張學(xué)智

(北京大學(xué)第一醫(yī)院 北京大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究所,北京 100034)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,HP)于1982年被首次分離至今,一直備受關(guān)注。1994年被世界衛(wèi)生組織列為Ⅰ類致癌因子,2022年被美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部列為明確致癌物[1-2]。我國是HP高感染率和胃癌高發(fā)病率國家,HP感染是我國胃癌發(fā)病的主要危險因素[3-4]。然而,HP相關(guān)疾病的臨床情況復(fù)雜,根除與否需要詳細(xì)評估。對于胃癌高危人群,根除HP非常必要,根除HP可以降低胃癌發(fā)生風(fēng)險,是預(yù)防胃癌的最主要手段,根除治療的最佳時機(jī)為重度萎縮尚未發(fā)生之前[5-6]。

1 HP根除的臨床困境

多種因素均會導(dǎo)致HP根除治療失敗,包括HP對抗生素耐藥、根除治療不規(guī)范、患者依從性差等。HP對抗生素耐藥是根除治療失敗的最主要原因,且應(yīng)用于HP治療的抗生素種類本就有限,一旦發(fā)生耐藥,根除治療則變得極為棘手[7]。因此,世界胃腸病學(xué)組織在2021年HP診療指南中指出,根除成功的主要決定因素是在治療前了解抗生素耐藥性,臨床中應(yīng)關(guān)注HP的耐藥性[8]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于HP根除后的胃黏膜病變?nèi)缥s、腸上皮化生、異型增生等以基于危險程度分層的隨訪觀察為主,藥物治療效果有限。在HP胃炎及胃癌前病變的全程管理中存在一系列問題。

2 中醫(yī)對HP的認(rèn)識

HP是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)微生物學(xué)概念,中醫(yī)古籍中沒有HP特定的病名記載,中醫(yī)醫(yī)家大多將其歸屬于“邪氣”范疇。HP致病符合濕熱外邪侵襲和致病的特點,因此可將HP歸屬于濕熱邪氣[9]。HP胃炎病位在胃,與脾、肝密切相關(guān)。《濕熱條辨》有云:“濕熱之邪,從表傷者,十之一二,由口鼻入者,十之八九。陽明為水谷之海,太陰為濕土之臟,因此多陽明太陰受病”,脾為太陰濕土,喜燥惡濕,胃為陽明燥土,喜潤惡燥,決定了脾胃是濕熱之邪最易損害的臟腑。HP感染后常隱而不發(fā),若脾氣健運,內(nèi)無濕濁痰飲,機(jī)體處于陰平陽秘狀態(tài),HP潛而不發(fā)。當(dāng)脾胃受損,HP則急性起病,并且以脾胃濕熱證為主,長期慢性感染則可見到寒熱錯雜、虛實夾雜證候。

3 中醫(yī)藥方案是治療HP感染新路徑

抗生素具有抑菌殺菌效應(yīng)強(qiáng)、起效快的優(yōu)點,但具有易產(chǎn)生繼發(fā)耐藥性、不良反應(yīng)嚴(yán)重等缺點[10]。中藥抑菌殺菌效應(yīng)雖難以與抗生素媲美,成分和作用機(jī)制復(fù)雜,但在提高根除率、免疫調(diào)節(jié)、改善患者臨床癥狀、降低HP耐藥性、不易產(chǎn)生耐藥性、減少抗生素使用、減少不良反應(yīng)和改善胃黏膜病變等方面具有獨特優(yōu)勢。因此,與單純西醫(yī)治療或中醫(yī)治療相比,中西醫(yī)結(jié)合治療是HP感染的理想治療方案。《全國中西醫(yī)整合治療幽門螺桿菌相關(guān)“病-證”共識》中提出中醫(yī)藥等非抗生素療法,是治療HP感染的新路徑[11]。中醫(yī)從整體觀念出發(fā),將西醫(yī)診斷治療與中醫(yī)辨證施治相結(jié)合,即病證結(jié)合,開創(chuàng)了HP中西醫(yī)協(xié)作全程管理的理念,強(qiáng)調(diào)不濫用抗生素,而是主張重視治療前的病情評估和提高初次治療的成功率。根據(jù)癥狀、體征、既往對藥物耐受性等因素對患者進(jìn)行分層管理,在根除治療前后或同時加載中藥,形成“先中后西”“先西后中”“中西并用”等治療方案,以提高根除率、依從性,減少繼發(fā)耐藥的發(fā)生。對于需要補(bǔ)救治療及難治性HP感染,則應(yīng)進(jìn)行“個體化整體評估”,進(jìn)行分階段、標(biāo)本兼治的“個體化整體治療”,即進(jìn)行整體調(diào)節(jié)和胃內(nèi)微環(huán)境調(diào)節(jié)-根除治療-根除后療效鞏固治療。此外,中醫(yī)藥在HP根除后還可進(jìn)一步發(fā)揮逆轉(zhuǎn)或穩(wěn)定胃黏膜萎縮、腸上皮化生的作用,實現(xiàn)從根除治療到黏膜病變的全程管理。

4 HP感染的中西醫(yī)協(xié)作對策

中西醫(yī)協(xié)作診治強(qiáng)調(diào)應(yīng)根據(jù)患者不同病情及人群特點開展分階段、分層次協(xié)作診療。分階段即HP根除治療和除菌后胃黏膜病變管理;分層次即根據(jù)患者有無根除制衡因素、經(jīng)治狀況等分為一般人群、特殊人群,初次治療人群、補(bǔ)救治療、難治人群等。中西醫(yī)協(xié)作治療HP感染在臨床中主要適用于以下情況。

4.1 降低耐藥性 以往研究重視中藥的直接抑菌殺菌作用,但尚難以媲美抗生素的殺菌效應(yīng)。而中藥可以通過抗黏附、抗生物膜形成、抑制主動外排泵、減少HP球形變等非特異性耐藥途徑降低HP對抗生素的耐藥性。體外研究發(fā)現(xiàn),荊花胃康膠丸可以逆轉(zhuǎn)部分耐藥HP菌株的甲硝唑耐藥性,從提高菌株對抗生素敏感性的角度提高了甲硝唑的殺菌效應(yīng),為中醫(yī)藥防治HP耐藥提供更多思路[12]。此外,中藥具有不易產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥的特點,體外耐藥誘導(dǎo)實驗中發(fā)現(xiàn),HP不易對中藥提取物廣藿香醇、雙氫丹參酮、連翹素和丁香提取物產(chǎn)生耐藥性,其最低抑菌濃度(Minimum inhibitory concentration,MIC)均未發(fā)生明顯變化,而甲硝唑MIC值則發(fā)生了最為明顯的提高,克拉霉素次之[13-15]。

4.2 減少不良反應(yīng) 與抗生素治療相關(guān)的最常見胃腸道不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、腹痛,可能導(dǎo)致治療中止,甚至治療失敗和(或)抗生素耐藥性發(fā)展風(fēng)險。質(zhì)子泵抑制劑PPI因其抑酸性對腸道菌群也具有明顯影響。因此,臨床中應(yīng)重視抗HP治療后潛在的不良反應(yīng),包括但不限于腸道感染和腸易激綜合征。多項國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),中藥與三聯(lián)或鉍劑四聯(lián)療法聯(lián)用,在提高HP根除率的同時,可緩解患者的臨床癥狀并降低不良反應(yīng)發(fā)生率,對于臨床癥狀明顯或胃腸道不良反應(yīng)明顯的患者,可采用“先中后西”“先西后中”和“中西并用”的中西醫(yī)協(xié)作方案以減少不良反應(yīng)的發(fā)生?；A(chǔ)研究顯示,廣藿香、土荊芥等中藥具有調(diào)節(jié)HP感染后腸道菌群恢復(fù)的作用,這可能是含中藥方案不良反應(yīng)發(fā)生率較低的機(jī)制之一[16-17]。

4.3 減少抗生素應(yīng)用 中西醫(yī)結(jié)合治療HP感染可以縮短抗生素療程,同時根除率與鉍劑四聯(lián)相當(dāng)。全國多中心臨床研究顯示,中藥聯(lián)合鉍劑四聯(lián)10 d療法在HP補(bǔ)救治療中獲得了非常理想的HP根除率,同時減少了抗生素總用量及療程[18]。

4.5 難治性HP感染 “難治性HP感染”的概念逐漸形成并受到關(guān)注。近年來國內(nèi)外共識或指南先后給出了難治性HP感染的定義,如《全國中西醫(yī)整合治療幽門螺桿菌相關(guān)“病-證”共識》認(rèn)為經(jīng)3次及以上規(guī)范治療失敗者為難治性HP感染[11],《2022中國幽門螺桿菌感染治療指南》將其定義為“連續(xù)2次及以上規(guī)范的HP感染根除治療后依然未能根除成功”[19],美國胃腸病學(xué)會則定義為1次及以上規(guī)范治療失敗[8]。雖然,目前國內(nèi)和國際對其具體定義尚存在一定分歧,但目標(biāo)是統(tǒng)一的,即盡一切努力解決可能導(dǎo)致根除失敗的因素,破解HP臨床難治瓶頸。

《2022中國幽門螺桿菌感染治療指南》中明確推薦難治性HP感染可采用中藥聯(lián)合鉍劑四聯(lián)進(jìn)行治療,鉍劑四聯(lián)聯(lián)合荊花胃康膠丸或半夏瀉心湯等中藥可提高HP根除率[19]。《全國中西醫(yī)整合治療幽門螺桿菌相關(guān)“病-證”共識》指出,對于反復(fù)根除失敗的難治性HP感染者,首先應(yīng)對患者進(jìn)行個體化整體評估,實施個體化治療,應(yīng)選擇不易產(chǎn)生耐藥或耐藥率低的敏感抗生素,如阿莫西林、呋喃唑酮、四環(huán)素等,有條件者建議進(jìn)行藥敏試驗以選擇敏感抗生素[11]。對難治性HP感染,可采用“標(biāo)本兼治的分階段綜合療法”[11,20]。具體分為以下三個階段:治療前準(zhǔn)備的個體化治療,此階段主要為對癥治療,采用中藥辨證施治或益生菌,如調(diào)整菌群、緩解消化道癥狀等,以提高患者后續(xù)根除治療的依從性,患者癥狀緩解后停藥至少2周,于治療前必須重復(fù)13/14C-UBT檢測,確定為陽性者才能進(jìn)入第2階段的根除HP治療;含抗生素的標(biāo)準(zhǔn)化個體化殺菌治療;鞏固療效的個體化治療,對有明顯癥狀者進(jìn)行對癥治療,中藥辨證施治。

4.6 鉍劑不適用人群 《2022中國幽門螺桿菌感染治療指南》[19]明確推薦可在鉍劑四聯(lián)方案低根除率地區(qū)實施經(jīng)驗性中藥聯(lián)合鉍劑四聯(lián)方案治療;在鉍劑過敏或無法獲取、存在明顯不良反應(yīng)時,可考慮用某些中藥替代鉍劑四聯(lián)方案中的鉍劑,即中西醫(yī)結(jié)合四聯(lián)療法,其根除率與鉍劑四聯(lián)方案相當(dāng),同時可緩解患者的臨床癥狀,降低不良反應(yīng)發(fā)生率[21-24]。

4.7 改善胃黏膜病變 根除HP可以改善慢性非萎縮性胃炎的活動性炎癥,阻止慢性非萎縮性胃炎進(jìn)一步進(jìn)展為萎縮和腸上皮化生[6,19]。癌前狀態(tài)萎縮性炎癥、腸上皮化生和癌前病變異型增生可以增加胃癌的發(fā)生風(fēng)險,因此需要干預(yù)和隨訪[6,19,25]。目前,西醫(yī)對于胃癌前病變?nèi)狈τ行Ц深A(yù)手段,中醫(yī)藥在緩解、逆轉(zhuǎn)胃黏膜萎縮、腸上皮化生和異型增生等胃黏膜病變中具有優(yōu)勢,辨證施治采用經(jīng)方[26-28]、自擬方[29]、中成藥[30]對胃黏膜病變均有一定改善作用,針對腸上皮化生、異型增生等胃黏膜病變,可在辨證施治的基礎(chǔ)上加用藤梨根、半枝蓮、白英、白花蛇舌草等清熱解毒類抗腫瘤藥物[31]。

4.8 防治結(jié)合 《黃帝內(nèi)經(jīng)》有云:“正氣存內(nèi),邪不可干;邪之所湊,其氣必虛。”正氣可以抵御病邪侵襲,及時祛除病邪,對機(jī)體具有保護(hù)作用,邪氣可以對人體的功能和形態(tài)產(chǎn)生損害,對機(jī)體具有侵害作用。對于預(yù)防HP感染,首先要加強(qiáng)身體素質(zhì),同時調(diào)攝飲食,養(yǎng)成良好生活習(xí)慣;其次,應(yīng)該避免接觸HP,HP是一種傳染性病原體,主要通過口-口和糞-口途徑傳播,因此采用分餐制、使用公筷,避免食用不潔食物對于預(yù)防HP感染具有重要意義;最后,研究發(fā)現(xiàn),清熱化濕復(fù)方[32]、荊花胃康膠丸[12]等中藥具有良好的抗HP黏附效應(yīng),黏附是HP定植于胃黏膜上皮的前提,是藥物降低HP定植密度,提高后續(xù)根除治療成功率的關(guān)鍵作用點,抑制黏附與中醫(yī)治未病思想相通,因此開發(fā)具有抗黏附作用的中藥霧化劑、甄露等產(chǎn)品在HP預(yù)防領(lǐng)域具有較好的應(yīng)用前景。綜上,中西醫(yī)結(jié)合全程治療HP方案,見圖1[10]。

5 總結(jié)及展望

控制HP感染、阻斷炎-癌轉(zhuǎn)化是我國胃癌防治的關(guān)鍵,而HP根除治療及胃癌前病變的干預(yù)均存在諸多亟待解決的臨床瓶頸。中醫(yī)藥在HP治療中具有提高根除率、減少不良反應(yīng)發(fā)生、不易產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥、降低HP耐藥性和改善胃黏膜病變等優(yōu)勢,中西醫(yī)協(xié)作治療在提高HP根除率的同時,降低了不良反應(yīng)發(fā)生率,且中藥在目前西醫(yī)療效有限的胃黏膜病變領(lǐng)域具有獨特優(yōu)勢。中西醫(yī)協(xié)同,充分發(fā)揮各自優(yōu)勢,能夠在HP-胃炎-癌前病變-胃癌的全程各環(huán)節(jié)形成針對性方案,提高臨床療效,實現(xiàn)臨床獲益。中醫(yī)藥有著全面整體的辨證論治理念,以及豐富的藥物資源,利用好、開發(fā)好中醫(yī)藥寶庫,形成安全、有效、簡單易行的HP根除治療方案,研發(fā)胃黏膜病變治療的創(chuàng)新方藥,將使HP診治和胃癌防治的中西醫(yī)結(jié)合新路徑越走越深入、越走越寬闊。