李潔玉，李瑞暖，零冬慧，雷芳，劉德英，謝苗瑩，刁麗梅

1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 廣西 南寧 530001

2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 廣西 南寧 530023

癲癇（Epilepsy）是一種反復(fù)發(fā)作的精神疾病，由神經(jīng)元異常放電導(dǎo)致短暫的神經(jīng)功能紊亂，進(jìn)而損害患者的高級認(rèn)知功能，如執(zhí)行功能、言語功能等。其影響全球超過7000 萬人。流行病學(xué)調(diào)查顯示：癲癇的終生患病率為7.60/1000，年發(fā)病率61.44/100000[1]。我國癲癇患者的人數(shù)已高達(dá)1000 萬人，對社會(huì)、家庭構(gòu)成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。大多數(shù)患者經(jīng)口服藥物病情得到有效控制，但約1/3 的癲癇患者對藥物治療無效而產(chǎn)生耐藥性，易于形成難治性癲癇，且西藥不良反應(yīng)大，價(jià)格昂貴，不利于患者長期服用[2-3]。經(jīng)過長期臨床觀察與研究，中醫(yī)藥治療癲癇能有效改善癲癇的發(fā)作，并且不良反應(yīng)較小，由此可見，對于中醫(yī)經(jīng)典寶庫的研究是非常有必要的。

“癲癇”中醫(yī)稱之為“癇證”，病名始載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》。癇證病因病機(jī)復(fù)雜，秦漢時(shí)期認(rèn)為癇證的發(fā)作與風(fēng)邪有關(guān)。唐宋時(shí)期認(rèn)為感受外邪所致。金元時(shí)期認(rèn)為與風(fēng)、火、痰等病理因素相關(guān)。明清時(shí)期著重于痰、瘀、虛等病邪作祟[4]。由此可見癇證病因復(fù)雜多樣，而“痰”為主要病邪。

《類證治裁》由清代著名醫(yī)家林佩琴所著，其學(xué)術(shù)價(jià)值高，意義重大。近年來，有許多學(xué)者對《類證治裁》開展挖掘與研究。該研究旨在通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，深入探究該著作治療癲癇的用藥規(guī)律，以期為相關(guān)藥物的合理配伍和新藥開發(fā)提供有價(jià)值的參考，從而為臨床提供有效指導(dǎo)。

資料與方法

1 數(shù)據(jù)來源與處理

選取中國中醫(yī)藥出版社2008 年出版的《類證治裁》第四卷中癇證論治篇中的方劑，參考2020 年版《中國藥典》[5]與《中華本草》[6]對藥物名稱、性味做規(guī)范處理，如將“辰砂”統(tǒng)一為“朱砂”，“膽星”統(tǒng)一為“膽南星”，“棗仁”統(tǒng)一為“酸棗仁”等，將“蜜”統(tǒng)一為“蜂蜜”。由于中藥炮制后的性味、藥效等會(huì)有所不同，所以在統(tǒng)計(jì)時(shí)將不同炮制品歸為不同藥物，區(qū)分甘草和炙甘草、生地黃和熟地黃等。

2 資料處理與數(shù)據(jù)分析

使用Excel 2019 建立數(shù)據(jù)庫。采用IBM SPSS Statistics 23 對核心藥物進(jìn)行聚類分析，以及通過IBM SPSS Modeler 18.0 數(shù)據(jù)挖掘軟件進(jìn)行建模，對核心藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

結(jié) 果

1 藥性、藥味、歸經(jīng)及功效

整理《類證治裁》收集到45 首癲癇方劑，共134味中藥。對上述中藥進(jìn)行藥性、藥味、歸經(jīng)及功效分析。結(jié)果表明，寒性藥材最多，然后是溫性和平性；甘味藥材最多，然后是辛味和苦味；歸經(jīng)中，肝經(jīng)最多，然后是肺經(jīng)和心經(jīng)；功能中，補(bǔ)虛藥物最多，其次是安神類及清熱類藥物。（見表1-4，圖1-3）

圖1 藥性雷達(dá)圖

圖2 藥味雷達(dá)圖

圖3 歸經(jīng)雷達(dá)圖

表1 藥性分析

表2 藥味分析

表4 功效分析

2 藥物使用頻次分析

得到有效方劑45 首，設(shè)計(jì)134 味中藥，總頻數(shù)376 次，其中頻數(shù)≥5，占比≥1%的核心中藥共20 味，頻次179 次。有12 味中藥出現(xiàn)次數(shù)超過7 次，有9味中藥出現(xiàn)次數(shù)超過9 次，有朱砂、甘草、當(dāng)歸、半夏、茯苓、人參、遠(yuǎn)志、陳皮、蜂蜜。（見表5）

表5 頻次分析（頻次≥5，占比≥1%）

3 核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

采用SPSS Modeler 18.0 數(shù)據(jù)挖掘軟件對上述核心藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，將支持度和置信度分別設(shè)置為＞12%和＞80%（支持度表示關(guān)聯(lián)規(guī)則的普遍性；置信度是對關(guān)聯(lián)規(guī)則準(zhǔn)確度的測量）[7]，共得到核心藥物關(guān)聯(lián)組合22 個(gè)。如表6 所示遠(yuǎn)志-石菖蒲的支持度為13.33%，即表示兩者同時(shí)出現(xiàn)的概率為13.33%；遠(yuǎn)志-石菖蒲的置信度為100%，即表示當(dāng)遠(yuǎn)志出現(xiàn)時(shí)，石菖蒲出現(xiàn)的概率為100%。（如圖4，表6 所示）

圖4 藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

表6 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

4 核心藥物聚類分析

通過SPSS Statistics 23 軟件對20 味藥物進(jìn)行聚類分析，結(jié)合相關(guān)中醫(yī)理論，得到聚類分析圖與分組表。（如圖5，表7 所示）

圖5 頻次排名前20 位中藥聚類分析樹狀圖

表7 頻次排名前20 位中藥聚類分析

討 論

通過收集《類證治裁》中治療癇證的45 首處方，利用Excel 2019、IBM SPSS Statistics 22 及IBM SPSS Modeler 18.0 等數(shù)據(jù)挖掘軟件經(jīng)過頻數(shù)分析、系統(tǒng)聚類、關(guān)聯(lián)規(guī)則等深入挖掘，最終得出防治癲癇的方劑藥物及配伍方法的變化規(guī)律，為臨床提出有效的參考依據(jù)。

1 性味、歸經(jīng)、功效分析

火邪是癲癇發(fā)病的重要病理因素，現(xiàn)代年輕人生活工作壓力大、飲食失節(jié)、起居失常、煩勞過度等導(dǎo)致臟腑陰陽失調(diào)，心肝火旺，燔灼上炎則引起癲癇發(fā)作?！夺t(yī)學(xué)入門》:“火盛神不守舍”。心神不能內(nèi)守，邪氣乘機(jī)侵犯心君，從而誘發(fā)癲癇發(fā)作?！短绞セ莘健岚B》：“熱極甚者則發(fā)癇”?？梢?，火邪是癲癇發(fā)病的主要病理因素。而《類證治裁》治療癲癇的中藥藥性以寒、溫及平性為主，可能也是針對上述主要病機(jī)治療疾病。治熱當(dāng)以苦寒直折，寒性藥物多有清肝瀉熱的功效，脾失健運(yùn)，聚濕生痰，痰濁內(nèi)蘊(yùn)，蒙蔽清竅也可導(dǎo)致癲癇的發(fā)作，當(dāng)以溫化寒濕為原則，溫性藥物多有散寒除濕的功效?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)中藥的寒熱藥性可影響機(jī)體的物質(zhì)及能量代謝[8-10]。平性藥物藥性平和，隨證配伍，也可用于痙厥抽搐等癥狀[11]。

《類證治裁》提出，治療癲癇的中藥藥味以甘、辛、苦為主，其歸經(jīng)以肺、肝、心、脾、胃經(jīng)為主，功能則以補(bǔ)益氣血、安神定志、清熱解毒、化痰止咳為主。辛味能散，能行，亦能兼通四氣，不僅入肺經(jīng)，還入肝經(jīng)、脾胃經(jīng)，亦入心經(jīng)?！捌樯抵?，肺為貯痰之器”。癲癇發(fā)作多由痰作祟，而辛味藥多溫，能溫化肺中所儲(chǔ)存之痰，亦能化脾胃濕濁痰涎；入心經(jīng)能開竅醒神；辛味苦寒藥入肝經(jīng)能清肝熱，平肝陽，調(diào)達(dá)肝氣，避免肝陽偏亢，夾痰上逆，蒙蔽清竅引發(fā)癲癇[12-13]。甘味能補(bǔ)、能和、能緩，主入脾經(jīng)，也入肝、肺、腎、胃經(jīng)。脾胃為后天之本，氣血生化之源，甘味能溫中補(bǔ)虛、養(yǎng)脾胃，適用于癲癇休止期以祛邪補(bǔ)虛以治其本，治宜滋補(bǔ)肝腎，養(yǎng)心安神，甘味入肝經(jīng)亦能緩解筋脈痙攣[14-15]?？嗄転a、能燥，入心經(jīng)，有研究證明“苦酸瀉熱”法是用于治療臨床上精神類疾病的常用方法[16]。以上論證了林佩琴治療癲癇發(fā)作期是以“清熱化痰，開竅醒神定癇”為原則，休止期以“祛邪補(bǔ)虛，健脾化痰，滋補(bǔ)肝腎，養(yǎng)心安神”為主要治療原則。

2 用藥頻次分析

通過對《類證治裁》治療癲癇的45 首方劑中使用頻次在9 及9 次以上的中藥共9 味，有朱砂、甘草、當(dāng)歸、半夏、茯苓、人參、遠(yuǎn)志、陳皮、蜂蜜，諸藥合用，共奏“補(bǔ)氣健脾，寧心安神”功效?，F(xiàn)代研究證明[17]朱砂可降低雄性SD 大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞的梗死面積和神經(jīng)功能缺損評分。甘草可緩解神經(jīng)元自噬紊亂，改善神經(jīng)功能損傷[18-19]。當(dāng)歸有助于提升氣血、促進(jìn)造血功能和改善微循環(huán)等[20]。研究證明半夏生物總堿能減少癲癇大鼠的神經(jīng)元損傷減少癲癇的發(fā)生頻次[21]。茯苓中的化學(xué)成分茯苓多糖具有協(xié)同戊巴比妥鈉通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，對小鼠起抗驚厥作用，證明茯苓在臨床上有安神、鎮(zhèn)靜的療效[22]。人參皂苷Rg1 對高氧誘導(dǎo)新生大鼠腦損傷有保護(hù)作用，可改善腦老化小鼠神經(jīng)元損傷，提高其生存率[23-24]。既往研究遠(yuǎn)志皂苷（Ten）通過調(diào)控β 淀粉樣蛋白（Aβ）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，有效防止神經(jīng)細(xì)胞的周期活化，并且能夠抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡[25-26]。陳皮具有改善腦血流量，保護(hù)神經(jīng)作用[27]。蜂蜜對神經(jīng)具有保護(hù)及調(diào)節(jié)作用[28]。

3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

結(jié)合分析結(jié)果可見，支持度較高的用藥搭配有遠(yuǎn)志→石菖蒲，遠(yuǎn)志→酸棗仁，遠(yuǎn)志→酸棗仁、人參，人參→當(dāng)歸、遠(yuǎn)志，人參→茯神，遠(yuǎn)志→茯神，人參→酸棗仁，人參→酸棗仁、遠(yuǎn)志。遠(yuǎn)志→石菖蒲是治療痰蒙清竅證之癇證的常用藥對，常與補(bǔ)氣，滋陰，安神之品相配伍治療癲癇。人參健脾益氣，茯神健脾安神，還能利水滲濕，兩者治療脾虛生痰，痰濁阻竅證，從而阻斷生痰之源，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，搭配遠(yuǎn)志、酸棗仁不僅能補(bǔ)血，還能寧心安神。有研究表明人參能安神;人參配炙甘草、遠(yuǎn)志、茯苓能補(bǔ)益安神；朱砂配麝香、冰片能開竅醒神[29]。從藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則上不難發(fā)現(xiàn)，《類證治裁》治療癲癇以“開竅豁痰，鎮(zhèn)靜安神”為原則，兼以“健脾補(bǔ)虛”，標(biāo)本兼治。

4 藥物聚類分析

該研究分析除4 個(gè)聚類，整體上與關(guān)聯(lián)規(guī)則相符，另有“清熱瀉火，息風(fēng)止痙”的功效，第1 類為遠(yuǎn)志、酸棗仁、人參、茯神、當(dāng)歸、白術(shù)、白芍、生姜、琥珀，以養(yǎng)心安神，益氣健脾為主要功效；第2 類為甘草、黃芩，以清熱燥濕為主要功效；第3 類為茯苓、石菖蒲、黃連、半夏、陳皮、膽南星，以清熱化痰，健脾理氣，息風(fēng)止痙為主要功效；第4 類為朱砂、麝香，以清心鎮(zhèn)驚，開竅醒神為主要功效。

結(jié) 論

癲癇作為世界第二大神經(jīng)系統(tǒng)疾病，近年來中、低收入國家的癲癇患病率顯著上升，嚴(yán)重影響了許多人的身體健康[30]。中國作為人口大國，人口基數(shù)龐大，并且正步入老齡化階段，老年人的發(fā)病率正在逐步上升，給社會(huì)及國家?guī)砹顺林氐慕?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在中國，中草藥治療癲癇已有幾千年的歷史，文化底蘊(yùn)深厚，隨著越來越多的學(xué)者深入研究發(fā)現(xiàn)，中藥治療癲癇療效顯著，不良反應(yīng)少。中藥治療癲癇其藥理作用具有多途徑多靶點(diǎn)的特點(diǎn)。所以應(yīng)用中醫(yī)藥治療癲癇意義重大，該研究采用數(shù)據(jù)挖掘手段對《類證治裁》治療癲癇處方進(jìn)行了深層次解析，分析了林佩琴治療中風(fēng)的組方及用藥規(guī)律，充分展現(xiàn)了以“開竅豁痰，鎮(zhèn)靜安神”為主，兼以“清熱瀉火，健脾補(bǔ)虛”的治則，從而提供了一定的臨床思路。