費雪

2022年底，一則由“子宮工廠”EctoLife發(fā)布的8分鐘短片，曾以驚世駭俗的藍圖“世界首個人造子宮設施”，成為彼時Facebook上極具爭議性的話題之一，引發(fā)了全球關注。

今年9月19日至20日，美國食品藥品監(jiān)督管理局 （FDA）召開為期2天的獨立顧問會議，討論是否應該批準全球首個涉及人造子宮技術的人體臨床試驗，這再度在世界范圍內備受矚目。

隨后，《自然》雜志首頁以《人造子宮的人體試驗可能很快就會啟動》為題，發(fā)表專題報道，更將這種走向人體試驗的技術評價為“令人興奮”。

種種動向看來，機器化孕育生命的時代似將呼之欲出。在可預見的未來，“人造子宮”這一概念，是否真的要從科幻小說走向現(xiàn)實生活？

技術福音不是造人

EctoLife概念片中，也門分子生物學家兼電影制片人Hashem Al-Ghaili如此刻畫人造子宮技術：75個最先進的實驗室，每個有多達400個人造子宮，每年可以“孵化”3萬名嬰兒。他宣稱，這樣的“流水線”，可以幫助女性解決生育的各種問題，避免分娩之痛。

但現(xiàn)實發(fā)展卻有著截然不同的走向。人造子宮領域的技術先驅費城兒童醫(yī)院（CHOP），將模擬自然子宮的根本目的指向了超早產(chǎn)兒救治。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）定義，妊娠37周之前出生為早產(chǎn)，而超早產(chǎn)兒則是指妊娠28周之前未足月出生的胎兒。鄭州大學第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科臨床統(tǒng)計顯示，嬰兒死亡率與出生胎齡密切相關—胎兒在子宮內安全停留的時間越長，長期存活和健康的概率就越高。

28周以上的未足月兒，在大量的生命支持下，大多數(shù)可以存活；但28周以下的超早產(chǎn)兒成活率不足50%；小于24周出生，迄今則沒有幸存下來的案例。

EctoLife視頻截圖

擺脫宮腔束縛后，胎兒的手術位置也會變得靈活，手術時間也將得到延長。

“人體發(fā)育就像蓋樓，超早產(chǎn)兒雖然已經(jīng)搭好了骨骼和器官的‘架子，但是心肺功能尚不完善?！编嵵荽髮W第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科副主任醫(yī)師楊蕾，如此形容缺少母體支持帶來的負面影響。

一方面，雖然現(xiàn)有醫(yī)療技術可以通過機械輔助、藥物催發(fā)等方式提升呼吸功能，但挽救過程長達數(shù)月，期間嬰兒仍面臨呼吸衰竭、心臟驟停等巨大風險。

另一方面，即使產(chǎn)后長期存活，后續(xù)并發(fā)癥也如影隨形，且早產(chǎn)兒胎齡越小，并發(fā)癥越多。據(jù)《自然》雜志報道，瑞典一項對250萬人的研究證明，78%孕28周前分娩的超早產(chǎn)兒，在成年后患有哮喘、高血壓和癲癇等疾病，而足月出生者中，此患病比例僅為37%。

此外，臨床還常見早產(chǎn)兒發(fā)生視網(wǎng)膜病變、壞死性小腸結腸炎、肺部感染等癥；更有甚者，一些認知、行為問題，要到孩子兩三歲后才會顯現(xiàn)。

模擬人體子宮的一大優(yōu)勢，恰好在于可以促進心肺功能發(fā)育，降低并發(fā)疾病風險。該技術對超早產(chǎn)兒群體健康發(fā)育的潛在裨益，正是FDA專家一致公認的“用武之地”。

在費城兒童醫(yī)院的紀錄片中，早產(chǎn)胎羊的肺泡尚未發(fā)育完全，無法自主呼吸以維持生命。進入人造子宮進行體外氧合四周后，實驗胎羊的肺泡發(fā)育明顯。

密歇根大學的“人造胎盤”裝置異曲同工，試驗胎羊也在成功存活的16天內，發(fā)育出了肺和大腦的功能。以體外膜肺氧合器（ECMO）替代呼吸機向肺部提供氣壓，還可以避免機械通氣對早產(chǎn)兒脆弱的肺部造成組織損傷，降低疤痕和炎癥風險引發(fā)的支氣管肺發(fā)育不良（BPD）等病癥。

給胎兒動手術，可能嗎？

在用作新生兒重癥監(jiān)護的一種替代治療方案之外，人造子宮的另一項應用前景則是胎兒體外手術。

2020年年底，在鄭州大學第一附屬醫(yī)院的外科學總論實驗室中，胸外科主任趙高峰所帶領的團隊憑借一個生物袋和一臺ECMO，構建起類似母體宮腔內羊膜囊的環(huán)境，已成功使早產(chǎn)胎羊在體外設備中存活7天，期間各項發(fā)育正常。

他們的實驗初衷，是想為患有先天性疾病、不及分娩就有流產(chǎn)危險的胎兒，探索孕期手術干預的可能性。

在現(xiàn)有技術條件下，為患病胎兒做宮內手術僅限于體表，無法打開胎兒的胸腔、腹腔等部位。但諸如先天性肺囊腺瘤等疾病，有5%的概率（每年過百病例），必須在胎中即行對畸形部位或缺陷開腔處理。

一種應對的構思是，短暫切開子宮而不取出胎兒，以維持母體循環(huán)為前提，通過調整胎兒在宮內的體位，來暴露術野位置。在小切口手術完成后，縫合子宮讓胎兒繼續(xù)在母親體內發(fā)育。

但動物實驗中，發(fā)現(xiàn)了難以逾越的瓶頸：切開子宮會導致宮內壓下降，調整胎位和手術動作會導致羊水外溢，這都會對胎兒和母體造成不可逆的損傷；并且，胎兒在子宮羊水內處于浮動狀態(tài)，體位很難固定，也無形中增加了手術的難度。

面對棘手的難題，人造子宮提供了另辟蹊徑的方案—索性剪斷臍帶，讓胎兒在人工裝置中繼續(xù)生長發(fā)育。如此，一來不會傷及母體健康，二來擺脫宮腔束縛后，胎兒的手術位置也會變得靈活，手術時間也將得到延長。

目前，趙高峰團隊的人造子宮胎羊體外培育實驗，已為中國填補了該領域醫(yī)學研究的空白。但與費城兒童醫(yī)院團隊開發(fā)的“新生兒發(fā)育子宮外環(huán)境”（EXTEND）相比，國內實驗模型尚存改善空間。

在人造羊水的成分、恒溫的調控方式、人造子宮袋的材料等技術細節(jié)上，EXTEND都更為適應長時間研究—CHOP團隊的早產(chǎn)胎羊活到了第28天，而國內團隊的人造子宮只能維持生命到一周左右。

帶來差距的根本原因是，前者裝置的ECMO供氧效率，尤其是營養(yǎng)和排泄循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)定性，實現(xiàn)了更為先進的感染防范能力。故而，要進行早產(chǎn)兒體外手術和保育，這條路還任重道遠。

人體試驗為時尚早

盡管“外生”之說甚囂塵上，但FDA會議最終未能按照既定日程投票，意味著EXTEND這個目前最接近人體試驗的方案，也仍欠缺成熟。FDA官員表示，現(xiàn)在無法確認胎兒是否真的可以從EXTEND受益，且受益程度是否高于當前臨床投入使用的護理方案。

難點之一是，這一關鍵之問的答案，無法通過外推現(xiàn)行動物實驗結果來獲得。美國堪薩斯城兒童慈善中心新生兒醫(yī)生斯蒂芬妮·庫科拉指出，選擇羔羊作為試驗模型，主要是因為相關發(fā)育階段的胎羊可以模擬人類在妊娠22-24周時的肺部發(fā)育情況，且可操作性較高。

美國費城兒童醫(yī)院研究人員在2017年進行的人造子宮實驗中的胎羊

1997年2月，蘇格蘭愛丁堡，羅斯林研究所，克隆羊多莉向媒體開放參觀

要進行早產(chǎn)兒體外手術和保育，這條路任重道遠。

但迥異之處更多：羔羊的妊娠周期與人類并不相同，且器官發(fā)育的時間節(jié)點也不盡相似。即使在有共通性的可實驗階段，胎羊的個頭也比人類胎兒要大2-3倍，并且它們的大腦發(fā)育階段與同期的人類胎兒亦不同步。

若換選其他動物模型，結果也難臻理想—胎豬與人類胎兒的大小更為相似，但其實驗處理難度卻比羊羔更大；非人類的靈長類動物因生理指標與人類相似，本是臨床前試驗的黃金動物模型，但它們的胎兒又比人類的胎兒還要小。所以EXTEND并沒有把握，能夠在人體試驗中復制當下動物試驗獲得的成功。

而更“致命”的缺陷，則直指長期培養(yǎng)技術的不足。愛荷華大學研究員愛德華·貝爾團隊構建了2013年至2018年美國多地的病例數(shù)據(jù)集，統(tǒng)計出妊娠24周出生的超早產(chǎn)兒，在當前臨床技術下，能存活到1歲的概率高達71.4%。這一長期生存率，即便在目前已成功的人造子宮實驗中，也根本無法企及。

10月3日，日本《朝日新聞》報道稱，沖繩某企業(yè)自2017年開始研究人造鯊魚子宮裝置，于今年成功培育出細尾燈籠鯊的幼體，并進行了“人工分娩”。但該團隊也承認，人造子宮孵化出的鯊魚在放入海水箱培養(yǎng)后，幾天內全部因產(chǎn)后無法及時適應海水環(huán)境而死亡。

直到研究者開發(fā)出海水適應方案，“產(chǎn)前”就讓鯊魚寶寶們在人造子宮內逐步轉向海水環(huán)境，新一批試驗中才有一只存活超7個月—這是該物種目前最長的圈養(yǎng)紀錄。

這一研究結果說明，較之目前單純的“孵育”目標，要通過人造子宮實現(xiàn)胎兒出生后的存活和存續(xù)，技術層面還有更高的山峰留待攀越。

但科研的道德范疇，卻成為了橫亙在探索長期培養(yǎng)方案前的一大障礙。目前，EXTEND維持胎羊存活的28天時長，已經(jīng)達到了學界公認的倫理上限，研究人員不得不終止試驗，對這些本可繼續(xù)在人造子宮中發(fā)育的胎羊進行安樂死處理，導致根本無從觀察其后續(xù)生命發(fā)展情況。

受限于此，連動物實驗的成功性尚需要打一個大大的問號，人體試驗無法獲批，也就在意料之內、情理之中。

1996年，世界上第一只體細胞克隆動物綿羊多莉誕生，“無性繁殖”的成功預言著生物技術時代的來臨。該研究被美國《科學》雜志評為1997年世界十大科技進步的第一項，但同時也遭遇了極為激烈的倫理爭議。

無疑，人造子宮代表著又一個巨大的轉型飛躍。但研究的走向是造福更多人，還是異化為“批發(fā)人類”的“潘多拉魔盒”，從技術發(fā)展到倫理論證，現(xiàn)在都只是個開頭。

責任編輯吳陽煜 wyy@nfcmag.com