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        肝細(xì)胞癌中7-脫氫膽固醇還原酶表達(dá)的臨床意義

        2023-12-18 13:09:00莫偉嘉張楚月韋京妤張觀蘭唐宇星殷彬?yàn)?/span>黃潔莊羅嘉嫄蔣洪棉陳罡吳華裕
        生物化工 2023年5期
        關(guān)鍵詞:研究

        莫偉嘉,張楚月,韋京妤,張觀蘭,唐宇星,殷彬?yàn)?,黃潔莊,羅嘉嫄,蔣洪棉,陳罡,吳華裕

        (1.廣西醫(yī)科大學(xué) 第一附屬醫(yī)院病理科,廣西南寧 530021;2.廣西醫(yī)科大學(xué) 第五附屬醫(yī)院/南寧市第一人民醫(yī)院病理科,廣西南寧 530021;3.廣西醫(yī)科大學(xué) 第五附屬醫(yī)院/南寧市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心,廣西南寧 530021)

        膽固醇作為構(gòu)成細(xì)胞內(nèi)各種膜結(jié)構(gòu)的不可或缺的重要物質(zhì),對(duì)真核生物細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育和行為調(diào)控具有重要的作用[1]。維持膽固醇在組織細(xì)胞內(nèi)的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)于細(xì)胞正常生長(zhǎng)發(fā)育極為重要[2],膽固醇在細(xì)胞內(nèi)失衡可致使疾病的發(fā)生,如在肝炎向肝細(xì)胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)發(fā)展的病理過(guò)程中,膽固醇的異常堆積有很大的推動(dòng)作用[3]。有不少學(xué)者從不同的角度,描述了膽固醇對(duì)HCC 生物學(xué)行為的影響[4-6]。因此,發(fā)現(xiàn)膽固醇的潛在調(diào)節(jié)機(jī)制對(duì)于降低HCC 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、改變HCC 的生物學(xué)行為、改善HCC 的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后、尋求有效的靶向干預(yù)措施等具有重要的臨床意義。

        在膽固醇的合成過(guò)程中,作為關(guān)鍵酶之一,7-脫氫膽固醇還原酶(7-Dehydrocholesterol Reductase,DHCR7)扮演著重要的角色[7-8]。DHCR7 可將維生素D 前體物質(zhì)轉(zhuǎn)化為膽固醇,以發(fā)揮調(diào)節(jié)膽固醇的作用。同時(shí),有遺傳分析研究表明,25-羥維生素D(25-[OH]-D3)血清水平與丙型肝炎病毒(HCV)相關(guān)性HCC 具有相關(guān)性,而DHCR7 是調(diào)節(jié)25-[OH]-D3血清水平的決定性因素[9]。有分子機(jī)制研究表明,在(基因型2a)HCV 通過(guò)人肝癌細(xì)胞Huh7 中誘導(dǎo)出的人HCC 中,DHCR7 同時(shí)作為中樞基因和中樞節(jié)點(diǎn)存在,可能作為一種潛在的生物標(biāo)志物對(duì)日本暴發(fā)性肝炎病毒(JFH-1)感染導(dǎo)致的HCC 的發(fā)生發(fā)展起到重要作用[10]。但如今還未見到探索DHCR7 mRNA 及蛋白在HCC 細(xì)胞中表達(dá)水平的相關(guān)報(bào)道,故本研究擬整合基因芯片、RNA 測(cè)序以及組織芯片數(shù)據(jù),探索DHCR7 在HCC 的表達(dá)意義。

        1 材料與方法

        1.1 臨床數(shù)據(jù)收集

        HCC基因芯片及測(cè)序數(shù)據(jù)來(lái)自ArrayExpress(https://www.ebi.ac.uk/biostudies/arrayexpress)、Gene Expression Omnibus(GEO,https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)、Genotype-Tissue Expression(GTEx,https://www.gtexportal.org/home/index.html) 和The Cancer Genome Atlas Program(TCGA,https://www.cancer.gov/ccg/research/genomesequencing/tcga)。納入的公共隊(duì)列樣本數(shù)據(jù)須滿足以下條件:(1)研究對(duì)象為智人;(2)公共隊(duì)列數(shù)據(jù)需包含HCC 和正常肝臟組織;(3)樣本為組織層次;(4)數(shù)據(jù)集中須包含DHCR7 的表達(dá)數(shù)據(jù);(5)公共隊(duì)列數(shù)據(jù)樣本不受任何物理、化學(xué)或其他因素的影響。排除原則為:(1)動(dòng)物標(biāo)本;(2)無(wú)DHCR7 表達(dá)值的數(shù)據(jù);(3)重復(fù)標(biāo)本。

        1.2 DHCR7 mRNA 在HCC 組織中的表達(dá)情況

        使用STATA 14.0 軟件評(píng)估DHCR7 mRNA 的標(biāo)準(zhǔn)化平均差值(Standardized Mean Difference,SMD)。I2為入組研究之間的異質(zhì)性,I2>50%或P<0.05稱為高異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型;其余采用固定效應(yīng)模型。為研究DHCR7 對(duì)HCC 組織的鑒別能力,計(jì)算總體受試者工作特征曲線(summary Receiver Operating Characteristics,sROC),得到曲線下的總面積(Area Under the Curve,AUC),并計(jì)算敏感性和特異性。Egger’s 與Begg’s 檢驗(yàn)用于判別合并結(jié)果是否具有發(fā)表偏倚,P≥0.05 提示結(jié)果不具有顯著的發(fā)表偏倚。

        1.3 DHCR7 蛋白在HCC 中的表達(dá)水平

        利用人類蛋白質(zhì)圖譜(The Human Protein Atlas,THPA)獲取DHCR7 蛋白在HCC 和非癌肝組織的表達(dá)情況,并進(jìn)行比較。

        2 結(jié)果與分析

        2.1 DHCR7 在HCC 及非癌肝對(duì)照組織中的mRNA表達(dá)水平

        最終從上述數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得了7 384 份樣本,包括3 941 份HCC 樣本和3 443 份對(duì)照樣本。為明確DHCR7 mRNA 在HCC 中的表達(dá)水平,整合納入數(shù)據(jù)集計(jì)算DHCR7 mRNA 表達(dá)量的SMD 值。由于I2>75%且P<0.01,研究采取隨機(jī)效應(yīng)模型,計(jì)算得出SMD 為0.35,95%置信區(qū)間(95%CI)為0.20 ~0.51(圖1)。SMD 結(jié)果的Egger’s 檢驗(yàn)P值為0.521,Begg’s 檢驗(yàn)P值為0.400,均顯示P>0.05,圖像也顯示了一種對(duì)稱的形式,即總體上并不存在明顯的偏倚(圖2)。結(jié)果初步顯示,DHCR7 mRNA 表達(dá)在HCC 中顯著增多。

        圖1 HCC 和對(duì)照組織中DHCR7 mRNA 表達(dá)森林圖

        圖2 SMD 結(jié)果的檢驗(yàn)漏斗圖

        2.2 HCC和非癌肝組織DHCR7 mRNA表達(dá)的sROC曲線結(jié)果

        經(jīng)過(guò)進(jìn)一步計(jì)算,總特異性(specificity)、總敏感性(sensitivity)分別為0.81(95%CI:0.74~0.87)與0.60(95%CI:0.50 ~0.65)(圖3)。最后,基于各數(shù)據(jù)的綜合計(jì)算,sROC 曲線擬合AUC 為0.77(95%CI:0.73 ~0.81)(圖4),這進(jìn)一步證實(shí)了HCC 組織中DHCR7 mRNA 表達(dá)的上調(diào)。因此,DHCR7 具有鑒別HCC 的潛力。

        圖3 HCC 組織DHCR7 過(guò)表達(dá)的判別結(jié)果

        圖4 具有預(yù)測(cè)與置信區(qū)間的集成工作特性曲線(sROC)

        2.3 DHCR7 蛋白在HCC 中表達(dá)趨勢(shì)

        DHCR7 蛋白在細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞膜上表現(xiàn)為陽(yáng)性信號(hào)。如圖5 所示,HPA 數(shù)據(jù)庫(kù)中DHCR7 蛋白在健康肝臟切片中弱染色,但在HCC 中強(qiáng)染色,說(shuō)明DHCR7 在HCC 中的表達(dá)顯著高于健康肝臟(P<0.05)。AUC 值為0.77,進(jìn)一步支持了DHCR7 蛋白在HCC 組織中明顯過(guò)表達(dá)的發(fā)現(xiàn)(圖4)。

        圖5 HCC 與非癌肝組織中DHCR7 蛋白表達(dá)水平的免疫組化圖

        3 結(jié)論與討論

        本研究第一次探索了DHCR7 mRNA 及蛋白在HCC 中的表達(dá)情況,并對(duì)其進(jìn)行了相關(guān)的拓展研究。通過(guò)來(lái)自TCGA、GEO、GTEx、ArrayExpress 等權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)集、RNA 測(cè)序結(jié)果以及組織芯片數(shù)據(jù)等途徑,揭示了HCC 組織中DHCR7 的mRNA 轉(zhuǎn)錄和蛋白翻譯水平的上調(diào),涵蓋了廣泛的種族和人群。

        本次研究最主要的發(fā)現(xiàn)是DHCR7 在HCC 中過(guò)度表達(dá),這意味著DHCR7 可能是HCC 潛在的靶向標(biāo)志物,為未來(lái)HCC 的診斷、治療、預(yù)后預(yù)測(cè)等臨床需求指出一條新的方向。

        近年來(lái),在某些實(shí)體腫瘤中,DHCR7 的高表達(dá)已經(jīng)引起一些學(xué)者的注意。例如,有研究者稱,DHCR7 在宮頸癌(Cervical Carcinoma,CCA)中的過(guò)表達(dá)可能導(dǎo)致CCA 的低生存率[11]。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn),DHCR7 作為一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素在膀胱癌中表達(dá)上調(diào),并且與其分級(jí)和分期相關(guān),最終可導(dǎo)致預(yù)后不良[12]。此外,有研究結(jié)果表明,由于DHCR7 基因?qū)ρh(huán)維生素D 水平的影響,多態(tài)性可能與甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[13]。而在對(duì)胃癌的研究中,也有學(xué)者稱DHCR7 基因的突變抑制了胃癌細(xì)胞的惡性行為,并通過(guò)抑制細(xì)胞膽固醇生物合成誘導(dǎo)凋亡[14]。作為脂質(zhì)代謝相關(guān)基因,DHCR7 也被發(fā)現(xiàn)影響著頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的臨床特征,譬如分期、性別和病理分期等[15]。即便在未知部位原發(fā)癌(Cancer of Unknown Primary,CUP)的全基因組關(guān)聯(lián)研究中,也發(fā)現(xiàn)DHCR7 作為編碼膽固醇和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)合成中的關(guān)鍵酶與CUP 的肝轉(zhuǎn)移有一定關(guān)聯(lián)[16]。這說(shuō)明DHCR7 的表達(dá)異常,可能在多種腫瘤的進(jìn)展途徑中責(zé)任重大。

        當(dāng)然,HCC 作為全球發(fā)病率最高的癌癥之一,研究其與DHCR7 相關(guān)性的文章近年也不斷涌現(xiàn),然而筆者發(fā)現(xiàn),這些文章多是從膽固醇或維生素D 的代謝角度對(duì)肝癌的發(fā)生進(jìn)行研究與分析,繼而發(fā)現(xiàn)DHCR7 作為膽固醇與維生素D 代謝過(guò)程中的關(guān)鍵基因/酶與HCC 甚至肝臟疾病的關(guān)聯(lián)性,且涵蓋了HCC 從發(fā)生、發(fā)展到預(yù)后的各個(gè)臨床階段的研究。譬如,在發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)方面,有研究通過(guò)脂代謝相關(guān)基因分析發(fā)現(xiàn)了維生素D 在HCV 相關(guān)性HCC 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中存在一定的作用,而DHCR7 在其中的作用不可忽視[9]。在基因調(diào)節(jié)方面,有研究通過(guò)功能富集分析發(fā)現(xiàn),在由JFH-1 誘導(dǎo)出的丙型肝炎發(fā)展而成的HCC中,下調(diào)共調(diào)控基因與膽固醇代謝相關(guān),DHCR7 正是其確定的中樞基因之一,并可能成為JFH-1 相關(guān)的HCC 的候選生物標(biāo)志物[10]。在肝臟疾病的預(yù)后方面,有研究稱,維生素D 代謝和VDR(維生素D 受體)-TGFβ-1(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-1)-SMAD3(Sma和Mad 相關(guān)蛋白)相互作用的潛在遺傳變異可能影響丙型肝炎的進(jìn)展,導(dǎo)致肝臟失代償、纖維化、惡化、HCC 發(fā)展和肝臟死亡等不良預(yù)后,從而進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),DHCR7 作為維生素D 代謝中的關(guān)鍵酶,4 個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與肝臟失代償相關(guān)的結(jié)局有關(guān),而肝臟失代償與肝癌的發(fā)生密不可分[17]。

        與眾不同的是,本研究直接關(guān)注了DHCR7 與HCC 的關(guān)系,直接提供了DHCR7 在HCC 中存在過(guò)表達(dá)的證據(jù),發(fā)現(xiàn)DHCR7 可能是導(dǎo)致HCC 發(fā)生的獨(dú)立因素。然而,由于本研究還未在HCC 患者的血液中檢測(cè)DHCR7 水平,其在HCC 的早期篩查中的作用仍須更進(jìn)一步的研究。同時(shí),DHCR7 的高表達(dá)也導(dǎo)致一些HCC 患者的預(yù)后較差,但這一發(fā)現(xiàn)需要未來(lái)用更多的樣本進(jìn)行驗(yàn)證。總之,這是第一項(xiàng)直接評(píng)估DHCR7 在HCC 中可能的臨床價(jià)值的研究。

        至于DHCR7 在誘導(dǎo)HCC 發(fā)生中發(fā)揮作用的主要機(jī)制,現(xiàn)有的研究表明,在基因相關(guān)性研究和功能與途徑富集分析中,均找到了DHCR7 與HCV 誘導(dǎo)的HCC 具有相關(guān)性的證據(jù)[9-10]。本文直接揭示了DHCR7 在HCC 組織中mRNA 水平的升高和蛋白質(zhì)的過(guò)表達(dá),為DHCR7 與HCC 相關(guān)性研究中的證據(jù)鏈補(bǔ)充了重要的一環(huán)。

        有趣的是,在過(guò)去發(fā)現(xiàn)DHCR7 與HCC 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)展及預(yù)后等臨床表現(xiàn)存在相關(guān)性的文章中,被研究的對(duì)象多為HCV 誘導(dǎo)發(fā)生的HCC,即HCC 的原發(fā)疾病被限定為丙型肝炎,而DHCR7 參與調(diào)節(jié)HCC發(fā)生發(fā)展的方式是作為維生素D/膽固醇代謝的關(guān)鍵基因[9-10,17]。然而在另一些研究對(duì)象不限于HCV 相關(guān)性HCC(如酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病、乙肝病毒等導(dǎo)致的HCC)的文章中,也得出了異常膽固醇/維生素D 代謝影響HCC 發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸等方面的結(jié)論[3,18-19]。與此同時(shí),本文發(fā)現(xiàn),在不同原因?qū)е碌腍CC 中,都能發(fā)現(xiàn)DHCR7 的過(guò)表達(dá)。因此,通過(guò)合理推測(cè),DHCR7 作為調(diào)節(jié)膽固醇/維生素D 的關(guān)鍵基因?qū)τ贖CC 發(fā)生發(fā)展的調(diào)節(jié)作用,廣泛存在于不同原因?qū)е碌腍CC 中。未來(lái)對(duì)于DHCR7在HCC 中分子機(jī)制的研究,不應(yīng)當(dāng)將研究對(duì)象局限于HCV 相關(guān)性HCC,而應(yīng)當(dāng)對(duì)不同肝臟原發(fā)病導(dǎo)致的HCC 進(jìn)行廣泛研究,尤其是增加對(duì)非HCV 相關(guān)性HCC 的研究,以找到其中共同的分子機(jī)制以及幾者之間的不同之處,豐富DHCR7 在HCC 中的相關(guān)性研究,發(fā)掘DHCR7 作為HCC 治療靶點(diǎn)的潛力。

        本研究不可避免地有其局限性。雖然獲得了DHCR7 在HCC 過(guò)表達(dá)的mRNA 和蛋白組學(xué)證據(jù),然而DHCR7 的生物學(xué)功能和相關(guān)的生物分子途徑尚未通過(guò)各種對(duì)比實(shí)驗(yàn)在HCC 中得到驗(yàn)證。未來(lái),必將需要更完整、更具體的工作來(lái)解釋DHCR7 在HCC 的確切作用機(jī)制。

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