曾令聰，張龍舉，周玲，張偉，代夢，黃銀，黃毅

1.563000 貴州省遵義市，遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科

2.563000 貴州省遵義市，遵義醫(yī)科大學(xué)

3.563000 貴州省遵義市第四人民醫(yī)院

急性肺栓塞（acute pulmonary embolism，APE）是以各種栓子阻塞肺動脈系統(tǒng)引起肺循環(huán)障礙的一組疾病或臨床綜合征［1］，已經(jīng)成為繼心肌梗死和腦梗死之后又一常見的血管死亡原因［2］。其發(fā)病率呈逐年增長的趨勢，根據(jù)我國最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，2007—2016年我國肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的發(fā)病率從1.18/10 萬上升至7.1/10 萬，對經(jīng)濟(jì)和社會造成了巨大的負(fù)擔(dān)［3］。眾所周知，高齡是PE 常見的危險(xiǎn)因素之一，≥60 歲的老年人APE 的發(fā)病率約是非老年人的3 倍，由此可以看出老年人是發(fā)生APE 的高危人群［4］。研究顯示APE 的臨床漏診率高達(dá)70%以上，未行積極治療患者的病死率高，而早期積極治療后病死率可明顯下降［5］。因此APE 的識別與診斷仍是目前最具挑戰(zhàn)性的難題，特別是在發(fā)病率較高的老年人中，由于老年患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常存在其他基礎(chǔ)疾病的合并癥狀掩蓋了APE 的癥狀及體征，使老年APE 早期患者識別及診斷較為困難［6］。目前國內(nèi)外指南通過一些預(yù)測方法來克服這一難題。年齡校正的D-二聚體（age-adjusted D-dimer，AADD）算法是國內(nèi)外指南推薦的預(yù)測方法［7-8］，但研究表明，AADD 算法預(yù)測老年疑似APE患者假陽性率過高，因此AADD 算法在老年人群中的預(yù)測價(jià)值有限，積極尋找對老年人群更佳的預(yù)測方法，早期識別及診斷老年APE 患者，提高預(yù)測準(zhǔn)確率，減少假陽性結(jié)果，已成為必須面對的醫(yī)學(xué)問題［9］。目前除了指南推薦的AADD 算法外，國內(nèi)外較權(quán)威的APE預(yù)測方法主要還包括：4 級肺栓塞臨床概率評分（4-level Clinical Pretest Probability Score，4PEPS）、Standard 算法、YEARS 算法和PEGeD（pulmonary embolism graduated D-dimer）算法，而這些預(yù)測方法在老年人中還缺乏相關(guān)的研究，因此本文擬通過比較4PEPS、AADD 算法、Standard 算法、YEARS 算法及PEGeD 算法對老年疑似APE 患者的預(yù)測價(jià)值，尋找最適合于老年人APE 的預(yù)測方法。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017—2021 年于遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院完成螺旋CT 肺動脈造影（computed tomography pulmonary angiogram，CTPA）檢查的老年住院患者1 193 例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）住院期間成功完成CTPA 檢查；（2）年齡≥60 周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病史資料、臨床數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室檢查資料不完整；（2）患者為PE 復(fù)診或考慮慢性PE；（3）CTPA 檢查前已行抗凝或溶栓治療的患者；（4）臨床綜合考慮PE 為空氣栓塞、脂肪栓塞、癌栓塞等其他栓塞。本研究已獲得遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)［倫理編號：倫審（2021）-1-203 號］，免除知情同意。

1.2 預(yù)測方法

1.2.1 4PEPS［10］：根據(jù)年齡、慢性呼吸道疾病、心率、胸痛和呼吸困難癥狀、性別、激素治療、靜脈血栓栓塞史、暈厥、4 周內(nèi)制動、血氧飽和度＜95%、小腿疼痛和/或單側(cè)下肢水腫和PE 為最可能的診斷等多方面進(jìn)行積分；根據(jù)積分將臨床預(yù)測試概率分為4 個(gè)級別：非常低的臨床預(yù)測概率、低臨床預(yù)測概率、中度臨床預(yù)測概率和高臨床預(yù)測概率，見表1。

表1 4PEPS 標(biāo)準(zhǔn)Table 1 4PEPS standard

1.2.2 AADD 算法［11］：陽性標(biāo)準(zhǔn)為患者年齡≤50 歲、臨床預(yù)測概率（C-PTP）“PE 不可能”且D-二聚體≥500 ng/mL，或患者年齡＞50 歲、C-PTP “PE 不可能”且D-二聚體≥年齡×10 ng/mL，或者C-PTP “PE 可能”；否則為陰性標(biāo)準(zhǔn)，見圖1。

圖1 AADD 算法Figure 1 AADD algorithm

1.2.3 Standard 算法［12］：陽性標(biāo)準(zhǔn)為C-PTP “PE 不可能”且D-二聚體≥500 ng/mL，或者C-PTP “PE 可能”；否則為陰性標(biāo)準(zhǔn)，見圖2。

圖2 Standard 算法Figure 2 Standard algorithm

1.2.4 YEARS 算法［13］：陽性標(biāo)準(zhǔn)是有“深靜脈血栓的臨床表現(xiàn)、咯血、PE 是最可能診斷”其中的1 項(xiàng)及以上且D-二聚體≥500 ng/mL 或無以上項(xiàng)目但D-二聚體≥1 000 ng/mL；否則為陰性標(biāo)準(zhǔn)，見圖3。

圖3 YEARS 算法Figure 3 YEARS algorithm

1.2.5 PEGeD算法［14］：陽性標(biāo)準(zhǔn)為C-PTP為“低度風(fēng)險(xiǎn)”且D-二聚體≥1 000 ng/mL，或C-PTP 為“中度風(fēng)險(xiǎn)”且D-二聚體≥500 ng/mL，或者C-PTP 為“高度風(fēng)險(xiǎn)”；否則為陰性標(biāo)準(zhǔn)，見圖4。

圖4 PEGeD 算法Figure 4 PEGeD algorithm

1.3 C-PTP 評分

C-PTP 采用臨床最常用的Wells 評分［15］，見表2。

表2 Wells 評分Table 2 Wells score

1.4 研究方法

采用回顧性研究方法于最接近開CTPA 檢查醫(yī)囑的時(shí)間收集患者的基本信息及相關(guān)臨床數(shù)據(jù)。參照2018年《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》［8］CTPA 診斷PE標(biāo)準(zhǔn)，將研究對象分為APE 組和非APE 組。分別采用4PEPS、Standard 算法、AADD 算法、YEARS 算法及PEGeD 算法對研究對象進(jìn)行APE 預(yù)測，根據(jù)預(yù)測結(jié)果分為陽性組和陰性組，統(tǒng)計(jì)各預(yù)測方法的真陽性人數(shù)、真陰性人數(shù)、假陽性人數(shù)、假陰性人數(shù)。計(jì)算5 種預(yù)測方法的效能評價(jià)指標(biāo)并比較其預(yù)測價(jià)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用Kolmogorov-Smirnov（K-S）法行正態(tài)性檢驗(yàn)，若服從正態(tài)分布以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；若不服從正態(tài)分布，則以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)（Mann-Whitney U 檢驗(yàn)）；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)算并統(tǒng)計(jì)各預(yù)測方法的靈敏度、特異度、誤診率、漏診率、陽性預(yù)測值、陽性似然比、陰性預(yù)測值、陰性似然比、正確率、比數(shù)積和Youden 指數(shù)。以目前指南推薦的AADD 算法為標(biāo)準(zhǔn)，分別計(jì)算其余預(yù)測方法相對于AADD 算法的凈重新分類指數(shù)（net reclassification improvement，NRI）。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入1 193 例老年患者，其中男608 例（50.96%），女585 例（49.04%），中位年齡數(shù)為74（68，81）歲；APE患者323例（27.07%），非APE患者870例（72.93%）。兩組患者性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者一般資料比較Table 3 Comparison of general data of the APE and non-APE groups

2.2 5 種預(yù)測方法的預(yù)測價(jià)值比較

2.2.1 4PEPS、AADD 算 法、Standard 算 法、YEARS 算法及PEGeD 算法的預(yù)測結(jié)果見表4。

表4 5 種預(yù)測方法對老年APE 的預(yù)測結(jié)果Table 4 Prediction results of five prediction methods for APE in the elderly

2.2.2 5 種預(yù)測方法預(yù)測老年APE 的預(yù)測效能：靈敏度均＞95%，其中Standard 算法最高為98.76%，4PEPS 最低為95.05%；特異度均較低，4PEPS 最高為31.84%；正確率4PEPS 最高為48.95%；Youden 指數(shù)4PEPS 最高為0.27，見表5。

表5 5 種預(yù)測方法對老年APE 的預(yù)測效能Table 5 Predictive efficacy of the five prediction methods for APE in the elderly

2.2.3 4PEPS、Standard 算法、YEARS 算法及PEGeD算法與AADD 算法的NRI 比較：4PEPS 與AADD 算法NRI 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；Standard 算法、YEARS 算法及PEGeD 算法與AADD 算法的NRI 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表6 5 種預(yù)測方法對老年APE 預(yù)測價(jià)值的比較Table 6 Comparison of the predictive value of five prediction methods for APE in the elderly

3 討論

APE 是一種常見的急性血栓栓塞性疾病，具有高漏診率、高死亡率等特點(diǎn)，高齡是APE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，研究顯示年齡每增加10 歲APE 的患病率將增加1 倍［16］。因此老年人是APE 防治的重點(diǎn)對象，但由于老年人合并APE 時(shí)，臨床表現(xiàn)與合并的心肺基礎(chǔ)疾病相似，易誤診、漏診導(dǎo)致患者預(yù)后差，因此對老年疑似APE 患者，需要盡早診斷并給予有效治療，以提高患者生存率［17-18］。但如果對疑似APE 的老年患者未經(jīng)有效的預(yù)測，直接行CTPA 檢查，又會導(dǎo)致過度檢查及不必要的醫(yī)療資源浪費(fèi)，也增加了患者輻射暴露的風(fēng)險(xiǎn)［19］。因此，對老年疑似APE 患者而言，先進(jìn)行APE 的預(yù)測，再將不能排除APE 的老年人行CTPA 檢查，顯得尤為重要。目前國內(nèi)外常見的預(yù)測方法主要有5 種，探索哪種預(yù)測方法對老年疑似APE 患者最合適是有必要的。

Wells 評分和Geneva 評分是目前最常用的APE 臨床可能性評分，但研究表明兩種評分在老年患者中的預(yù)測價(jià)值有限［20-22］，而D-二聚體水平受多種因素的影響，如癌癥、手術(shù)、妊娠、炎癥和腎功能不全等，且老年人D-二聚體水平會生理性升高，因此D-二聚體低于截?cái)嘀祵夏暌伤艫PE 患者有一定的排除作用［23］。由于Wells 評分和Geneva 評分及D-二聚體水平單獨(dú)使用對APE 的預(yù)測價(jià)值有限，越來越多的臨床研究將C-PTP與D-二聚體聯(lián)合構(gòu)成預(yù)測方法進(jìn)行APE 預(yù)測，以提高準(zhǔn)確率。目前除了指南推薦的AADD 算法外，國內(nèi)外較權(quán)威的APE 預(yù)測方法主要還包括4PEPS、Standard 算法、YEARS 算法和PEGeD 算法等，這5 種預(yù)測方法已在前文中做了詳細(xì)介紹。根據(jù)國內(nèi)外關(guān)于5 種預(yù)測方法在一般人群中的研究結(jié)果顯示：4PEPS 和PEGeD 算法的靈敏度和特異度以及診斷正確率高于AADD 算法、Standard 算法及YEARS 算法，且漏診率低于這3 種預(yù)測方法，是已知預(yù)測方法中表現(xiàn)較佳的預(yù)測方法［10］。但目前還缺乏相關(guān)臨床研究比較5 種預(yù)測方法在老年疑似APE 中的預(yù)測價(jià)值，因此本研究開展相關(guān)研究來探討哪種預(yù)測方法對老年APE 患者最適合，用靈敏度、特異度、誤診率、漏診率、陽性預(yù)測值、陽性似然比、陰性預(yù)測值、陰性似然比、正確率、比數(shù)積、Youden指數(shù)等指標(biāo)評估各預(yù)測方法的優(yōu)劣；用NRI 來綜合評估各預(yù)測方法的預(yù)測能力。相對于受試者工作特征（ROC）曲線及其曲線下面積（AUC），NRI 更關(guān)注在某個(gè)設(shè)定的切點(diǎn)處，兩個(gè)模型把研究對象進(jìn)行正確分類的數(shù)量上的變化，常用來比較兩個(gè)模型預(yù)測能力的準(zhǔn)確性［24］，本研究中自變量為二分類變量，截?cái)嘀倒潭?，因此NRI更適合用于比較這5 種預(yù)測方法的預(yù)測能力。

目前國內(nèi)外指南均推薦采用AADD 算法對疑似PE患者進(jìn)行預(yù)測，但未對老年疑似患者（≥60 歲）的預(yù)測提供進(jìn)一步的具體建議。AADD 算法考慮了年齡對D-二聚體的影響［25］，并進(jìn)行了年齡校正，對于年齡≤50 歲的患者D-二聚體截?cái)嘀禐?00 ng/mL，年齡＞50 歲的患者D-二聚體界值為年齡×10 ng/mL。本研究結(jié)果顯示，AADD 算法對老年疑診APE 患者預(yù)測的靈敏度及陰性預(yù)測值較高，分別為97.83%、95.76%，證明AADD 算法對于老年疑診APE 患者具有一定的排除性價(jià)值，但特異度及陽性預(yù)測值較低，分別為18.16%、30.74%，使得APE 預(yù)測的假陽性率過高，導(dǎo)致許多非APE 患者被誤認(rèn)為APE。雖然Standard 算法的靈敏度和陰性預(yù)測值略高于AADD 算法，但特異度和陽性預(yù)測值明顯低于AADD 算法，因此Standard 算法不適合用于預(yù)測老年APE。而4PEPS、YEARS 算法及PEGeD 算法雖然靈敏度、陰性預(yù)測值略低于AADD 算法，但其特異度、陽性預(yù)測值、正確率、Youden 指數(shù)明顯高于AADD 算法。但相對于AADD 算法，YEARS算法、PEGeD 算法的NRI 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而4PEPS 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），可以看出YEARS 算法、PEGeD 算法的預(yù)測價(jià)值雖優(yōu)于AADD 算法，但預(yù)測價(jià)值優(yōu)勢不明顯，而4PEPS 的預(yù)測價(jià)值明顯高于AADD 算法。因此對于老年疑診APE 患者，4PEPS 預(yù)測結(jié)果更為準(zhǔn)確，可能更適合臨床上老年疑診APE 患者的預(yù)測。

綜上所述，在4PEPS、AADD 算法、Standard 算法、YEARS 算法及PEGeD 算法5 種APE 預(yù)測方法中，對于老年患者而言，4PEPS 優(yōu)于其他4 種預(yù)測方法，可以在老年患者中推廣使用。但本研究也存在以下局限性：研究為單中心回顧性研究，納入的研究對象數(shù)量較少，CTPA 不能識別的肺小動脈栓塞患者未能納入研究。未來的研究可擴(kuò)大樣本量，并進(jìn)行前瞻性、多中心的臨床研究。

作者貢獻(xiàn)：曾令聰負(fù)責(zé)論文撰寫、數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計(jì)分析；張龍舉負(fù)責(zé)論文指導(dǎo)；周玲、張偉、代夢、黃銀負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集；黃毅負(fù)責(zé)論文修訂、文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。