龍德清，唐傳球

（漢江師范學院 化學與環(huán)境工程學院，湖北 十堰 442000）

3,4,5 -三羥基苯甲酸又名沒食子酸或五倍子酸、棓酸，熔點220 ℃，白色或淺褐色針狀結晶或粉末，可溶于水、乙醇、乙醚、丙酮和甘油，不溶于苯、石油醚、三氯甲烷[1]。其廣泛存在于五倍子、掌葉大黃、大葉桉、山茱萸等植物中，是一種天然的多酚類化合物[2]，主要從五倍子中分離得到，作為一種重要的中藥原料，具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤等多種功能[3-4]，在食品、醫(yī)藥、生物、農(nóng)業(yè)、化工等方面都有廣泛的應用[5]。

由于3,4,5-三羥基苯甲酸分子中同時含有3個羥基和1個羧基這兩類活性官能團，即有多個反應活性位點，能夠發(fā)生醚化、氧化、還原、胺化及雜環(huán)化等反應，因此以3,4,5-三羥基苯甲酸為原料可以合成種類繁多的3,4,5-三羥基苯甲酸的化合物，僅3,4,5-三羥基苯甲酸的甲基化衍生物就有很多種類，如3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯及3,4,5-三甲氧基的苯甲酰肼、苯甲醛、苯甲酰氯、苯甲酰胺等[6]。研究表明，3,4,5-三羥基苯甲酸及其衍生物具不同的生物生理活性，廣泛應用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、生物及染料等精細化工品，具有重要的研究與開發(fā)利用價值[7]，因此大力研究3,4,5-三羥基苯甲酸在有機合成中的應用具有重要意義。

1 合成3,4,5-三羥基苯甲酸的醚及酯類化合物

3,4,5 -三羥基苯甲酸1的分子中同時含有活潑的3個酚羥基和1個羧基，可以合成多種醚、酰氯及酯類化合物。第一，先醚化后酯化，即先在酚羥基部分進行醚化生成3,4,5-三烴氧基苯甲酸（2），然后在羧基部分進行酯化合成3,4,5-三烴氧基苯甲酸烷基酯（5）；第二，先酯化后醚化，即先在羧基部分進行酯化生成3,4,5-三羥基苯甲酸酯（4），然后在酚羥基部分進行醚化也能合成5；第三，同時醚化和酯化，即酚羥基部分的醚化和羧基部分的酯化同時進行，可直接合成化合物5。若將2與亞氯酰氯反應生成3,4,5-三烴氧基苯甲酰氯（3），3與酚類物質發(fā)生酰氯的酚解反應還能夠合成不同于5的3,4,5-三烴氧基苯甲酸芳基酯（6），見圖 1。

圖1 合成3,4,5-三羥基苯甲酸的醚及酯類化合物

由于苯環(huán)上的3個酚羥基鄰近相連而明顯存在著空間位阻效應，化合物1或化合物4在堿性條件下變成酚鈉，同時與3分子的烷基化試劑（鹵代烴或硫酸酯）發(fā)生親核取代反應（類似于Williamson合成法）還是有一定困難的，因此，應盡可能選擇比較活潑或者烴基較小的烷基化試劑才能進行反應。當烷基化試劑為RX時，應選擇10RX（R 為Me、Et、n-Pr等），以利于進行SN2反應，也可以選擇ArCH2X或RCH2=CHCH2X型鹵代烴，這樣有利于進行SN1反應。龍德清[8]等將3,4,5-三羥基苯甲酸甲酯和芐基溴放在碳酸鉀的丙酮中回流反應8 h，得到了3,4,5-三芐氧基苯甲酸甲酯（7），其結構式見圖2。

圖2 3,4,5-三芐氧基苯甲酸甲酯和3,4,5-三甲氧基苯甲酸

當烷基化試劑為R2SO4時，R應為Me或Et，這樣有利于酚氧負離子的進攻。李德江[9]等將化合物1和(CH3)2SO4放在氫氧化鈉溶液中反應制得3,4,5-三甲氧基苯甲酸（8），8和亞硫酰氯、苯混合攪拌，反應5 h合成了3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯（9），再加入三乙胺和各種酚類物質（ArOH）進行酰氯的酚解反應合成了8個3,4,5-三甲氧基苯甲酸芳基酯（10），其結構式見圖3。

圖3 3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯和3,4,5-三甲氧基苯甲酸芳基酯

化合物4是一系列化合物，隨著R的不同分為不同的酯，在這方面研究得比較深入、成熟，品種較多（R為 Me、Et、n-Pr、n-Bu等）[10]，李德江[11]等將一定配比的沒食子酸、正丙醇和SO42-/TiO2固體超強酸一起加熱回流、分水，通過反應得到?jīng)]食子酸丙酯（11，簡稱PG）；徐明全[12]用三相相轉移催化法合成了3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯（12），其結構式見圖4。

圖4 沒食子酸丙酯和3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯

在弱酸強堿鹽、化合物1大大過量的情況下，化合物1分子中的酚羥基可以變成酚氧負離子ArO-，羧基可以變成羧酸根負離子ArCOO-，均為親核試劑，都能與鹵代烴RX發(fā)生親核取代反應，可一步合成化合物（5）。何強[13]等以沒食子酸、芐基氯和碳酸鉀為原材料，用氮氣保護、二甲亞砜作溶劑，140 ℃保溫7 h合成了三芐基沒食子酸芐酯（13）；AOUF[14]等將化合物1和溴丙烯放在碳酸鉀的DMF中反應48 h，合成了三烯丙氧基苯甲酸烯丙酯（14），其結構式見圖5。

圖5 三芐基沒食子酸芐酯和三烯丙氧基苯甲酸烯丙酯

此外，化合物1的酚羥基部分也可以進行酯化反應，但由于一般情況下酚不易和羧酸發(fā)生酯化反應生成相應的酯，因此應該選擇比羧酸更活潑的?；噭┤珲Ｂ然蛩狒拍馨l(fā)生酚解反應合成酯，例如，Nomura等[15]將化合物1與乙酸酐反應合成3,4,5-三乙酯基苯甲酸（15），再加入亞氯酰氯進行反應則得到了另一種活潑中間體3,4,5-三乙酯基苯甲酰氯（16），其結構式見圖6，具有重要的有機合成價值。

圖6 3,4,5-三乙酯基苯甲酸和3,4,5-三乙酯基苯甲酰氯

2 合成3,4,5-三羥基苯甲酸的酰腙及雜環(huán)類化合物

化合物5能夠發(fā)生與普通羧酸酯同樣的化學反應，其中比較重要的是與水合肼發(fā)生胺（肼）解反應，生成3,4,5-三烴氧基苯甲酰肼（20），由化合物20可以合成連有3,4,5-三烴氧基結構的酰腙類化合物（21）、1,3,4-噻二唑類化合物（17、18）、1,3,4-噁唑啉類化合物（19）及1,3,4-噁二唑類化合物（22、23、24），見圖7。

圖7 合成3,4,5-三羥基苯甲酸的酰腙及雜環(huán)類化合物

李黔柱[16]在化合物5（R、R’為 —CH3）中加入甲醇和水合肼，回流反應5 h得3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼中間體，將此中間體與取代苯甲醛、無水乙醇一起回流，合成了15個3,4,5-三甲氧基苯甲酰腙類化合物（25），化合物25與乙酸酐加熱回流反應2 h，合成了15個3-乙?；?2-取代芳基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑啉類化合物（26），其結構式見圖8。

圖8 3,4,5-三甲氧基苯甲酰腙類化合物和3-乙?；?2-取代芳基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑啉類化合物

陳江[17]等將化合物25溶解在熱乙醇中，加入氯胺T，回流反應4 h合成了10個2-芳基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑類化合物（27）。宋寶安[18]等將3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼、甲醇、氫氧化鉀溶解后，滴加二硫化碳，回流反應2 h生成N-(3,4,5-三甲氧基)苯甲?；虼姿徕?，加入濃硫酸低溫下反應得2-巰基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑，再加入氫氧化鈉溶液和R’X，反應4 h合成了6個2-取代硫醚-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑類化合物（28），其結構式見圖9。

圖9 2-芳基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑和2-取代硫醚-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑類化合物

薛偉[19]等在反應瓶中加入2-溴-1-(2,3,4-三甲氧基)苯乙酮、2-巰基-5-(3,4,5-三甲氧基)-1,3,4-噻二唑、丙酮和吡啶，冰浴冷卻下滴加三乙胺，反應9～10 h合成了2-[5-(3,4,5-三甲氧基苯)-1,3,4-噻二唑-2-基硫代]-1-(2,3,4-三甲氧基苯)乙酮（29）。龍德清[20]等在3,4,5-三芐氧基苯甲酸甲酯中加入甲醇和水合肼，回流反應6 h得3,4,5-三芐氧基苯甲酰肼中間體，將此中間體與二硫化碳、乙醇加熱，滴加氫氧化鉀的乙醇溶液，回流反應7 h得2-(3,4,5-三芐氧基苯基)-5-巰基-1,3,4-噁二唑，再加入氫氧化鈉和R’X的甲醇溶液，合成了9個2-(3,4,5-三芐氧基苯基)-5-取代硫醚-1,3,4-噁二唑類化合物（30），其結構式見圖10。

圖10 2-[5-(3,4,5-三甲氧基苯)-1,3,4-噻二唑-2-基硫代]-1-(2,3,4-三甲氧基苯)乙酮和2-(3,4,5-三芐氧基苯基)-5-取代硫醚-1,3,4-噁二唑類化合物

3 合成3,4,5-三羥基苯甲酸的其他類化合物

在活性抑制劑和催化劑存在下通入氫氣，化合物3被還原成3,4,5-三烴氧基苯甲醛，然后在乙醇中用NaBH4還原則能合成相應的苯甲醇。在適量堿（如氫氧化鈉或吡啶）存在下化合物3同胺發(fā)生酰氯的胺解反應，可以合成3,4,5-三烴氧基苯甲酰胺類化合物。在三乙胺、二氯甲烷中將3,4,5-三芐氧基苯甲酸與氯甲酸乙酯反應能合成3,4,5-三芐氧基苯甲酸和乙氧基甲酸的混合酸酐[21]；若選取乳酸菌通過微生物法催化沒食子酸脫羧則能生產(chǎn)焦性沒食子酸[22]，即1,2,3-苯三酚，或者直接加熱進行脫羧也能合成；在乙醚中用氧化銀氧化化合物1能夠得到3,4,5-三羥基苯甲酸的鄰苯醌化合物。

4 結束語

從3,4,5-三羥基苯甲酸出發(fā)可以合成其醚、酯、酰氯、酰肼、酰腙、酰胺及雜環(huán)等化合物，這些物質大多數(shù)具有生物生理活性，有的是性能優(yōu)良的抗氧化劑，有的是醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、功能高分子材料等物質的原料或重要合成中間體。根據(jù)原子經(jīng)濟性要求，合成出專一性強、高效低毒、綠色環(huán)保的物質是未來科技工作者研究的重點和方向，開展3,4,5-三羥基苯甲酸在有機合成中的應用研究對人們的身體健康和工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)都具有重要意義。