仍存在爭議[3-5],這些研究多討論BMI對(duì)胚胎質(zhì)量和妊娠結(jié)局的影響,對(duì)圍產(chǎn)結(jié)局及相關(guān)妊娠期并發(fā)癥的關(guān)注較少。另外,由于亞洲和歐洲對(duì)肥胖和超重界定標(biāo)準(zhǔn)不同,基于此,本研究依照國內(nèi)BMI界定標(biāo)準(zhǔn),通過回顧性分析比較正常BMI、超重和肥胖PCOS患者IVF/ICSI周期數(shù)據(jù),探討B(tài)MI與PCOS患者妊娠結(jié)局和妊娠期并發(fā)癥的相關(guān)性。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2019年1月至2021年12月于西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心行IVF或ICSI助孕治療的PCOS患者的臨床資料。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)確診PCOS的患者[6];(2)首次行IVF/ICSI助孕治療;(3)采用卵泡期長方案或拮抗劑方案促排卵;(4)新鮮周期移植。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)子宮畸形和宮腔粘連;(2)合并子宮內(nèi)膜異位癥或子宮腺肌病;(3)接受胚胎植入前遺傳學(xué)篩查或診斷的患者;(4)既往確診合并糖尿病或高血壓的患者;(5)宮頸機(jī)能不全;(6)臨床妊娠后多胎患者。

本研究共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者1 143例。依據(jù)《中國成年人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》標(biāo)準(zhǔn),將患者分為3組:正常體重組(18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2,n=461)、超重組(24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2,n=433)和肥胖組(BMI≥28 kg/m2,n=249)。

二、研究方法

1.控制性促排卵:收集所有患者促排卵治療前BMI。常規(guī)采用卵泡期長方案或拮抗劑方案,當(dāng)2個(gè)及以上優(yōu)勢卵泡直徑≥18 mm或3個(gè)及以上優(yōu)勢卵泡直徑≥17 mm時(shí),予以重組人絨毛膜促性腺激素(r-HCG)(艾澤,默克雪蘭諾,瑞士)或尿絨毛膜促性腺激素(U-HCG)(珠海麗珠)扳機(jī)治療。

2.取卵、受精及新鮮胚胎移植:扳機(jī)36～38 h后行陰道超聲下穿刺取卵術(shù),根據(jù)男方精液情況,行IVF或ICSI受精。按照Peter卵裂期胚胎評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]評(píng)估D3胚胎,Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)胚胎為可用胚胎,其中Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)胚胎為優(yōu)質(zhì)胚胎。D3有2枚及以上優(yōu)質(zhì)胚胎則繼續(xù)培養(yǎng),囊胚評(píng)分按照Gardner分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]。當(dāng)患者孕酮(P)<4.77 nmol/L、無OHSS風(fēng)險(xiǎn),則選擇1～2枚D3或D5胚胎進(jìn)行新鮮周期移植。

3.黃體支持、妊娠判斷和隨訪:均采用本中心常規(guī)黃體支持方案。取卵后開始陰道置入黃體酮凝膠(雪諾酮,默克雪蘭諾,德國)90 mg/d或黃體酮軟膠囊0.6 g/d(安琪坦,法杏,法國),同時(shí)聯(lián)合口服地屈孕酮片20 mg/d(雅培,美國)。囊胚移植12 d或卵裂期胚胎移植14 d后監(jiān)測血β-HCG值,當(dāng)β-HCG>25 U/L為HCG陽性,胚胎移植后4～5周B超下見宮內(nèi)妊娠囊為臨床妊娠,黃體支持至妊娠70 d。隨訪至產(chǎn)后1月。

4.觀察指標(biāo):主要觀察指標(biāo)為活產(chǎn)率、流產(chǎn)率、妊娠期高血壓疾病發(fā)生率,次要觀察指標(biāo)包括患者一般資料、促排卵情況、胚胎實(shí)驗(yàn)室參數(shù)及其它臨床結(jié)局指標(biāo)。囊胚形成率=形成囊胚數(shù)/囊胚培養(yǎng)數(shù)×100%;HCG陽性率=HCG陽性周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%;臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%;流產(chǎn)率=流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%;早產(chǎn)率=早產(chǎn)分娩數(shù)/活產(chǎn)分娩數(shù)×100%;活產(chǎn)率=活產(chǎn)周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%;妊娠期高血壓疾病或妊娠期糖尿病發(fā)生率=妊娠期高血壓疾病或妊娠期糖尿病患病數(shù)/臨床妊娠數(shù)×100%。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、患者一般資料比較

本研究共納入PCOS患者1 143個(gè)周期。其中超重組的不孕年限(3.89±2.22)和肥胖組的不孕年限(4.20±2.19)顯著高于正常體重組(3.46±2.03)(P<0.05);3組患者的年齡、AFC、基礎(chǔ)生殖激素水平及原發(fā)不孕占比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

表1 三組PCOS患者一般資料比較[(-±s),%]

二、3組PCOS患者促排卵情況及實(shí)驗(yàn)室參數(shù)比較

3組患者的Gn起始量、Gn總用量、Gn總天數(shù)相比均具有顯著性差異,其中正常體重組Gn用量最少,應(yīng)用Gn天數(shù)最短(P<0.05);其它指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表2)。正常體重組的2PN數(shù)、可用胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)及囊胚形成率均顯著高于超重組和肥胖組(P<0.05);受精方式在3組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表2 三組PCOS患者促排卵情況比較[(-±s),n(%)]

表3 三組PCOS患者胚胎實(shí)驗(yàn)室參數(shù)比較[(-±s),n(%)]

三、3組PCOS患者臨床妊娠結(jié)局及圍產(chǎn)結(jié)局比較

與正常體重組相比,肥胖組的流產(chǎn)率和妊娠期高血壓疾病發(fā)生率顯著升高(P<0.05),超重組和肥胖組的活產(chǎn)率、中重度OHSS發(fā)生率均顯著降低(P<0.05);其余指標(biāo)在3組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表4)。

表4 三組PCOS患者臨床妊娠結(jié)局及圍產(chǎn)結(jié)局比較(%)

四、Logistic回歸分析活產(chǎn)率影響因素

采用二元Logistic回歸對(duì)活產(chǎn)率的影響因素進(jìn)行分析。在校正年齡、不孕年限、移植胚胎個(gè)數(shù)及類型等相關(guān)混雜因素后,結(jié)果顯示,肥胖、孕婦年齡、及移植D5囊胚、是活產(chǎn)率的獨(dú)立影響因素;年齡小、體重正常、移植D5囊胚者活產(chǎn)率更高(P<0.05)(表5)。

表5 活產(chǎn)結(jié)局影響因素的 Logistic回歸分析

討 論

本研究回顧性分析2019至2021年于本中心接受IVF/ICSI助孕治療的1 143個(gè)新鮮胚胎周期移植的PCOS患者資料及臨床結(jié)局,因亞洲和歐美人屬不同人種,WHO標(biāo)準(zhǔn)(超重:BMI≥25 kg/m2,肥胖:BMI≥30 kg/m2)并不符合亞洲人群的情況,因此本研究采用中國分類標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),3組患者的Gn用量情況具有顯著差異,其中正常體重組Gn用量最少,應(yīng)用Gn天數(shù)最短,肥胖組Gn用量最多,應(yīng)用Gn天數(shù)最長(P<0.05);與正常體重組相比,超重組和肥胖組的優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)及囊胚形成率均顯著降低(P<0.05)。既往研究表明,PCOS合并肥胖患者可能存在“相對(duì)Gn抵抗”,較PCOS正常體重者使用Gn劑量更高,時(shí)間更長;與此同時(shí)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體中的E2代謝不足,不僅會(huì)對(duì)其促排卵效果造成影響,另外還可能會(huì)對(duì)卵泡的發(fā)育造成影響,降低患者的卵母細(xì)胞質(zhì)量,無法獲得和正常體重者相同的優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)量,對(duì)其后期的妊娠結(jié)局和新生兒結(jié)局造成不利影響[9]。此外,本研究發(fā)現(xiàn),正常體重組的中重度OHSS發(fā)生率顯著高于超重組和肥胖組,提示BMI較低可能是發(fā)生OHSS的危險(xiǎn)因素。

Schliep等[10]對(duì)721個(gè)IVF周期的分析結(jié)果顯示,超重或肥胖對(duì)臨床妊娠率及活產(chǎn)率并無負(fù)面影響。馬龍等[11]對(duì)3 424個(gè)凍融胚胎移植周期的PCOS患者資料進(jìn)行回顧性分析,也發(fā)現(xiàn)BMI對(duì)臨床妊娠率、種植率、活產(chǎn)率均無明顯影響,但其針對(duì)的是首次囊胚移植的患者。山惠枝等[12]分析了1 323個(gè)IVF周期,結(jié)果顯示BMI對(duì)妊娠結(jié)局無影響,但隨著BMI增加,胚胎種植率呈現(xiàn)下降趨勢。而Provost等[13]大樣本回顧分析后發(fā)現(xiàn)肥胖可導(dǎo)致IVF的早期自然流產(chǎn)率升高,雖然Provost等[13]針對(duì)的研究人群和BMI劃分標(biāo)準(zhǔn)與本研究略有不同,但本研究也同樣發(fā)現(xiàn)肥胖可導(dǎo)致流產(chǎn)率升高(P<0.05)。同樣Rittenberg等[14]發(fā)現(xiàn),BMI>25 kg/m2顯著增加了臨床流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。在本研究中,正常體重組的活產(chǎn)率顯著高于肥胖組(P<0.05)。近期一項(xiàng)來自美國ART監(jiān)測系統(tǒng)的數(shù)據(jù),涵蓋了40多萬個(gè)移植周期,表明肥胖對(duì)ART的所有妊娠和新生兒結(jié)局都有負(fù)面影響,肥胖婦女在新鮮移植后的臨床妊娠和活產(chǎn)率較低,流產(chǎn)率和早產(chǎn)率較高[15]。

對(duì)于PCOS患者而言,肥胖可獨(dú)立或與PCOS的高雄激素、IR發(fā)生相互作用。PCOS患者雄激素增加,促進(jìn)脂肪細(xì)胞的增加和腹部脂肪堆積,加劇IR和高胰島素血癥,IR和高胰島素血癥又可促進(jìn)卵巢和腎上腺分泌雄激素,游離睪丸激素的表達(dá)增加,肝臟中性激素和球蛋白的合成受損,從而影響卵泡和胚胎質(zhì)量[16-18]。肥胖影響IVF-ET結(jié)局的機(jī)制十分復(fù)雜,這可能與卵泡液中GH、IGF-1等成分改變有關(guān)[19],同時(shí)肥胖導(dǎo)致的代謝紊亂可能會(huì)影響子宮內(nèi)膜的容受性,增加流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[20]。

妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生與BMI是否有關(guān)已有相關(guān)報(bào)道。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果指出,母體孕前肥胖與妊娠期高血壓及妊娠期糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[21]。李游等[22]對(duì)1 804名接受IVF-ET助孕治療的患者進(jìn)行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)高BMI可導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病發(fā)生率顯著升高,而對(duì)妊娠期糖尿病無明顯影響。本研究中肥胖組妊娠期高血壓疾病發(fā)生率顯著高于正常體重組(P<0.05),這可能與肥胖人群血液粘稠度高、血管阻力升高,容易發(fā)生小動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)[23]。本研究同樣發(fā)現(xiàn),超重和肥胖組妊娠期糖尿病發(fā)生率高于正常體重組,但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而這可能與PCOS患者胰島素抵抗和發(fā)生妊娠期高血糖風(fēng)險(xiǎn)本就較高有關(guān)。本研究暫未發(fā)現(xiàn)BMI對(duì)圍產(chǎn)期其它相關(guān)并發(fā)癥具有明顯影響,可能仍需進(jìn)一步探索。

本研究依照中國BMI標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類,更能反映BMI對(duì)中國PCOS人群IVF/ICSI的影響,探討了妊娠期相關(guān)并發(fā)癥與孕前BMI的關(guān)系且樣本量較大。但本研究為單中心的回顧性研究,且選取的是新鮮移植周期,結(jié)果可能存在一定的偏倚。

綜上所述,在接受IVF/ICSI助孕治療的PCOS女性中,與BMI正常女性和超重女性相比,肥胖組促排卵周期Gn用量大,Gn時(shí)間長,胚胎質(zhì)量差、囊胚形成率低,流產(chǎn)率高及妊娠期高血壓疾病發(fā)生率高且活產(chǎn)率低。因此建議擬行IVF/ICSI助孕治療的肥胖PCOS患者減重,以改善妊娠結(jié)局和減少妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生。