許書語，梁曉龍

分子影像技術(shù)是一種在分子、細(xì)胞和亞細(xì)胞水平上以非入侵的手段對(duì)生物進(jìn)行可視化的方法，近年來已廣泛應(yīng)用于診斷、治療和臨床研究中。光聲成像（photoacoustic imaging，PAI）因其具備高穿透深度、低散射、高空間分辨率等特征使其在胎兒觀察、腫瘤治療、生殖器官檢查等方向具有廣泛的臨床價(jià)值。然而，常規(guī)的光聲成像難以檢測腫瘤中低豐度的物質(zhì)，且存在較高的背景信號(hào)干擾。異常的腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）具有低 pH、乏氧、血管塌陷、血流量低等區(qū)別于正常組織的特征，基于此開發(fā)的響應(yīng)性光聲探針能夠極大程度地輔助光聲技術(shù)應(yīng)用于腫瘤成像。

1 光聲成像在腫瘤診療中的應(yīng)用

常見的臨床成像技術(shù)如計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等在疾病的診斷中發(fā)揮著重要的作用，但它們?nèi)源嬖诜直媛什罨蛟O(shè)備成本昂貴等問題。相比之下，光學(xué)成像作為一種無創(chuàng)無輻射的方法，可提供高時(shí)空分辨率和高靈敏度圖像，如非侵入性光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）、熒光成像等。但光學(xué)成像方法需要對(duì)被成像對(duì)象進(jìn)行預(yù)處理（如使用熒光染料），以提高成像質(zhì)量，且光學(xué)成像方法受到散射和吸收的限制，成像深度較淺[1]。

相比之下，聲學(xué)成像方法不需要對(duì)成像對(duì)象進(jìn)行特殊處理，可以直接對(duì)樣本進(jìn)行成像。同時(shí)，聲學(xué)成像方法利用聲波的穿透性，可以實(shí)現(xiàn)較大的成像深度，能夠觀察到更深部位的信息。更重要的是，利用高頻聲波可以實(shí)現(xiàn)更高的分辨率，從而觀察到更細(xì)微的結(jié)構(gòu)。因此，聲學(xué)成像逐漸在科學(xué)研究和醫(yī)學(xué)診斷等領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用[2]。然而，傳統(tǒng)的聲學(xué)成像往往具有成像對(duì)比度不夠高的缺陷，使其在一些軟組織的觀察中不能有效地反映組織狀況。聲波成像中的噪聲，包括器械噪聲、環(huán)境噪聲和聲波本身的噪聲，降低了信號(hào)的質(zhì)量，使得成像對(duì)比度下降。

光聲成像是一種結(jié)合了光學(xué)和聲學(xué)原理的生物醫(yī)學(xué)成像技術(shù)。它利用激光的光學(xué)能量激發(fā)組織產(chǎn)生膨脹收縮并向外發(fā)射聲波，然后通過檢測這些聲波來生成圖像。光聲成像結(jié)合了光學(xué)和聲學(xué)的優(yōu)勢，具有高分辨率的同時(shí)提高了傳統(tǒng)聲學(xué)成像的對(duì)比度，可以提供更豐富的組織信息。其空間分辨率可以實(shí)現(xiàn)在毫米到亞毫米的尺度上進(jìn)行成像，廣泛應(yīng)用于多種疾病的研究，包括癌癥的早期檢測、病灶定位和評(píng)估治療效果；研究神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，如腦成像、神經(jīng)活動(dòng)監(jiān)測；監(jiān)測藥物的輸送和釋放過程、藥物的動(dòng)態(tài)分布[3-4]。

腫瘤微環(huán)境的高度異質(zhì)性使得光聲成像在癌癥的診斷和治療監(jiān)測中能夠發(fā)揮重要作用。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）促進(jìn)血管生成，使腫瘤血管密度明顯增加，這些激增的血管缺乏正常血管的分級(jí)分支形式，使得血液灌注不均勻、血流紊亂。同時(shí)腫瘤血管壁內(nèi)皮細(xì)胞異常，使得腫瘤血管壁相對(duì)脆弱，通透性強(qiáng)。這些特點(diǎn)顯著區(qū)別于正常組織的脈管系統(tǒng)，因此通過光聲成像可探測腫瘤血管情況，為檢測腫瘤進(jìn)展及代謝情況提供了依據(jù)。常見的光聲成像進(jìn)行癌癥檢測的研究包括乳腺癌篩查、皮膚癌成像、前列腺癌檢測等。早期的光聲成像利用內(nèi)源性色素，如血紅蛋白顯示實(shí)體瘤血管氧合水平，及黑色素追蹤皮膚癌細(xì)胞[3]。然而，想要提供更有代表性更加細(xì)致的腫瘤微環(huán)境追蹤，在無光聲探針的情況下難以實(shí)現(xiàn)，導(dǎo)致大量標(biāo)志性事件被忽略。因此，開發(fā)靶向和可激活光聲探針具有重要意義和需求[5-8]。

2 腫瘤微環(huán)境響應(yīng)光聲成像

可激活的光聲成像探針設(shè)計(jì)策略是通過與預(yù)期目標(biāo)分子相互作用，產(chǎn)生可觀察的變化信號(hào)[9]。響應(yīng)性激活后光聲探針信號(hào)強(qiáng)度增加（或減少），或最大吸光度波長發(fā)生移動(dòng)。這種可激活探針相比于不可激活探針的明顯優(yōu)勢在于可檢測腫瘤微環(huán)境中含量非常低的物質(zhì)（例如，酶和 miRNA），同時(shí)提供了檢測不具有明顯壽命的物質(zhì)的方法（例如，活性氧），可顯著提升檢測特異性，降低背景信號(hào)干擾。接下來，我們對(duì)腫瘤微環(huán)境中能夠使探針發(fā)生響應(yīng)性激活的物質(zhì)進(jìn)行描述，包括酶、活性氧（reactive oxygen species，ROS）[10]、谷胱甘肽（glutathione，GSH）[11-12]、硫化氫（hydrogen sulfide，H2S）、乏氧等。

2.1 酶響應(yīng)

在癌癥進(jìn)展過程中，許多酶活性發(fā)生變化或表達(dá)異常，這與癌癥的發(fā)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)。以下是一些與癌癥相關(guān)的酶（表1）及其作用，①蛋白酶：在癌癥中蛋白酶活性增加，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）結(jié)構(gòu)異常，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲和遷移；②顆粒酶 B：顆粒酶 B 是一種主要存在于細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）和自然殺傷 T 細(xì)胞（natural killer T cell，NKT）中的酶，當(dāng)免疫系統(tǒng)中的 CTL 和 NTK 識(shí)別到癌細(xì)胞時(shí)，它們會(huì)釋放顆粒酶和其他細(xì)胞毒素，以破壞和殺死癌細(xì)胞。也有一些研究表明，顆粒酶在某些癌細(xì)胞中的高表達(dá)與腫瘤的惡化和預(yù)后不良相關(guān)；③還原性輔酶 NAD(P)H：作為供氫體，NAD(P)H 在癌細(xì)胞的代謝途徑和抗氧化應(yīng)激中發(fā)揮著重要的作用。在本節(jié)中，我們將重點(diǎn)介紹在癌癥進(jìn)展中活性或表達(dá)發(fā)生變化的幾種酶，以及通過光聲成像對(duì)其進(jìn)行可視化的可激活探針的設(shè)計(jì)。

表1 酶刺激響應(yīng)性 PAI 探針

顆粒酶 B 是一種絲氨酸蛋白酶，顆粒酶 B 在 CTL中的濃度顯著升高，是免疫激活的一個(gè)重要標(biāo)志。Zhang等[13]設(shè)計(jì)了一種由兩親性半導(dǎo)體聚合物（SP）與染料（IR800）標(biāo)記的顆粒酶 B 可切割肽偶聯(lián)體所自組裝形成的納米顆粒，并命名為 SPNP（圖1）。在顆粒酶 B 的作用下，染料標(biāo)記的肽被裂解并從 SP 核釋放，導(dǎo)致其 780 nm熒光和 760 nm 處光聲信號(hào)降低，而來自 SP 主鏈的 700 nm的熒光和光聲強(qiáng)度不變。PA700/PA760相對(duì)于其無活性狀態(tài)增強(qiáng)了 1.4 倍。小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，靜脈注射后 SPNP 能被動(dòng)靶向腫瘤，小鼠腫瘤中 T 細(xì)胞活化時(shí)，顆粒酶 B 濃度升高，導(dǎo)致熒光和光聲信號(hào)發(fā)生改變，從而實(shí)現(xiàn)活化 T 淋巴細(xì)胞的監(jiān)測。

圖1 SPNP 的活體實(shí)時(shí)近紅外熒光和光聲成像機(jī)制（A）和靜脈注射后不同時(shí)間點(diǎn)的 4T1 荷瘤 BALB/c 小鼠光聲圖像（B）[13]

作為氫供體，NAD(P)H 酶能夠反映腫瘤的能量代謝并可作為潛在的治療靶點(diǎn)。因此，有必要設(shè)計(jì)有效的檢測工具來可視化 NAD(P)H。Tian 等[15]介紹了一種基于 NAD(P)H的雙模態(tài)成像探針（光聲和熒光成像），并探討了其在能量代謝過程中的應(yīng)用，以及在腫瘤治療中增強(qiáng)光熱療法的新策略。作者提出基于聚次甲基 π-電子系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)的響應(yīng)機(jī)制用于檢測 NAD(P)H。菁染料作為熒光團(tuán)用于合成探針并命名為 Cy-N。探針本身在近紅外區(qū)無熒光，與 NAD(P)H 反應(yīng)后，由于大共軛結(jié)構(gòu)的移位，在近紅外區(qū)有較強(qiáng)的熒光。荷瘤小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，Cy-N 具有良好的腫瘤富集和熒光/光聲成像能力，小鼠經(jīng)葡萄糖處理后，PAI 信號(hào)隨時(shí)間的延長而增強(qiáng)（腫瘤細(xì)胞會(huì)比正常細(xì)胞攝取更多的葡萄糖，這也是腫瘤細(xì)胞中 NAD(P)H 表達(dá)水平高于正常細(xì)胞的原因之一）。而小鼠經(jīng)丙酮酸處理后，腫瘤中 PAI 信號(hào)較其他組明顯降低（丙酮酸在能量代謝過程中進(jìn)一步分解為乳酸，消耗NAD(P)H，導(dǎo)致 NAD(P)H 降低）。

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）作為一種膠原酶，主要負(fù)責(zé)降解和重建膠原和凝膠蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分。腫瘤細(xì)胞高表達(dá) MMPs 時(shí)與其侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Qin 等[21]設(shè)計(jì)了一種蛋白酶可激活的納米酶，可用于光聲和 MRI 引導(dǎo)的癌癥治療。利用明膠將超順磁氧化鐵納米粒組裝成納米簇，并修飾 Cu1.77Se 形成納米酶 Fe3O4@Cu1.77Se。當(dāng)該納米粒到達(dá)腫瘤部位時(shí)，過表達(dá)的 MMPs 分解膠原使其轉(zhuǎn)化為小片段，從而提高 T2 加權(quán)成像（橫向弛豫）差別和光聲成像信號(hào)（圖2）。

2.2 活性氧響應(yīng)

在癌癥發(fā)展過程中產(chǎn)生的一類高度活躍的氧化性分子通常稱為活性氧，包括單線態(tài)氧（1O2）、超氧陰離子（O2-）、過氧化氫（H2O2）、羥基自由基（·OH）、一氧化氮（NO）等[22-24]。過多的活性氧可以引起 DNA 損傷、細(xì)胞膜的過氧化、線粒體功能異常等，進(jìn)而促進(jìn)癌癥的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。基于活性氧的光聲探針設(shè)計(jì)，可以響應(yīng)內(nèi)源性活性氧或光敏劑產(chǎn)生的活性氧，導(dǎo)致光聲信號(hào)增強(qiáng)或減弱，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)癌癥治療的監(jiān)測。以下介紹兩種較為常見的活性氧響應(yīng)光聲探針。

一氧化氮是一種有重要生理作用的活性氧，具有多種生物學(xué)功能包括血管舒張、細(xì)胞凋亡、免疫調(diào)節(jié)等[23]。在正常情況下，一氧化氮的產(chǎn)生和清除可保持平衡，而在腫瘤發(fā)展過程中一氧化氮含量升高。Lucero 等[24]提出，利用近紅外二區(qū)（NIR-II）熒光和光聲信號(hào)（900～1700 nm）可以避免內(nèi)源性生物分子（如血紅蛋白）對(duì)信號(hào)的明顯干擾，因此NIR-II 光聲成像更適用于低豐度目標(biāo)（如一氧化氮）的檢測?；诖耍€開發(fā)了一種苯胺修飾菁類染料的近紅外二區(qū)探針 APNO-1080，識(shí)別一氧化氮后可形成 N-亞硝化產(chǎn)物，最大吸收從 874 nm 紅移至 1080 nm，從而實(shí)現(xiàn)高效的腫瘤活體光聲成像。

另一種活性氧是腫瘤內(nèi)普遍大量存在的 H2O2，其已被視為一種可行的生物標(biāo)志物用于癌癥的診斷和治療[25]。Liu 等[26]將 ABTS 負(fù)載到過氧化物酶樣金屬有機(jī)框架MIL-100 中，隨后涂覆聚乙烯吡咯烷酮（PVP），得到可活化的 ABTS@MIL-100/PVP 納米粒（AMP NRs）。MIL-100可以在 H2O2存在下催化 ABTS，使其氧化成綠色的氧化ABTS（oxABTS），從而產(chǎn)生近紅外熒光和光聲信號(hào)。為了評(píng)估 AMP NRs 對(duì)腫瘤特異性光聲成像的能力，對(duì) 4T1荷瘤小鼠瘤內(nèi)和皮下非腫瘤組織注射 AMP NRs。小鼠腫瘤中 PAI 信號(hào)隨著時(shí)間的推移明顯增強(qiáng)，非腫瘤皮下組織中 PAI 信號(hào)變化忽略不計(jì)，說明 PAI 信號(hào)依賴于腫瘤微環(huán)境中的 H2O2（圖3）。Chen 等[27]設(shè)計(jì)了一種通過Fe3O4介導(dǎo)的 Fenton 反應(yīng)和 3,3',5,5'-四甲基聯(lián)苯胺（3,3',5,5'-tetramethylbenzidine，TMB）的氧化進(jìn)行腫瘤特異性光聲成像的雙響應(yīng)納米顆粒（FTRNPs），F(xiàn)TRNPs 溶液在H2O2處理前后其 690～990 nm 范圍內(nèi)光聲圖譜存在明顯差異，且 PA 振幅的增加與 H2O2濃度有關(guān)。這種響應(yīng)性光聲成像能力可以顯著減少非特異性信號(hào)，進(jìn)而指導(dǎo)治療和減少治療副作用。

2.3 GSH 和 H2S 響應(yīng)

2.3.1 GSH GSH 是一種含量豐富的三肽硫醇，參與人體許多重要的細(xì)胞生理過程，包括抗氧化和免疫調(diào)節(jié)。在許多癌癥類型中，GSH 水平被證實(shí)顯著升高，并在癌癥發(fā)展中起著復(fù)雜的作用。因此，開發(fā)研究 GSH 的探針，有助于我們更好地理解其功能和作用機(jī)制，并為癌癥治療提供新的思路和方法。

Zhang 等[28]設(shè)計(jì)了 SiO2納米粒子負(fù)載 GSH 響應(yīng)的DNA 序列，該序列結(jié)合了近紅外熒光團(tuán)（F）和猝滅劑（Q），當(dāng)有目標(biāo)物 miRNA 存在的情況下，由 DNA 燃料驅(qū)動(dòng)，熒光恢復(fù)，從而實(shí)現(xiàn)小鼠體內(nèi) miRNA 高靈敏的光聲成像檢測。Linker/F/Q DNA 雙鏈結(jié)構(gòu)中 F/Q 距離接近從而導(dǎo)致熒光猝滅，加入 miRNA-21 后，可促發(fā) F-DNA 釋放并恢復(fù)熒光從而實(shí)現(xiàn) miRNA-21 的檢測。類似的基于 GSH 響應(yīng)的 PAI 成像，Wang 等[29]設(shè)計(jì)并合成了一種氧化鉬多氧金屬酸鹽-銅納米復(fù)合材料（Ox-POM@Cu）。其中 Mo6+被GSH 還原為 Mo5+，形成 POM，POM 在 NIR-II 表現(xiàn)出很強(qiáng)的吸收，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤組織的 NIR-II 光聲成像。體外實(shí)驗(yàn)表明隨著 GSH 濃度的增加，1065 nm 處的 PAI 信號(hào)強(qiáng)度隨著 GSH 濃度的增加而不斷增強(qiáng)。荷瘤小鼠在注射納米粒 1 h 后，其腫瘤組織中可觀察到最強(qiáng)的 PAI 信號(hào)，而在肌肉中無明顯的 PAI 信號(hào)，表明所設(shè)計(jì)的納米探針對(duì)正常組織和腫瘤有不同的反應(yīng)，即它可以在腫瘤微環(huán)境中提供選擇性的 PAI 激活信號(hào)（圖4）。

圖4 荷瘤小鼠腫瘤原位（A）及尾靜脈（B）注射 GSH 響應(yīng) Ox-POM@Cu 后不同時(shí)間點(diǎn)的腫瘤部位光聲成像[29]

2.3.2 H2S H2S 是一種生理內(nèi)源性氣體，在血管舒張、抗炎癥和促血管生成等細(xì)胞過程中發(fā)揮作用。同時(shí)，與正常組織相比 H2S 在多種腫瘤細(xì)胞中的水平通常升高。

Wang 等[30]將 MoO3納米顆粒作為 NIR-II 納米探針用于結(jié)腸癌組織的 PA 成像。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，MoO3納米顆粒能夠快速穿透生物組織，H2S 能夠快速激活納米顆粒，生成多金屬氧酸鹽（POM），在結(jié)腸癌組織中產(chǎn)生 PA 信號(hào)。Wang 等[31]報(bào)道了一種聚集增強(qiáng)響應(yīng)性分子探針，能夠準(zhǔn)確進(jìn)行富含硫化氫 HCT116 腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的成像甄別。其中親水性 N-乙基吡啶鎓充當(dāng)吸電子基團(tuán)，而疏水性氯化 BODIPY 充當(dāng)硫化氫響應(yīng)單元，自組裝聚集且聚集增強(qiáng)了對(duì)硫化氫的響應(yīng)能力，接觸 H2S 后該探針可產(chǎn)生光聲信號(hào)。Tao 等[32]報(bào)道了一種內(nèi)源性 H2S 觸發(fā)的 Au@Cu2O用于結(jié)腸癌診斷治療，H2S 可與 Au@Cu2O 原位反應(yīng)生成Au@Cu9S8，其在近紅外區(qū)有很強(qiáng)的吸收，可用于光聲成像和光熱治療。實(shí)驗(yàn)證明，經(jīng)靜脈注射后，Au@Cu2O 在極低劑量（2.5 mg/kg）下表現(xiàn)出良好的光聲成像和光熱治療結(jié)腸癌的效果，在注射后 60 min，腫瘤部位光聲信號(hào)強(qiáng)度是肌肉部位的 3 倍（圖5）。

圖5 內(nèi)源性 H2S 觸發(fā) Au@Cu2O 增強(qiáng)光聲成像和光熱治療結(jié)腸癌[32]

2.4 乏氧

腫瘤內(nèi)血管塌陷，血流量降低，導(dǎo)致氧氣供應(yīng)受限，同時(shí)腫瘤組織細(xì)胞活躍增殖、代謝旺盛，共同作用導(dǎo)致了腫瘤組織的乏氧。乏氧作為腫瘤微環(huán)境的一大特征，檢測乏氧可以指導(dǎo)治療計(jì)劃，并作為患者預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)，因此腫瘤的乏氧特征也被廣泛應(yīng)用于探針的開發(fā)。

Knox 等[33]受乏氧激活前藥 AQ4N 的啟發(fā)，設(shè)計(jì)了乏氧探針 1（HyP-1），乏氧能夠快速直接地將 N-氧化物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的苯胺，使探針吸收波長從 670 nm 紅移到 760 nm，進(jìn)而可以作為一種光聲成像探針用于乏氧檢測并通過乏氧腫瘤模型的應(yīng)用證明了這一點(diǎn)。此外，除了腫瘤內(nèi)乏氧外，HyP-1 還可以有效檢測外周動(dòng)脈疾病后肢缺血模型體內(nèi)的缺氧。

2.5 其他

除以上幾種觸發(fā)光聲探針發(fā)生信號(hào)變化的物質(zhì)外，腫瘤微環(huán)境中的一些其他特征，也能夠影響光聲探針的信號(hào)，包括核酸、蛋白[34]、金屬離子、ONOO-[35]、酸響應(yīng)[36]等。Lv等[37]報(bào)道過一種酸響應(yīng)探針 AuNNPs-Ag2S Ve，酸響應(yīng)前熒光信號(hào)關(guān)閉、光聲信號(hào)開啟，酸響應(yīng)后熒光信號(hào)開啟、光聲信號(hào)關(guān)閉。其原因可能為 AuNNPs 組裝引發(fā)的 LSPR 效應(yīng)導(dǎo)致探針的吸收紅移，增強(qiáng)了 PA 成像能力；酸性溶液促進(jìn) P4VP 的吡啶基團(tuán)質(zhì)子化，并導(dǎo)致 AuNNP 之間的等離子體耦合喪失，釋放 Ag2S 量子點(diǎn)并使 NIR-II 熒光信號(hào)“打開”，同時(shí) NIR-II 光聲信號(hào)“關(guān)閉”。在人乳腺癌MCF-7模型腫瘤小鼠中，光聲信號(hào)在探針注射后 6 h 出現(xiàn)，20 h 達(dá)到頂峰，增強(qiáng) 6 倍。Zhou 等[38]則報(bào)道了一種響應(yīng)過表達(dá)成纖維細(xì)胞活化蛋白 α（fibroblast activation protein α，F(xiàn)APα）的探針（FMP），F(xiàn)MP 中通過自消除鏈將 FAPα 特異性識(shí)別的二肽底物與 MB 偶聯(lián)，熒光和光聲信號(hào)猝滅，當(dāng)探針主動(dòng)靶向腫瘤部位后，二肽底物響應(yīng)腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的 FAPα 釋放亞甲基藍(lán)，從而激活熒光和光聲信號(hào)。小鼠乳腺癌 4T1 模型腫瘤小鼠實(shí)驗(yàn)表明，光聲信號(hào)在給藥2 h 后達(dá)到峰值，是使用 FAPα抑制劑處理小鼠的信號(hào)的1.7 倍，說明該探針光聲信號(hào)依賴于腫瘤部位的 FAPα。

3 總結(jié)

光聲成像在癌癥早期診斷、治療監(jiān)測和成像引導(dǎo)手術(shù)的臨床環(huán)境中顯示出巨大的潛力。本綜述回顧了基于腫瘤微環(huán)境特征激活的光聲成像探針。通過本綜述中列舉的例子可以看到，腫瘤微環(huán)境中生物標(biāo)志物的參與使得光聲探針靶向識(shí)別能力增強(qiáng)?？杉せ钐结樀拈_發(fā)，不僅能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)腫瘤中低豐度物質(zhì)的檢測，還可進(jìn)一步提高檢測的精確度。然而，探針的短期和長期生物安全性需要更加系統(tǒng)全面的研究，在實(shí)際探針的研發(fā)中應(yīng)盡可能考慮安全性好且可生物降解的材料。此外，目前的研究大部分仍停留于小動(dòng)物模型層面，對(duì)人體腫瘤的研究仍非常有限。當(dāng)前小規(guī)模的基礎(chǔ)研究想要應(yīng)用到臨床，未來仍需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)和更加規(guī)范的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，光聲成像設(shè)備的研發(fā)和臨床推廣也是非常重要的，近年來包括光聲內(nèi)鏡（PAE）系統(tǒng)、光聲斷層掃描技術(shù)（PACT）、光聲顯微成像技術(shù)（PAM）等光聲技術(shù)的發(fā)展，有助于將光聲成像帶到生物醫(yī)學(xué)成像技術(shù)的前沿，而響應(yīng)性光聲成像探針的開發(fā)對(duì)于光聲技術(shù)的臨床應(yīng)用將展現(xiàn)出巨大的推動(dòng)作用。