董漢禹，王珺，蔡成森，梁冉冉，陳玉娟

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種由遺傳、環(huán)境因素共同作用導致的異質(zhì)性疾病，是繼高血壓和糖尿病之后的第三大慢性病，也是影響國民傷殘調(diào)整壽命年的第三大病因，僅次于卒中和缺血性心臟?。?-2］。近年研究證實，COPD患者越早進行治療，其肺功能恢復程度越大，故COPD診斷和治療前移是其防控的突破點［3-4］?！禛OLD慢性阻塞性肺疾病診斷、管理及預防全球策略（2022版）》［5］加入了“COPD前期”的概念，即當前有呼吸系統(tǒng)癥狀而無氣流受限，存在/不存在可檢測到的肺結(jié)構(gòu)和/或功能異常，未來會/不會發(fā)展為持續(xù)的氣流受限?！禛OLD慢性阻塞性肺疾病診斷、管理及預防全球策略（2023版）》［6］提出了基于危險因素的COPD分型，并強調(diào)吸煙及多種危險因素均能導致COPD。上述內(nèi)容均標志著COPD的防治理念向預防和早期干預轉(zhuǎn)變。本文基于COPD的危險因素，總結(jié)了COPD早期預防對策，以期改善COPD患者的預后。

1 COPD早期預防的意義

《GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、管理及預防全球策略（2023版）》［6］仍以第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）/用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）＜0.7作為診斷COPD的“金標準”。一項來自27個國家的流行病學調(diào)查顯示，COPD的平均漏診率為81.4%，我國廣州地區(qū)為64.9%［7］，分析原因可能為COPD早期臨床表現(xiàn)（如持續(xù)性咳嗽、咳痰、呼吸困難）不典型，故常被患者忽視。隨著病情進展，COPD患者的日常活動受限，因病情惡化頻繁住院治療也會增加患者的經(jīng)濟負擔。一項有關(guān)人群肺功能軌跡的研究顯示，與正常人群相比，COPD患者肺功能降低主要與兩種現(xiàn)象有關(guān)：早期肺生長發(fā)育受限導致肺功能平臺期最大FEV1較低及肺功能平臺期后FEV1下降速度加快［8］。盡管持續(xù)使用吸入劑能延緩COPD患者肺功能下降速度，但無法阻止或逆轉(zhuǎn)肺功能持續(xù)下降［9］。COPD從病理生理改變到確診需要經(jīng)過一段漫長的時間，其中氣道與肺泡結(jié)構(gòu)異常是COPD氣流受限的主要原因，而當FEV1/FVC＜0.7時患者已失去41%的終末細支氣管［10］。提示在出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的COPD病理生理改變前早期實施預防策略對改善患者預后具有重要意義。

2 COPD早期預防的對策

2.1 避免肺發(fā)育和生長受限 人類肺的發(fā)育是從胚胎開始的，其在子宮內(nèi)可形成各級氣道，并生成足夠的肺泡表面活性物質(zhì)以保持肺泡開放，至胎兒出生后3年肺泡結(jié)構(gòu)才發(fā)育完善，之后肺的發(fā)育一直延續(xù)至青春期［11］，進而保證了呼吸道結(jié)構(gòu)的完整性及增強了抵抗早期炎癥反應的能力［12］。但由于肺的發(fā)育過程較長，故該過程很容易受到危險因素（包括遺傳因素和早期生活事件）的影響，進而導致部分人群肺發(fā)育生長受限，尤其在青壯年時期，此時其最大FEV1低于預計值的80%，發(fā)生COPD的概率是肺功能正常人群的3倍多［8］。

研究表明，導致α1-抗胰蛋白酶缺乏癥（α1-antitrypsin deficiency，AATD）的人絲氨酸蛋白酶抑制因子1是與COPD關(guān)聯(lián)性最大的易感基因，而靜脈注射血漿純化的α1-抗胰蛋白酶能使AATD患者的肺氣腫進展速度延緩33%［13］。全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association study，GWAS）發(fā)現(xiàn)了165個與COPD相關(guān)的錯誤發(fā)現(xiàn)率（false discovery rate，F(xiàn)DR）＜5%的基因集，其中44%的基因集與肺發(fā)育過程相關(guān)，如肺發(fā)育、肺泡發(fā)育和肺部的形態(tài)發(fā)生等，表明參與肺發(fā)育和生長的基因也與COPD的發(fā)生有關(guān)［14］。除了遺傳因素，肺發(fā)育和生長受限的主要危險因素還包括父母哮喘、母親吸煙與營養(yǎng)不良、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、兒童期哮喘、支氣管肺發(fā)育不良、空氣污染暴露、下呼吸道感染〔特別是呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）感染〕及青春期主動吸煙等［15］。研究發(fā)現(xiàn)，隨著環(huán)境和表觀遺傳因素改變，部分早期肺發(fā)育和生長受限的人群肺功能可以發(fā)生追趕，進而恢復正常，提示針對COPD的預防有必要從生命早期開始［16］。一項關(guān)于控制RSV感染的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，嬰兒在RSV季節(jié)開始前注射單克隆抗體nirsevimab以預防RSV相關(guān)下呼吸道感染的有效率為74.5%［17］；孕婦注射亞單位疫苗PF-06928316以預防新生兒發(fā)生嚴重RSV感染的有效率在第90天和第180天分別為81.8%和69.4%，且未發(fā)現(xiàn)存在安全問題［18］。

綜上，肺發(fā)育和生長受限的人群COPD發(fā)生風險較高，故避免肺發(fā)育和生長受限對減少COPD的發(fā)生具有重要意義。如血漿純化的α1-抗胰蛋白酶能延緩AATD患者肺氣腫進程，且針對RSV感染的抗體與疫苗能有效降低嬰兒感染RSV的風險。

2.2 戒煙 研究表明，吸煙（包括吸二手煙）與FEV1的加速下降有關(guān)，而戒煙能減緩FEV1下降速度，降低COPD的發(fā)生風險［19］。究其原因主要為吸煙可與導致COPD的基因相互作用，如在非AATD的早發(fā)型重度COPD患者的直系親屬中發(fā)現(xiàn)終生不吸煙的親屬FEV1降低風險與不吸煙的對照組相同，而吸煙的親屬FEV1占預計值的百分比＜60%的風險是吸煙的對照組的3倍，說明非AATD的早發(fā)型重度COPD的遺傳效應受吸煙的影響［20］；此外，在COPD發(fā)病機制中起重要作用的基因（如HTR2A、CYP2A6和CHRNA3、CHRNA4、CHRNA5、CHRNA7等）也參與調(diào)節(jié)尼古丁的成癮作用［21］。

目前，常見的戒煙方法包括藥物干預和非藥物干預，其中藥物干預包括尼古丁替代療法、伐尼克蘭和安非他酮等，其對戒煙均有效；非藥物干預主要包括健康咨詢、心理干預、電子煙和堅持長期鍛煉等［22-23］。然而，在真實世界中普通人群很少能獲得專業(yè)指導，PIERCE等［24］基于縱向研究的調(diào)查數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，吸煙者無論使用上述哪種藥物干預均未增加其戒煙30 d或更長時間的概率；而采用包括電子煙在內(nèi)的煙草替代產(chǎn)品不能降低復吸率，甚至與第二年復吸率增加8.5%有關(guān)［25］。JACKSON等［26］研究表明，吸煙者經(jīng)伐尼克蘭治療后其戒煙成功概率明顯升高，而單獨使用電子煙、尼古丁替代療法或傳統(tǒng)行為支持是否與戒煙概率增加相關(guān)尚不確定。一項橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，使用電子煙與罹患COPD的風險增加有關(guān)，而長期使用電子煙對戒煙的有效性和安全性仍需進一步研究［27］。盡管有多種戒煙措施，但目前尚無一種方法能使吸煙者在輕松、愉快及不需要太多毅力的情況下成功戒煙，最有效的措施是避免吸煙［22］。研究表明，近年我國青少年吸煙率持續(xù)升高，其中電子煙的使用者主要為18～24歲的青年［27］，且成人吸煙率下降的趨勢可能隨著青少年的成長而發(fā)生逆轉(zhuǎn)［28］。需要注意的是，青少年在15歲之前養(yǎng)成吸煙習慣的概率最高［29］，而20歲之前肺的發(fā)育和生長尚未完成，故COPD的健康教育應從中小學開始，這樣有利于青少年主動避免吸煙或吸二手煙。此外，有大樣本量、長期觀察研究證實，針灸是一種安全有效的戒煙措施［30］。

綜上，戒煙是預防COPD的有效措施，但在真實世界中使用煙草替代產(chǎn)品的人群戒煙效果并不理想；考慮青少年肺發(fā)育和生長尚不成熟，建議青少年應避免吸煙及使用電子煙。

2.3 減少空氣污染物暴露

2.3.1 PM2.5空氣污染物濃度的增加及暴露時間的延長均與COPD發(fā)生風險升高有關(guān)，其中細顆粒物PM2.5是僅次于吸煙的第二大呼吸系統(tǒng)疾病風險因素［31-32］。基于臺灣的空氣質(zhì)量調(diào)查數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，環(huán)境中PM2.5年變化量每減少5 μg/m3，人群FEV1和FVC分別減小19.93 ml/年、12.76 ml/年，其罹患COPD的風險降低12%［33］。目前，佩戴口罩是減少室外PM2.5暴露的有效方法。彭明軍等［34］通過檢測8種口罩發(fā)現(xiàn)，當空氣中的PM2.5濃度＜270 μg/m3時，除一次性外科口罩外的其他7種口罩均能將PM2.5降至75 μg/m3以下。王雷瑤等［35］研究發(fā)現(xiàn)，5種日常防護型口罩對PM2.5的防護效果均值范圍為14.7%～68.4%，且N95和PM2.5口罩的防護效果優(yōu)于其他3種口罩；但需要考慮COPD患者佩戴N95口罩更易發(fā)生呼吸困難［36］。

2.3.2 生物質(zhì)或煤等固體燃料 生物質(zhì)或煤等固體燃料是許多發(fā)展中國家室內(nèi)空氣污染的主要原因，而通過改善爐灶、使用清潔燃料和安裝排氣扇等措施能降低室內(nèi)NO2、PM10、SO2、CO等空氣污染物的濃度，進而延緩肺功能下降和降低COPD的發(fā)病率［37］。此外，空氣凈化器也可以改善室內(nèi)空氣質(zhì)量，根據(jù)凈化技術(shù)可分為高效顆粒空氣過濾器（high efficiency particulate air filter，HEPA）、靜電除塵器（electrostatic precipitators，ESP）與負離子空氣凈化器（negative ion air purifier，NIAP）等，而既往研究主要集中在HEPA方面。CHEN等［38］對有受試者居住且密閉的房間進行連續(xù)48 h的空氣凈化后發(fā)現(xiàn)，試驗組室內(nèi)PM2.5平均濃度較對照組降低57%，炎癥指標和呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）濃度優(yōu)于對照組，但兩組肺功能指標比較無統(tǒng)計學差異。考慮室內(nèi)空氣污染物主要來源于烹飪、清潔和燒香，CHUANG等［39］以家庭主婦為受試者，通過HEPA進行空氣凈化，1年后室內(nèi)PM2.5濃度從22 μg/m3降至13 μg/m3，并減輕了受試者全身炎癥反應和氧化應激。另一項研究旨在評估妊娠期使用HEPA對胎兒生長發(fā)育的影響，結(jié)果顯示，自妊娠≤18周至分娩期間室內(nèi)使用HEPA的婦女，其足月出生的嬰兒平均體質(zhì)量較對照組增加了85 g［40］。NIAP具有低噪聲和低能耗等優(yōu)點，DONG等［41］對教室進行5 d的凈化后發(fā)現(xiàn)，NIAP不僅將室內(nèi)PM2.5濃度降低了44%，而且使兒童的FeNO減少了14.7%、FEV1增加了4.4%。LIU等［42］利用NIAP在大學宿舍內(nèi)進行1周的空氣凈化發(fā)現(xiàn)，受試者肺功能指標無明顯改善且尿液中丙二醛水平升高，推測NIAP引起空氣中負離子濃度增加導致的全身炎癥反應抵消了空氣凈化對呼吸系統(tǒng)的益處。

2.3.3 職業(yè)暴露 研究表明，約15%的COPD患者的發(fā)病與工作有關(guān)，在職業(yè)暴露方面，除了礦物質(zhì)和有機粉塵等顆粒物外，接觸殺蟲劑和清潔產(chǎn)品（包括消毒劑）也是COPD發(fā)病的潛在原因［43］。因此，病因預防是防止職業(yè)危險因素損傷工人呼吸系統(tǒng)健康的有效措施，如工人要確保配備并正確使用必要的防護工具、定期進行相關(guān)查體等［44］。

綜上，PM2.5、生物質(zhì)或煤等固體燃料及職業(yè)暴露與COPD發(fā)病風險升高有關(guān)，而佩戴口罩是減少室外PM2.5暴露的有效方法，使用空氣凈化器能減輕機體全身氧化應激與炎癥反應，但目前仍缺乏臨床試驗來觀察長期使用空氣凈化器對肺功能和COPD發(fā)生率的影響；此外，病因預防是防止職業(yè)危險因素損傷工人呼吸系統(tǒng)健康的有效措施。

2.4 合理飲食與規(guī)律鍛煉

2.4.1 合理飲食 氧化應激是COPD的主要驅(qū)動機制，吸煙與環(huán)境污染是COPD患者氧化負荷的主要來源，過多的氧化劑不僅可以穿過氣道黏膜分泌液層直接損傷上皮細胞，還能激活其他三種發(fā)病機制——炎癥、蛋白酶/抗蛋白酶系統(tǒng)失衡和細胞凋亡，進而導致呼吸道結(jié)構(gòu)被破壞［45-47］。飲食是人體補充抗氧化劑的有效方法。研究表明，COPD患者水果和蔬菜攝入量及血漿中維生素C、維生素E、β-胡蘿卜素等具有抗氧化作用的營養(yǎng)素含量明顯低于健康人群［48］。分別在男性［49］和女性［50］人群中進行的兩項大型前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，水果和蔬菜總攝入量高可使男性吸煙者和戒煙者罹患COPD的風險分別降低40%和34%；而在女性隊列中，每天攝入≥2.5份水果比每天攝入＜0.8份水果的人群罹患COPD的風險低37%，且未觀察到受吸煙狀況的影響。近期一項系統(tǒng)綜述顯示，強有力的證據(jù)支持攝入水果、蔬菜或其所富含的營養(yǎng)素（維生素C、維生素E、多酚、β-胡蘿卜素和膳食纖維等）有利于預防COPD的發(fā)生，而食用加工肉類或西式飲食模式（飲食中紅肉和加工肉類、糖果、甜點、薯條和精制谷物的攝入量較高）則與較高的COPD風險有關(guān)［51］。當參與者飲食中的食物組合越接近西式飲食結(jié)構(gòu)時，其血清炎性指標和內(nèi)皮損傷相關(guān)指標水平越高，但受試者對“謹慎”飲食模式（即攝入較多蔬菜、水果、豆類、全谷物、魚和家禽）的符合度則與炎性指標呈負相關(guān)［52］。

水果和蔬菜對COPD的預防作用部分由于其富含具有抗氧化或抗炎作用的營養(yǎng)素。其中維生素C具有水溶性和還原性，能清除氧自由基、減輕肺部氧化應激、抑制Rtp801介導的核因子κB和誘導型一氧化氮合酶的激活，進而減輕香煙煙霧引起的肺蛋白質(zhì)的氧化-亞硝化損傷及減少肺泡間隔細胞凋亡，促進膠原蛋白與血管內(nèi)皮生長因子的合成，進而防止肺氣腫的發(fā)生［53-54］；維生素E是脂溶性斷鏈型抗氧化劑，能阻斷氧自由基脂質(zhì)過氧化反應，減輕自由基對細胞膜的損傷［55-56］；β-胡蘿卜素具有淬滅單線態(tài)氧、清除體內(nèi)含氧自由基的作用，其能降低脂質(zhì)過氧化水平［57］；膳食纖維在腸道微生物酵解下可生成短鏈脂肪酸，后者可以通過結(jié)合G蛋白偶聯(lián)受體43或抑制組蛋白脫乙酰酶而抑制炎癥反應［58］。

2.4.2 規(guī)律鍛煉 近年研究發(fā)現(xiàn)，腹部肥胖會增加COPD發(fā)生風險，分析原因可能與肥胖人群易伴隨持續(xù)的全身炎癥反應有關(guān)，而超重對COPD的保護作用僅體現(xiàn)在體力活動水平較高的人群中［59］。研究表明，有規(guī)律的身體鍛煉不僅可以增強機體的抗氧化能力［60］，還能通過升高單磷酸腺苷/三磷酸腺苷比值而激活腺苷酸活化蛋白激酶，降低白介素8、腫瘤壞死因子α、單核細胞趨化蛋白1等炎性因子水平，進而減輕肺部炎癥反應［61］；每周鍛煉1次或更多的參與者罹患COPD的風險較不鍛煉的參與者降低20%［62］；而每天久坐行為超過5 h、7 h的參與者罹患COPD的風險分別是對照者（每天久坐行為＜3 h）的1.38、2.44倍［63］。但目前，關(guān)于通過鍛煉預防COPD的隊列研究十分有限。

綜上，合理飲食與規(guī)律鍛煉可以增強機體抗氧化能力、減輕全身炎癥反應，進而降低COPD發(fā)生率；相反，飲食作為一種日常行為，若長期選擇具有促炎作用的食物則會增加COPD的發(fā)病風險。

3 小結(jié)與展望

目前，COPD的病因尚未完全闡明，其早期預防比較困難。本文基于COPD的危險因素總結(jié)出早期預防對策，即避免肺發(fā)育和生長受限、戒煙、減少空氣污染物暴露及合理飲食與規(guī)律鍛煉，其中注射RSV抗體或疫苗、使用空氣凈化器及規(guī)律鍛煉等措施預防COPD發(fā)生的有效性還有待前瞻性研究進一步證實。此外，本文總結(jié)的早期預防對策主要與個人生活方式有關(guān)，而基于社會層面的早期預防對策還有很多，如調(diào)整煙草稅率、開發(fā)綠色能源、倡導健康飲食、優(yōu)化鍛煉環(huán)境等。再者，COPD的發(fā)生受遺傳、環(huán)境和全生命事件的共同影響，期待未來研究者能探尋多維度的早期預防對策。

作者貢獻：王珺、陳玉娟進行文章的構(gòu)思、設(shè)計與可行性分析，負責文章的質(zhì)量控制及審校；董漢禹、蔡成森、梁冉冉進行文獻/資料收集與整理；董漢禹撰寫、修訂論文；陳玉娟對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。