王夢園，胡順金，尹立榮，謝武君

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 安徽 合肥 230031

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽 合肥 230031

慢性腎臟?。–hronic Kidney Disease，CKD）目前公認(rèn)的定義為：腎臟損害≥3 個月，伴或不伴腎小球濾過率（GFR）下降，腎臟病理異?；蚰I臟損傷（血、尿成分或影像學(xué)檢查異常）；GFR＜60mL/（min·1.73m2）≥3 個月，有或無腎損傷依據(jù)[1]。近年來隨著糖尿病、高血壓等疾病的不斷增長，CKD 發(fā)病呈逐年上升趨勢。因其起病隱匿，若診治不當(dāng)，病情持續(xù)進(jìn)展，可發(fā)展為慢性腎衰竭，而其高致死、致殘率，也給家庭和社會帶來極大的負(fù)擔(dān)。由于CKD 是一個長期的過程，每一階段的表現(xiàn)特點各有不同，西醫(yī)治療存在一定的局限性，在改善患者臨床癥狀方面，中醫(yī)因時、因地、因人治療的理念尤為突出。同時多種研究證實[2-4]，中醫(yī)藥能有效地延緩CKD 的進(jìn)程，延遲患者進(jìn)入終末期腎臟病。本文通過整理名老中醫(yī)治療CKD3 ～5期處方，利用中醫(yī)傳承輔助平臺建立名老中醫(yī)治療CKD3 ～5 期數(shù)據(jù)庫，并進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，挖掘其用藥規(guī)律，旨在傳承中醫(yī)藥學(xué)術(shù)思想和臨床經(jīng)驗，為臨床用藥提供參考。

資料與方法

1 資料來源

檢索時間為1990 年1 月—2022 年11 月，采用主題詞進(jìn)行檢索，檢索詞有：慢性腎臟病、慢性腎衰竭、虛勞、國醫(yī)大師、名老中醫(yī)、經(jīng)驗、醫(yī)案等，在中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，其中主要的數(shù)據(jù)庫為CNKI，得出相關(guān)文獻(xiàn)，對照國家中醫(yī)藥管理局公布的全國名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師名單進(jìn)行篩選，最后再利用名老中醫(yī)姓名進(jìn)行補(bǔ)充檢索，完善文獻(xiàn)內(nèi)容并收集整理其醫(yī)案處方。

2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①根據(jù)醫(yī)案中輔助檢查信息，估算腎小球濾過率（eGFR）＜60mL/（min·1.73m2），即符合CKD3 ～5 期診斷標(biāo)準(zhǔn)；②名老中醫(yī)醫(yī)案（包括病例分析、醫(yī)家經(jīng)驗、經(jīng)驗方加減的醫(yī)案等）；③提取的處方信息完整，有明確中藥組成、中藥劑量等。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①根據(jù)醫(yī)案中輔助檢查信息，eGFR≥60ml/（min·1.73m2），即不符合CKD3-5 期診斷標(biāo)準(zhǔn)；②綜述性文獻(xiàn)或動物實驗研究文獻(xiàn)；③采取針灸、穴位敷貼等非中藥內(nèi)服治療方法的文獻(xiàn)；④沒有完整中藥組成或中藥劑量。

3 研究方法

3.1 數(shù)據(jù)規(guī)范 參照2020 版《中華人民共和國藥典》[5]對中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，對于其未收錄的藥物，則依據(jù)《中華本草》[6]予以規(guī)范，例如“川斷”“小續(xù)斷”規(guī)范為“續(xù)斷”“縮砂密”“縮砂仁”規(guī)范為“砂仁”等；對于經(jīng)過加工炮制后藥物功效、性狀、主治等改變較大者需明確藥物的炮制方法，如生地黃與熟地黃，白術(shù)與炒白術(shù)等。

3.2 數(shù)據(jù)庫的建立 根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)篩選處方，錄入中醫(yī)傳承輔助平臺，進(jìn)入平臺后點擊“方劑采集”錄入處方，建立名老中醫(yī)治療CKD3 ～5 期的處方數(shù)據(jù)庫。

3.3 分析軟件 基于中醫(yī)傳承輔助平臺進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，在“統(tǒng)計報表”中對藥物頻次、功效分類、性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計整理；在“數(shù)據(jù)分析”中利用關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析進(jìn)行挖掘探索。

結(jié) 果

1 常用藥物使用情況

經(jīng)篩選后納入處方共254 首，涉及25 位名老中醫(yī)，藥物共247 味，計4024 藥次。將247 味中藥按使用頻次排序，其頻次＞40 次的藥物共有28 味。按頻次由高到低排序，黃芪、丹參、茯苓、川芎、大黃排名在前5 位，見表1。

表1 名老中醫(yī)治療CKD 常用藥物情況

2 藥物功效分類

247 味藥物按功效可分為18 類，排名前五位藥物類別依次為補(bǔ)益藥（28.38%）、活血化瘀藥（13.42%）、清熱藥（13.25%）、利水滲濕藥（11.33%）、瀉下藥（4.22%），見表2。

表2 名老中醫(yī)治療CKD 藥物功效分類情況

3 藥性、藥味分布情況

藥性以溫、寒、平為多，涼、熱次之；藥味則以甘、苦、辛為多，咸、酸、澀次之，見表3、表4。

表3 名老中醫(yī)治療CKD 藥物藥性分布情況

表4 名老中醫(yī)治療CKD 藥物藥味分布情況

4 藥物歸經(jīng)分布

以入肝經(jīng)的藥物為最多，其次為歸脾、腎、胃經(jīng)，頻率依次為20.95%、17.80%、13.35%、12.05%，見表5。

表5 名老中醫(yī)治療CKD 歸經(jīng)分布

5 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的用藥模式分析

在“數(shù)據(jù)分析-組方規(guī)律”中，依據(jù)樣本量調(diào)整參數(shù)，設(shè)置預(yù)讀，最終設(shè)置支持度個數(shù)為60，置信度為60%。提取出頻次＞60 次的藥物組合12 組，見表6；置信度＞60%的藥物組合16 組，見表7，并導(dǎo)出網(wǎng)絡(luò)展示圖，見圖1。

圖1 藥物網(wǎng)絡(luò)展示

表6 常用藥物用藥模式

表7 常用藥物規(guī)則分析

6 基于聚類分析的藥物核心組合及新方分析

在“數(shù)據(jù)分析-新方分析”中，設(shè)置相關(guān)度為5，懲罰度為2，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，可提取出6 對核心組合，6 首新方及其藥物網(wǎng)絡(luò)圖，見表8、表9、圖2。

圖2 藥物網(wǎng)絡(luò)展示

表8 基于聚類分析的藥物核心組合分析

表9 基于聚類分析治療CKD 新處方

討 論

CKD 病名中醫(yī)古籍中未有記載，但可根據(jù)其癥狀表現(xiàn)，列入“水腫”“虛勞”“關(guān)格”等范疇[2]。本文擬通過數(shù)據(jù)挖掘的方法對名老中醫(yī)治療CKD3 ～5 期的常用藥物、功效分類、性味歸經(jīng)進(jìn)行歸納整理，并進(jìn)一步運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析，探究名老中醫(yī)治療CKD3 ～5 期的核心藥物組合規(guī)律，挖掘出新處方，為臨床治療提供參考。

本次研究結(jié)果顯示，從常用藥物、功效分類、性味分析來看，治療CKD3 ～5 期名老中醫(yī)常用藥物以黃芪、丹參、茯苓、川芎、大黃等為主，功效分類主要以補(bǔ)益藥、活血化瘀藥、清熱藥、利水滲濕藥和瀉下藥為主；藥性集中在溫、寒、平三性；藥味以甘、苦、辛居多。補(bǔ)益藥以黃芪為代表，其性溫、味甘，有補(bǔ)益脾肺之氣、生津養(yǎng)血、升陽舉陷等作用。CKD 是由于先天稟賦不足，加之后天失養(yǎng)，脾腎虧虛而發(fā)病，故以治腎補(bǔ)脾為本，因而名老中醫(yī)醫(yī)案多用黃芪以補(bǔ)虛?，F(xiàn)代藥理研究顯示[7]，黃芪可提高血漿白蛋白水平、促進(jìn)水鈉排泄、減輕腎損傷、保護(hù)腎功能等。活血化瘀藥以丹參、川芎為主，丹參性寒、味苦，川芎性溫、味辛，二者皆有活血化瘀通絡(luò)之功。腎病日久，氣虛血弱，水濕內(nèi)停，水病及血，脈絡(luò)凝滯而成瘀，血瘀是CKD 貫穿病程始終的病機(jī)[8]，因此名老中醫(yī)治療CKD 時善用活血化瘀藥，體現(xiàn)了名老中醫(yī)守機(jī)用藥的特點?，F(xiàn)代研究也證實[9-10]，此二味均具有保護(hù)腎小球濾過屏障，明顯改善腎功能等作用。利水滲濕藥以茯苓為代表，其性平、味甘，有利水消腫，健脾滲濕等功效。在CKD 的發(fā)展進(jìn)程中，由于脾失健運(yùn)，則水濕運(yùn)化不利，濕邪多貫穿始終，故名老中醫(yī)臨證多用利水滲濕藥以祛濕邪，茯苓的現(xiàn)代研究也表明其具有保護(hù)腎臟、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、利尿以增加機(jī)體中水和電解質(zhì)的排泄等作用[11]。大黃為瀉下藥的代表藥物，性寒、味苦，具有清熱瀉火、瀉下通便、逐瘀通經(jīng)之功。在CKD 病變過程中，本虛與邪實貫穿始終，本虛主要是脾腎兩虛，邪實則是濕、瘀、毒困阻于腎，難以排出，故名老中醫(yī)臨證多選用大黃等瀉下藥通腑泄?jié)幔蒲?，體現(xiàn)了名老中醫(yī)標(biāo)本兼顧的用藥特點。研究表明[12]，大黃具有抑制腎間質(zhì)纖維化與腎小管萎縮、調(diào)節(jié)機(jī)體氮質(zhì)代謝、緩解殘余腎的高代謝狀態(tài)等作用。綜上所述，名老中醫(yī)對CKD3 ～5 期的治療用藥原則為邪正兼顧，扶正以祛邪，祛邪以復(fù)正，體現(xiàn)了辨證施治的用藥特點。

從歸經(jīng)理論來看，CKD 病程遷延，“久病必虛”，而其本質(zhì)以脾腎虧虛為主，在臟腑間脾與胃互為表里，脾主升，胃主降，脾胃為中焦樞紐，后天之本，燥濕相濟(jì)，主司人體水液生成、輸布、代謝，若后天失養(yǎng)，脾衰則胃亡。肝腎同源，肝主疏泄，腎主封藏，藏泄互用，互相制約[13]，故腎衰亦可導(dǎo)致肝失條達(dá)。因此對于CKD3 ～5 期的治療應(yīng)當(dāng)以肝脾腎胃為主，與本次研究顯示藥物歸經(jīng)排名較前的為肝經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)、胃經(jīng)的結(jié)果相符。

根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，以黃芪-丹參、川芎；黃芪-丹參、土茯苓等角藥出現(xiàn)頻次較高，且置信度較大，表明藥對穩(wěn)定，可信性強(qiáng)。黃芪具有補(bǔ)益脾肺之氣、行滯通痹之功，丹參、川芎具有活血化瘀之效，黃芪與二者相配，既可補(bǔ)益臟腑，又可行氣活血；黃芪益氣固表、健脾利水，丹參、土茯苓化瘀利濕解毒，黃芪與二者配伍，可增強(qiáng)健脾滲濕化瘀之功，兼有解毒之效[14]。其藥物網(wǎng)絡(luò)圖顯示以黃芪為中心，與丹參、茯苓、川芎、大黃、土茯苓、當(dāng)歸、白術(shù)和山藥相配，符合扶正祛邪，時時顧護(hù)正氣的中醫(yī)治療理念。由此可見，治療CKD3 ～5 期的遣方用藥，既注重以補(bǔ)益臟腑藥物為主，又重視活血化瘀、利水滲濕等藥物的使用以祛除其濕、瘀、毒等病理產(chǎn)物，體現(xiàn)了名老中醫(yī)扶正祛邪的用藥特點。

核心組方及新方分析結(jié)果顯示，1 號新方中黃芪性溫、味甘，入脾、肺經(jīng)，健脾補(bǔ)氣，生津養(yǎng)血，利水除濕；竹茹與半夏相配，善化濕濁而止嘔，再與陳皮相伍，溫清相濟(jì)，和胃降逆；草果辛苦性溫，入脾、胃經(jīng)，辛香醒脾，苦溫燥濕，脾胃得運(yùn)，濕濁得除，適用于脾虛夾濕證者。2 號新方使用天麻與菊花配伍具有祛風(fēng)清熱，平肝熄風(fēng)之功；煅龍骨、煅牡蠣、磁石鎮(zhèn)驚安神，平肝潛陽，收斂固澀；加用全蝎增強(qiáng)其息風(fēng)解痙，通絡(luò)祛瘀之效，適用于肝陽偏亢證者。3 號新方中運(yùn)用生地黃、麥冬、石斛滋陰補(bǔ)腎，潤肺生津；連翹疏散風(fēng)熱，清熱瀉火；同時配以枳殼、枇杷葉清肺化痰，下氣降逆，適用于陰虛津虧火旺證者。4 號新方似以六味地黃丸加減，熟地黃、山藥、山茱萸三補(bǔ)以滋陰補(bǔ)腎，填精益髓，配以生地黃、石斛清熱養(yǎng)陰，潤燥生津；輔以枳殼行氣，使全方補(bǔ)而不滯，適用于證屬腎精虧虛證者。5 號新方中鉤藤、菊花清泄肝熱，平肝潛陽，同時加用黃柏增其清熱瀉火之力；煅牡蠣重鎮(zhèn)安神，收斂固澀；加以地龍增其化瘀通絡(luò)，息風(fēng)止痙之功，適用于肝陽上亢證者。6 號新方似以茵陳失笑散化裁而成，茵陳、五靈脂、蒲黃、熟大黃、大黃炭清熱利濕，活血化瘀，泄?jié)峤舛荆慌湟苑e雪草、車前子清熱解毒，利濕消腫，適用于濕熱夾瘀證者。眾多研究表明CKD 以脾腎虧虛為本，濕熱瘀毒為標(biāo)，上述新方補(bǔ)瀉兼施，各有側(cè)重，補(bǔ)虛時尤重肝、脾、腎，瀉實則從濕、熱、瘀、毒著手[13，15]，這充分體現(xiàn)了名老中醫(yī)臨證時辨證施治的用藥特色。

本研究使用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，從多方面對名老中醫(yī)治療CKD3 ～5 期的處方進(jìn)行分析、挖掘，并與臨床藥理研究相互印證，從而進(jìn)一步豐富了治療CKD3 ～5期的臨床方案，為治療CKD3 ～5 期開拓了新思路，具有一定的潛在實用價值，可運(yùn)用于臨床治療CKD3 ～5 期患者。但考慮到醫(yī)案收集數(shù)量有限，臨床辨證復(fù)雜，本研究新方還需要結(jié)合理論分析和臨床實踐來進(jìn)行驗證。