龍杏林 謝頌平 劉高利 張文涵 黃杰

食管癌早期癥狀易被忽視,70%的病人確診時(shí)已進(jìn)展至局部晚期或晚期[1。手術(shù)治療是食管癌的主要治療手段,但對于局部晚期食管癌,單純手術(shù)病人的復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率高[2]?；熁蚍呕熜蜇炇中g(shù)通過縮小腫瘤體積,暴露腫瘤與周圍組織的界限,進(jìn)而增加R0切除率和術(shù)后生存率[3]。術(shù)后 3～5 年內(nèi)仍有 31%～39%的病人出現(xiàn)復(fù)發(fā)[4-5]。尋找新型、安全、有效的治療方案對局部晚期食管癌病人十分重要。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immue checkpoint inhibitors,ICIs)通過解鎖腫瘤細(xì)胞對免疫系統(tǒng)的抑制作用而激活免疫應(yīng)答,從而發(fā)揮抗腫瘤的作用[6]。免疫治療聯(lián)合化療可改善晚期食管癌病人預(yù)后[7]。我們采用免疫聯(lián)合化療序貫手術(shù)治療局部晚期食管癌,探討免疫聯(lián)合化療序貫手術(shù)的療效及安全性。

對象與方法

一、對象

2018年8月～2022年6月行化療或免疫聯(lián)合化療序貫手術(shù)的局部晚期食管癌病人60例,將免疫聯(lián)合化療序貫手術(shù)病人作為觀察組,化療序貫手術(shù)病人為對照組。觀察組29例,對照組31例,兩組病人性別、年齡、體重質(zhì)量指數(shù)(BMI)、病變部位、分化程度、T分期、N分期、PD-L1表達(dá)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)18～75歲;(2)依據(jù)第 8 版AJCC(the American Joint Committee on Cancer)食管癌分期標(biāo)準(zhǔn),臨床確診為局部晚期食管鱗癌(cT2N1-2M0及cT3N0-2M0);(3)入院前未進(jìn)行化療、放療、手術(shù)等其他治療;(4)無第二原發(fā)腫瘤;(5)完成新輔助治療及手術(shù)(胸腹腔鏡下左頸-右胸-上腹三切口食管癌根治術(shù)及胸腹淋巴結(jié)清除術(shù)或頸胸腹淋巴結(jié)清除)。排除標(biāo)準(zhǔn):不能耐受化療及手術(shù);患有自身免疫性疾病;臨床資料不完整。所有病人均行頸部淋巴結(jié)超聲、胃鏡、顱腦MRI、ECT骨掃描、胸腹增強(qiáng)CT或PET-CT,結(jié)合上述檢查結(jié)果依據(jù)8 版AJCC食管癌分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床及病理分期。兩組病人使用初次入院時(shí)的腫瘤組織進(jìn)行PD-L1檢測,以CPS>1%為PD-L1表達(dá)陽性。

表1 兩組病人基線資料比較

二、方法

1.治療方法:對照組給予紫杉醇聯(lián)合鉑類方案,其中紫杉醇于化療第 1 天給藥,按照125 mg/m2的劑量靜脈滴注30分鐘。于第1、2、3天給予鉑類,奈達(dá)鉑或順鉑按照60 mg/m2的劑量靜脈滴注60～90分鐘。每3周為1個(gè)療程,共進(jìn)行2個(gè)療程。觀察組化療方案與對照組相同,于治療第4天靜脈滴注替雷麗珠單抗,劑量200 mg,1次/療程,共進(jìn)行2個(gè)療程。兩組病人均于第二次治療后3～5周進(jìn)行術(shù)前評估并進(jìn)行手術(shù)。

2.觀察指標(biāo):(1)按照RECIST(The Response Evaluation Criteria In Solid Tumors V1.1)評定病人術(shù)前腫瘤緩解情況:完全緩解(CR),所有病灶消失,所有原腫大淋巴結(jié)短徑<10 mm;部分緩解(PR):所有病灶長徑之和較前減少≥30% ;穩(wěn)定(SD):既不滿足PR也不滿足疾病進(jìn)展(PD);PD:所有目標(biāo)直徑增加≥20%,增加數(shù)值≥5 mm,出現(xiàn)新病灶。DCR(disease control rate,疾病控制率)定義為CR、PR、SD比例之和;ORR(objective response rate,客觀緩解率)定義為CR及PR比例之和;R0切除定義為根治性切除,切緣陰性(遠(yuǎn)端,近端或周圍切緣)。pCR 被定義為在原發(fā)腫瘤區(qū)域和所有切除的淋巴結(jié)中沒有存活的腫瘤細(xì)胞。(2)化療及免疫相關(guān)不良事件:依據(jù)不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)第5.0版(Common Terminology Criteriafor Adverse Events Version 5.0)評級。評級如下指標(biāo):白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板減少、貧血、惡心嘔吐、皮疹、免疫性肺炎、肌鈣蛋白升高等。(3)手術(shù)并發(fā)癥:吻合口漏、聲嘶、肺炎、氣胸、肺不張、房顫、術(shù)后30天死亡率。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)果

1.腫瘤緩解及手術(shù)情況見表2。經(jīng)術(shù)前評估,觀察組的CR、PR、DCR病人占比優(yōu)于對照組,對照組的SD、PD病人占比高于觀察組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組ORR高于對照組,兩組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后手術(shù)間隔期、術(shù)后R0切除、手術(shù)時(shí)間、微創(chuàng)手術(shù)、中轉(zhuǎn)開胸人數(shù)兩組相似,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.兩組術(shù)后病理比較見表3 。 結(jié)果表明,觀察組中ypT0、ypT1、ypN0病人比例高于對照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與對照組相比,觀察組和對照組pCR分別為31.03%和6.45%,Ⅰ期病人占比分別為65.52%和38.71%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組PD-L1陽性(CPS>1)病人中PCR病人占比與PD-L1陰性病人分別為40%和26.32%,兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),PD-L1的表達(dá)可能與免疫聯(lián)合化療較好的療效無關(guān)。

表2 兩組病人病理緩解及手術(shù)比較

表3 兩組病人的術(shù)后病理比較(例)

3.免疫及化療不良事件見表4。兩組發(fā)生的不良事件多為Ⅰ～Ⅱ級,觀察組有4例出現(xiàn)Ⅲ級不良事件,對照組有2例出現(xiàn)Ⅲ級不良事件,在給予對癥治療后均好轉(zhuǎn)。觀察組出現(xiàn)11例免疫相關(guān)性不良事件,6例皮疹,4例免疫性肺炎,2例肌鈣蛋白升高,此類病人停用ICIs并接受激素治療后好轉(zhuǎn)。兩組不良事件發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

4.兩組手術(shù)并發(fā)癥比較見表5。觀察組出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)不良事件13例,對照組9例。主要不良事件均為肺部感染,對癥支持治療后均好轉(zhuǎn),兩組病人術(shù)后30天內(nèi)均無死亡病例。兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況相當(dāng),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表4 兩組術(shù)前不良事件比較(例)

表5 兩組術(shù)后不良事件比較(例)

討論

目前,放化療或化療序貫手術(shù)是局部晚期食管癌臨床治療的常用方案[8],但化療序貫手術(shù)病人的pCR率通常不高于10%[3],盡管放化療序貫手術(shù)可以提升pCR率,但是與單純手術(shù)組相比,放化療序貫手術(shù)的局部晚期食管癌病人的孤立結(jié)節(jié)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率沒有明顯改善[9]。另一方面,放療療效受到人為因素,如技術(shù)水平等的影響較大[10]。為提升療效并改善預(yù)后,ICIs與化療或放化療的聯(lián)合是潛在的可選方案。

Huang等[11]將新輔助免疫化療與新輔助化療進(jìn)行了對比,免疫化療組pCR率優(yōu)于化療組,免疫化療組Ⅲ級及以上不良事件發(fā)生率略高。本研究結(jié)果顯示,觀察組pCR率優(yōu)于化療組,對照組Ⅲ級不良事件發(fā)生率稍高。本研究觀察組pCR率稍高的原因可能是Huang等[11]研究納入了部分Ⅳ期病人。觀察組因ICIs的加入出現(xiàn)了免疫相關(guān)不良事件,而且Ⅲ級不良事件發(fā)生率高于化療組,但不良事件發(fā)生l率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,平均手術(shù)間隔時(shí)間并未明顯延長。免疫聯(lián)合化療較單純化療可提高療效,但并未明顯增加不良事件發(fā)生率及手術(shù)難度。Wang等[12]薈萃研究結(jié)果顯示,免疫聯(lián)合化療序貫手術(shù)較免疫聯(lián)合放化療序貫手術(shù)病人的pCR率相似,后者III級及以上不良事件明顯增多。免疫聯(lián)合放化療較免聯(lián)合化療療效提升并不明顯,但不良事件明顯增加。這種現(xiàn)象的原因可能是化療聯(lián)合ICIs增強(qiáng)了抗腫瘤免疫并減少耐藥發(fā)生[13],而放療可能削弱ICIs療效[14。相較于免疫聯(lián)合放化療和單純化療,免疫聯(lián)合化療序貫手術(shù)可獲得較高pCR率的同時(shí),維持較低Ⅲ級不良事件發(fā)生率。因此,免疫聯(lián)合化療序貫手術(shù)可作為局部晚期食管癌的推薦方案。

目前,局部晚期食管癌術(shù)前免疫藥物與化療的用藥順序尚無定論。ICIs與其他治療方式的應(yīng)用順序?qū)Χ喾N腫瘤的臨床療效均有影響[15]。Xing等[16]研究證實(shí),先化療后ICIs組的pCR率高于同期使用化療及ICIs組。這種現(xiàn)象的原因可能是同期使用化療藥物抑制T細(xì)胞分裂增殖[17],而先使用化療藥物增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性[18],促進(jìn)了自身免疫細(xì)胞對抗原的識別與提呈;化療減少了抑制性免疫細(xì)胞[9],促進(jìn)免疫細(xì)胞的增殖,加強(qiáng)免疫治療效果。本研究觀察組的給藥方式、劑量、療程與Xing等[16]研究中的先化療后免疫組相似,兩研究取得了相似的療效。因此,推薦免疫聯(lián)合化療序貫手術(shù)的方案中先行化療再行免疫治療。

臨床工作中,局部晚期食管癌病人腫瘤的浸潤深度與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量并無明顯相關(guān)性,新輔助治療后T分期與N分期的退縮模式也不一致[19]。因此,需依據(jù)病人的T分期及N分期選取合適的新輔助治療方式。Xu等[20]比較了新輔助免疫聯(lián)合化療與新輔助放化療間的差異,放化療組的原發(fā)腫瘤退縮明顯優(yōu)于免疫聯(lián)合化療組,MPR率明顯高于免疫化療組,新輔助免疫聯(lián)合化療組的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR率明顯高于新輔助放化療組。本研究中免疫化療組MPR率與Xu等[20]的研究相似,低于新輔助放化療的MPR率,這可能是放療對原發(fā)腫瘤的治療效果更好,對于T分期級別較高的病人放療可能療效更佳。本研究中觀察組的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR率優(yōu)于化療組,與Xu等[20]研究中免疫聯(lián)合化療組相當(dāng),觀察組的此種優(yōu)勢可能是由于ICIs抑制了腫瘤的免疫逃逸。存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局部晚期食管癌病人使用免疫治療具有獨(dú)特的優(yōu)勢。

ICIs聯(lián)合化療對局部晚期食管癌病人是安全及有效的。ICIs聯(lián)合化療對局部晚期食管癌的療效可能優(yōu)于新輔助化療,而且ICIs的加入并未明顯推遲手術(shù)及延長手術(shù)時(shí)間,也未增加術(shù)前及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。