戴繼鑫 牛凱

乳腺癌發(fā)病率位于女性惡性腫瘤的第一位,主要通過手術(shù)、放化療等方式進(jìn)行治療。人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)是一種與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的癌基因。有研究證實(shí),HER2過表達(dá)可影響乳腺癌病人預(yù)后[1]。HER2過表達(dá)的乳腺癌病人常表現(xiàn)為生存率低、惡性程度高、病情進(jìn)展快等特點(diǎn)。曲妥珠單抗是HER2陽性乳腺癌病人的一線治療方案,可有效延長病人生存期,但其只有在充分結(jié)合HER2才能發(fā)揮抗腫瘤作用,但癌細(xì)胞可經(jīng)其他膜表面受體旁路影響HER2下游信號(hào)通路,降低曲妥珠單抗的療效,并可能產(chǎn)生耐藥。拉帕替尼為第二個(gè)被FDA批注用于治療HER2乳腺癌的藥物,臨床證實(shí)其對(duì)曲妥珠單抗耐藥腫瘤具有較好的治療療效[2]。本研究旨在探究拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌病人的療效及對(duì)生存預(yù)后的影響。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2016年4月～2018年6月我院行新輔助化療治療的HER2陽性乳腺癌女性病人86例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組(拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗治療)及對(duì)照組(曲妥珠單抗治療),每組各43例。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡18～60歲;符合乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]; TNM分期Ⅱb～Ⅲa期;經(jīng)免疫組織化學(xué)染色證實(shí)為HER-2陽性;預(yù)計(jì)生存期≥10個(gè)月;浸潤性小葉癌、浸潤性導(dǎo)管癌;單側(cè)乳腺癌;已接受手術(shù)治療者病人知情同意且簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):存在嚴(yán)重心臟疾病;已出現(xiàn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;妊娠期或哺乳期婦女;合并肝腎功能異常;合并其他惡性腫瘤疾病;對(duì)本研究所用藥物過敏;出現(xiàn)病情惡化需調(diào)整治療方案;近3個(gè)月內(nèi)參與過其他研究;消化系統(tǒng)功能障礙;合并傳染性疾病或凝血功能異常。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(醫(yī)倫-160402)。兩組臨床資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

二、方法

1.治療方法:兩組在治療前均應(yīng)用地塞米松預(yù)防過敏,并使用止吐藥物,參照《人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)2016》對(duì)病人進(jìn)行治療[4],

表1 兩組病人臨床資料比較

病人如治療期間中性粒細(xì)胞顯著降低時(shí)需給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療。對(duì)照組給予曲妥珠單抗(上海羅氏制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字J20110020)治療,第1個(gè)療程第1天以8 mg/kg劑量靜脈滴注,從第2個(gè)療程開始將劑量降低至6 mg/kg,滴注時(shí)間需控制在1.5小時(shí)內(nèi),21天為1個(gè)療程。觀察組給予拉帕替尼(葛蘭素史克有限公司,國藥準(zhǔn)字J20180011)聯(lián)合曲妥珠單抗治療,拉帕替尼劑量為1250 mg/d,飯后口服,曲妥珠單抗治療方式同對(duì)照組,兩組病人需持續(xù)治療至疾病進(jìn)展或不良反應(yīng)不能耐受。

2.臨床療效判斷:于治療6個(gè)療程后參照RECIST標(biāo)準(zhǔn)[5],將臨床療效分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial remission,PR)、穩(wěn)定(stable disease,SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease,PD),客觀緩解率(objective response rate,ORR)為CR+PR、疾病控制率(disease control rate,DCR)為CR+PR+SD。

3.觀察指標(biāo) :(1)血管生成因子及炎性因子:采集病人空腹靜脈血3 ml,離心后分離血清,采用ELISA法檢測病人治療前及治療6個(gè)療程后的血清血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGFA)、血管內(nèi)皮生長因子B(VEGFB)、血管內(nèi)皮生長因子C(VEGFC)及腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8水平。(2)凋亡因子:采用Western blot法檢測病人治療前及治療6個(gè)療程后的血清誘騙受體3(decoyreceptor3,DcR3)及環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)蛋白表達(dá)水平,以蛋白灰度值/β-actin灰度值表示各指標(biāo)的蛋白相對(duì)表達(dá)量。(3)生存率:所有病人均隨訪3年或隨訪至其死亡時(shí)間,統(tǒng)計(jì)兩組病人累積生存率,計(jì)算病人中位生存時(shí)間。。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

表3 兩組血管生成因子水平比較 (μg/L)

表4 兩組炎性因子水平比較

結(jié)果

1.兩組臨床療效比較見表2。兩組ORR及DCR比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組臨床療效比較 (例,%)

2.兩組血管生成因子水平比較見表3。兩組治療后VEGFA、VEGFB、VEGFC水平低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3.兩組炎性因子水平比較見表4。兩組治療后TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

4.兩組凋亡因子水平比較見表5。兩組治療后DcR3、COX-2表達(dá)低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組,兩組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組凋亡因子水平比較(灰度值)

5.兩組生存曲線分析:觀察組、對(duì)照組3年生存率分別為46.51%(20/43)和30.23%(13/43),中位生存時(shí)間分別為34.5個(gè)月、26.7個(gè)月,兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log -rank χ2=3.661,P=0.056)。

圖1 兩組生存曲線分析

6.兩組不良事件發(fā)生率比較見表6。兩組不良事件發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表6 兩組不良事件發(fā)生率比較(例)

討論

HER2是乳腺癌病人重要的預(yù)后指標(biāo),也是抗HER2藥物治療的主要預(yù)測指標(biāo)。研究顯示,HER2陰性病人的無病生存期明顯長于HER2陽性病人[6]。曲妥珠單抗是第1個(gè)抗HER2的人源化單克隆抗體,該藥物的出現(xiàn)改變了乳腺癌的診治模式,在一定程度上改善病人HER2陽性乳腺癌病人預(yù)后。盡管曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌有一定療效,但較多臨床研究顯示,其與多種化療藥物具有協(xié)同增效作用,且聯(lián)合治療的臨床療效更佳[7]。有研究表明,HER2陽性腺癌最終都會(huì)對(duì)曲妥珠單抗產(chǎn)生耐藥,且經(jīng)該藥物治療病人的復(fù)發(fā)率較高[8],提示需在此藥物的基礎(chǔ)上給予其他化療藥物聯(lián)合治療。拉帕替尼是一種表皮生長因子受體及HER2的雙靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑,與曲妥珠單抗并無交叉耐藥性,可作用于受體胞內(nèi)激酶活性區(qū),通過降低細(xì)胞增殖達(dá)到抗腫瘤作用。本研究發(fā)現(xiàn),觀察組、對(duì)照組ORR及DCR比較無明顯差異,表明兩種方式治療HER2陽性乳腺癌病人的臨床療效相當(dāng),與上述研究結(jié)果不符,這可能與本研究納入病人較少有關(guān)。曲妥珠單抗屬于抗體類藥物,作用于HER- 2受體胞外區(qū),主要通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用。本研究發(fā)現(xiàn),研究組治療后DcR3及COX-2表達(dá)量低于對(duì)照組,表明聯(lián)合治療可抑制DcR3及COX-2表達(dá),這可能是聯(lián)合治療能抑制腫瘤生長的作用機(jī)制之一,但目前臨床上尚無研究證實(shí)。

IL-8是促血管生成因子,其與IL-1β還可直接影響乳腺癌血管形成、細(xì)胞侵襲及凋亡。IL-6可通過影響細(xì)胞周期基因、腫瘤干細(xì)胞自我更新、促進(jìn)生成腫瘤血管及局部炎性反應(yīng)等促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。TNF-α可影響血管內(nèi)皮生長因子特異性結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞,誘導(dǎo)腫瘤新生血管生成。本研究發(fā)現(xiàn),觀察組治療后TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平低于對(duì)照組,表明聯(lián)合治療可降低TNF-α等炎性因子水平,而各炎性因子均與血管形成有關(guān),故我們認(rèn)為聯(lián)合治療或可起到降低機(jī)體血管內(nèi)皮生長因子水平的作用。本研究結(jié)果顯示,經(jīng)聯(lián)合治療病人血清VEGFA、VEGFB、VEGFC水平顯著低于經(jīng)單藥治療病人,進(jìn)一步證實(shí)了聯(lián)合治療可抑制血管內(nèi)皮生長因子釋放,這可能是聯(lián)合治療可抑制腫瘤生長的主要因素之一。

目前,曲妥珠單抗治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床療效已得到證實(shí),但是HER-2下游信號(hào)通路的改變均可能導(dǎo)致曲妥珠單抗的耐藥。有研究表明,曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌病人,雖極大程度改善了病人的預(yù)后,但仍然有一部分病人在經(jīng)曲妥珠單抗治療后出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)耐藥現(xiàn)象,影響病人預(yù)后[9-10]。因此,本研究在該藥物的基礎(chǔ)上給予了拉帕替尼聯(lián)合治療。拉帕替尼因其不同的作用機(jī)制及具有服用方便、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn),在二線抗HER2的治療中顯示出了優(yōu)勢(shì)。有研究表明,兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同作用,抑制腫瘤細(xì)胞增殖效果更佳,改善病人預(yù)后[11-12]。但本研究發(fā)現(xiàn),兩組病人3年生存率無明顯差異,即聯(lián)合治療對(duì)生存率的影響不大,與上述研究結(jié)果不符,這或與本研究納入樣本量少有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn),兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生率比較,無明顯差異,表明在曲妥珠單抗的基礎(chǔ)上應(yīng)用拉帕替尼治療HER2陽性乳腺癌病人,不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述,拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌,可降低血管內(nèi)皮因子及炎癥因子水平,抑制凋亡因子釋放,但對(duì)病人生存率的影響不大。