吳佳睿，王永明，柯亨特

細(xì)胞代謝可以滿足細(xì)胞的基本生存和生物合成需求。為了無(wú)限分裂，腫瘤細(xì)胞進(jìn)化出特定的代謝模式以保證它們的快速生長(zhǎng)和增殖[1]。腫瘤代謝重編程是癌癥發(fā)展的重要影響因素，根據(jù)代謝物質(zhì)的不同，其可分為糖酵解、氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝以及核苷酸代謝等多個(gè)方式。有氧糖酵解（Warburg 效應(yīng)）是腫瘤細(xì)胞代謝重編程最典型的特征，即在氧氣存在的情況下，增殖的癌癥細(xì)胞也會(huì)優(yōu)先將葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸，而不是生成丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)[1-2]。此外，腫瘤代謝重編程還可通過(guò)改變氨基酸、脂質(zhì)甚至核苷酸代謝方式改變腫瘤核心代謝模式，為腫瘤增殖提供多方面的支持[3–5]。

腫瘤部位除了腫瘤細(xì)胞外，還存在著腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞等多種細(xì)胞和膠原蛋白、透明質(zhì)酸等基質(zhì)成分，共同構(gòu)成了乏氧的酸性腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）[6]。與腫瘤細(xì)胞一樣，免疫細(xì)胞也存在代謝重編程。在免疫和代謝相互聯(lián)系的基礎(chǔ)上，免疫細(xì)胞代謝途徑的改變影響著免疫細(xì)胞的功能[4]。在了解腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞代謝的串聯(lián)與干擾、以及不同免疫細(xì)胞代謝差異的基礎(chǔ)上，通過(guò)揭示代謝重編程的新靶點(diǎn)，進(jìn)而運(yùn)用免疫細(xì)胞的代謝干預(yù)增強(qiáng)腫瘤免疫療法療效具有重要意義[7]。

近些年來(lái)，鑒于代謝重編程療法成功應(yīng)用所產(chǎn)生的顯著效果，越來(lái)越多以腫瘤細(xì)胞或者免疫細(xì)胞代謝為靶點(diǎn)的藥物被開(kāi)發(fā)出來(lái)。但是這些藥物大多存在溶解性低、半衰期短、毒性強(qiáng)、靶向性差等缺點(diǎn)。這不僅制約了藥物發(fā)揮最大療效，還引起了全身的毒副作用，造成正常臟器的損傷。因此，如何增加藥物的溶解性、延長(zhǎng)其體內(nèi)循環(huán)時(shí)間、增加其對(duì)腫瘤細(xì)胞及免疫細(xì)胞的靶向性是亟待解決的問(wèn)題。

納米藥物載體在血液中具有高度的特異性和敏感性，因其尺寸可控、可在體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)、表面易于修飾、可主動(dòng)或被動(dòng)靶向至腫瘤部位，并通過(guò)高通透性和滯留效應(yīng)（enhanced permeability and retention effect，EPR）滯留于腫瘤等多重優(yōu)勢(shì)而備受關(guān)注。越來(lái)越多的研究將代謝調(diào)節(jié)藥物裝載于納米載體內(nèi)，可靶向遞送至腫瘤及其相關(guān)免疫細(xì)胞，并取得了良好的療效[8-9]。

納米藥物在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的代謝重編程方面具有巨大潛力，本篇綜述總結(jié)了基于納米技術(shù)的免疫細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)策略，及其在增強(qiáng)抗腫瘤免疫治療中的應(yīng)用。

1 免疫細(xì)胞的代謝重編程

免疫細(xì)胞指的是參與免疫應(yīng)答或與免疫應(yīng)答相關(guān)的細(xì)胞，按照免疫類型可分為固有免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞，固有免疫細(xì)胞有巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（natural kill cells，NKs）、樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）、嗜酸性粒細(xì)胞等，適應(yīng)性免疫細(xì)胞有 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞。維持營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的正常代謝對(duì)免疫細(xì)胞至關(guān)重要，但隨著腫瘤微環(huán)境中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的變化，免疫細(xì)胞的代謝模式也發(fā)生變化，以應(yīng)對(duì)惡劣的腫瘤微環(huán)境[10-11]。

1.1 糖酵解對(duì)免疫細(xì)胞的影響

糖酵解指的是胞質(zhì)中的葡萄糖在一系列酶催化下產(chǎn)生丙酮酸，是一種相對(duì)低效但快速的產(chǎn)能方式，每單位葡萄糖只能產(chǎn)生兩分子 ATP。產(chǎn)生的丙酮酸在乳酸脫氫酶催化下轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗帷Ｔ谥嗵羌せ畹木奘杉?xì)胞[12]和 DC 細(xì)胞[13]、活化的 NK 細(xì)胞[14]、活化的效應(yīng) T 細(xì)胞[15]和 B 細(xì)胞[16]中糖酵解通量均增加。因此，糖酵解的增加可被認(rèn)為是大多數(shù)免疫細(xì)胞快速激活的標(biāo)志性代謝變化[17]。增強(qiáng)的糖酵解能夠使免疫細(xì)胞產(chǎn)生足夠的 ATP 和生物合成中間產(chǎn)物，實(shí)現(xiàn)免疫細(xì)胞特定的效應(yīng)功能。對(duì)于 DC 細(xì)胞來(lái)說(shuō)，脂多糖刺激誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子 1α（hypoxia-inducible factor α，HIF1α）的激活。缺氧誘導(dǎo)因子是參與糖酵解相關(guān)酶的轉(zhuǎn)錄因子[18]，脂多糖還能通過(guò)激活 TANK 結(jié)合激酶 1，以非HIF1α 依賴的方式快速增強(qiáng) DC 細(xì)胞糖酵解[19]。對(duì)于脂多糖誘導(dǎo)活化的巨噬細(xì)胞，則是通過(guò)丙酮酸激酶同工酶 M2的誘導(dǎo)增強(qiáng)糖酵解[20]。在 TH1 細(xì)胞中，3-磷酸甘油醛脫氫酶作為糖酵解酶之一，與編碼干擾素 γ 的 mRNA 結(jié)合抑制其翻譯，糖酵解的觸發(fā)使得磷酸甘油醛脫氫酶與編碼的mRNA 解離，使編碼干擾素 γ 得以翻譯[21]。

1.2 脂質(zhì)代謝對(duì)免疫細(xì)胞的影響

腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞的脂質(zhì)代謝通常與免疫抑制性腫瘤微環(huán)境和腫瘤進(jìn)展有關(guān)[22]。卵巢癌中，腫瘤浸潤(rùn)性 DC中異常脂質(zhì)的積累損傷了 DC 細(xì)胞的抗原提呈功能，脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物推動(dòng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)因子X(jué)BP1 活化，從而誘導(dǎo)三酰甘油的生物合成，導(dǎo)致脂質(zhì)異常積累，抑制腫瘤浸潤(rùn)性 DC 對(duì) T 細(xì)胞激活能力[23]。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPAR）是能量需求響應(yīng)的脂質(zhì)傳感器，并且是脂肪酸激活的轉(zhuǎn)錄因子[24]。強(qiáng)大的 PPAR 驅(qū)動(dòng)的脂質(zhì)積累，會(huì)鈍化 NK 細(xì)胞抗腫瘤效果，損害免疫監(jiān)視[25]。肝細(xì)胞癌中，蛋白激酶 3 的缺乏減少活性氧的產(chǎn)生，并且抑制半胱氨酸酶 1 介導(dǎo)的PPAR 切割，使得 PPAR 活化促進(jìn)脂肪酸氧化，誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞的 M2 型極化[26]。

脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白 CD36 在免疫細(xì)胞中的異常表達(dá)可能參與腫瘤相關(guān)過(guò)程，在腫瘤微環(huán)境中，膽固醇誘導(dǎo)的 CD36介導(dǎo)腫瘤浸潤(rùn) CD8+T 細(xì)胞對(duì)脂肪酸的攝取，誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡，導(dǎo)致細(xì)胞毒性細(xì)胞因子生成減少，抗腫瘤能力受損[27]。然而，通過(guò)用膽固醇酯化酶抑制劑 ACAT1阻斷膽固醇酯化來(lái)提高膽固醇水平，能夠增強(qiáng) T 細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）聚集和信號(hào)傳導(dǎo)，最終使抗黑色素瘤 CD8+T 細(xì)胞的數(shù)量和活性增加[28]。這些發(fā)現(xiàn)突出了膽固醇在免疫細(xì)胞功能調(diào)節(jié)中相互矛盾的作用，其復(fù)雜性需要進(jìn)一步研究。

1.3 氨基酸代謝對(duì)免疫細(xì)胞的影響

在氨基酸代謝對(duì)免疫細(xì)胞影響的研究中，研究較多的是谷氨酰胺、精氨酸和色氨酸對(duì)免疫細(xì)胞代謝的影響。巨噬細(xì)胞響應(yīng)脂多糖刺激誘導(dǎo) IL-1 分泌，這一過(guò)程需要充足的谷氨酰胺供應(yīng)。在給予谷氨酰胺后，T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞激活明顯增加，這可能與谷氨酰胺代謝在控制活性氧（reactive oxygen，ROS）應(yīng)激中發(fā)揮作用有關(guān)[17]。

精氨酸起到特異性增強(qiáng)免疫細(xì)胞功能的作用，通過(guò)精氨酸酶途徑或者一氧化氮途徑參與免疫調(diào)控。前者產(chǎn)生尿素和鳥(niǎo)氨酸，進(jìn)一步生成多胺。后者通過(guò) II 型 NO 合成酶或者誘導(dǎo)型 NO 合成酶（iNOS）生成 NO，產(chǎn)生的 NO 對(duì)巨噬細(xì)胞的吞噬殺傷有重要作用。精氨酸也能調(diào)節(jié) TCR 成分并促進(jìn) T 細(xì)胞增殖。

對(duì)于色氨酸的研究，大多集中在對(duì)色氨酸代謝產(chǎn)物或者代謝過(guò)程上。色氨酸耗竭通過(guò)誘導(dǎo) Tregs 細(xì)胞、下調(diào) CD8+T細(xì)胞的 TCR、誘導(dǎo) DC 細(xì)胞抑制性受體，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸[29]。在胰腺導(dǎo)管癌中，色氨酸代謝物犬尿氨酸介導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞芳烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR）激活，AhR 激活可以驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞獲得免疫抑制表型，AhR誘導(dǎo)免疫抑制性細(xì)胞因子 IL-10 并驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 TGF-α的表達(dá)，降低 CD8+T 細(xì)胞的活性和 IFN-γ 的分泌[30]。

1.4 腫瘤毒性代謝產(chǎn)物對(duì)免疫細(xì)胞的影響

腫瘤細(xì)胞代謝產(chǎn)生的許多產(chǎn)物影響著浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞的功能。2-羥基-戊二酸（2-hydroxyglutaric acid，2-HG）是首個(gè)發(fā)現(xiàn)的致癌代謝物。在繼發(fā)性彌漫性膠質(zhì)瘤中，異檸檬酸高效轉(zhuǎn)化為 2-HG 并且在腫瘤微環(huán)境中積累，抑制活化T 細(xì)胞遷移、增殖和分泌細(xì)胞因子，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[31]。

腫瘤部位乳酸的堆積導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞外液呈酸性，形成酸性的腫瘤微環(huán)境[32]，使得浸潤(rùn)在腫瘤微環(huán)境中先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞功能異常。乳酸通過(guò) HIF1α 誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中精氨酸酶 1 的表達(dá)，并促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化為 M2 表型，從而抑制 T 細(xì)胞的活化和增殖[33]。體外研究表明，乳酸會(huì)損害 CD8+T 細(xì)胞的殺傷能力，減少毒性 T 淋巴細(xì)胞的增殖及相關(guān)細(xì)胞因子如 IL-2、IFN-γ 的分泌[34]。同樣的，一方面乳酸可以通過(guò)抑制 p38 絲裂原活化蛋白激酶和 NF-κB信號(hào)通路調(diào)控 DC 功能，另一方面還能抑制 DC 細(xì)胞共刺激因子 CD80、CD89 和主要組織相容性復(fù)合體 II 的表達(dá)，并下調(diào)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）和IL-12 的表達(dá)，從而抑制 DC 對(duì) T 細(xì)胞活化增殖的促進(jìn)作用[35]。

在吲哚胺-2,3-雙加氧酶 1、2（IDO1、2）和色氨酸-2，3-雙加氧酶（TDO2）三種同工酶作用下，色氨酸可被催化分解為犬尿氨酸。色氨酸耗竭和犬尿氨酸相關(guān)代謝物有助于腫瘤免疫逃避。目前，色氨酸相關(guān)抑制劑已廣泛用于臨床前和臨床試驗(yàn)。現(xiàn)有的靶向藥物包括 IDO 抑制劑、TDO 抑制劑和 IDO/TDO 雙重抑制劑。

ATP 水解代謝產(chǎn)物腺苷與免疫細(xì)胞、癌細(xì)胞上腺苷受體（adenosine receptor，AR）結(jié)合，發(fā)揮多效免疫抑制作用。這種結(jié)合能夠限制 T 細(xì)胞、DC 細(xì)胞、NK 細(xì)胞等功能，增強(qiáng)髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）和 Tregs 細(xì)胞的活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活、增殖、遷移和侵襲[36]。腫瘤細(xì)胞代謝對(duì)免疫細(xì)胞的串連干擾、以及一些代謝物質(zhì)對(duì)免疫細(xì)胞的影響如圖1 所示。

圖1 不同代謝物質(zhì)對(duì)免疫細(xì)胞的影響（XBP1：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)因子；AR：腺苷受體；AhR：芳烴受體；iNOS：誘導(dǎo)型NO 合成酶；CD36：脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；IDO：吲哚胺-2,3-雙加氧酶；TDO：色氨酸-2,3-雙加氧酶）

2 納米藥物在免疫代謝領(lǐng)域的應(yīng)用

基于上述論述，通過(guò)改變免疫細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)免疫功能或者消耗影響免疫細(xì)胞功能的毒性代謝產(chǎn)物，成為改善腫瘤免疫治療的新方向。

2.1 靶向糖酵解的納米藥物應(yīng)用

癌基因 c-myc 廣泛參與調(diào)解惡性腫瘤的糖酵解，溴結(jié)構(gòu)域蛋白 4 抑制劑 JQ1 已被證實(shí)下調(diào) c-myc 和 PD-L1的轉(zhuǎn)錄，改善腫瘤糖酵解情況。Zhao 等[37]開(kāi)發(fā)了一種負(fù)載JQ1 和阿霉素（doxorubicin，DOX）的活性氧反應(yīng)性納米前藥（DHCRJ），通過(guò)調(diào)解氧化狀態(tài)和過(guò)度糖酵解用于增強(qiáng)化學(xué)免疫治療。納米粒通過(guò) ROS 和透明質(zhì)酸酶雙重響應(yīng)釋放，納米粒框架 HA-CA 有助于消耗細(xì)胞內(nèi) ROS，幫助JQ1 下調(diào)腫瘤糖酵解 c-myc/HK-2 信號(hào)軸，重塑乳酸驅(qū)動(dòng)的抑制性免疫微環(huán)境。Sun 等[38]展示了一種遞送光敏劑焦脫鎂酸 a（PPa）和 JQ1 的納米分子平臺(tái)（HCJSP）。納米顆粒是通過(guò)環(huán)糊精接枝透明質(zhì)酸（HA-CD）和偶聯(lián) PPa、JQ1 的金剛烷異二聚體絡(luò)合制備的。透明質(zhì)酸可以通過(guò)識(shí)別胰腺腫瘤表面高表達(dá)的 CD44 來(lái)實(shí)現(xiàn)主動(dòng)的腫瘤靶向。PPa 介導(dǎo)的光動(dòng)力療法（photodynamic therapy，PDT）可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性，并促進(jìn)細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞的腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)。同時(shí)，JQ1 通過(guò)抑制 c-myc 和 PD-L1 的表達(dá)來(lái)對(duì)抗 PDT 介導(dǎo)的免疫逃避。

Gao 等[39]提出一種胞內(nèi)胞外雙耗竭乳酸策略，用空心MnO2作為納米載體，負(fù)載糖酵解抑制劑 3PO 和乳酸氧化酶（lactate oxidase，LOX），將獲得的納米粒進(jìn)一步用紅細(xì)胞膜 mRBC 包封形成級(jí)聯(lián)催化納米系統(tǒng)（PMLR），表面涂布的紅細(xì)胞膜能夠極大程度減少巨噬細(xì)胞對(duì)納米粒的內(nèi)吞作用。納米系統(tǒng)在胞外通過(guò) LOX 耗竭 TME 中的乳酸，在胞內(nèi)通過(guò)糖酵解抑制劑切斷乳酸來(lái)源，恢復(fù)有正常免疫功能的 TME。金納米棒因其強(qiáng)大的表面等離子共振和出色的光熱轉(zhuǎn)化效率被選為理想的光熱治療試劑，Chen 等[40]用葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑雙氯芬酸和透明質(zhì)酸靶向聚合物修飾金納米棒，得到 GNR/HA-DC 納米平臺(tái)。腫瘤過(guò)表達(dá)的透明質(zhì)酸酶觸發(fā)雙氯芬酸的釋放，抑制葡萄糖代謝和 ATP 依賴性熱休克蛋白合成，能有效克服腫瘤細(xì)胞的耐熱性，增強(qiáng)體內(nèi)外光熱治療效果。

2.2 靶向脂質(zhì)代謝的納米藥物應(yīng)用

Kim 等[41]報(bào)道了通過(guò)納米粒誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝重編程激活 T 細(xì)胞的抗癌效應(yīng)功能，將降血脂藥非諾貝特包裹在兩親性聚谷氨酸-納米粒（F/ANs）中，并在 F/ANs 表面修飾抗-CD3e f (ab′) 2 片段，得到 aCD3/F/ANs。非諾貝特可通過(guò)誘導(dǎo) PPAR-α 和下游脂肪酸代謝相關(guān)基因的表達(dá)，通過(guò)促進(jìn)脂肪酸代謝緩解腫瘤微環(huán)境中低血糖條件下的代謝應(yīng)激，保留效應(yīng) T 細(xì)胞的功能，增強(qiáng) aPD-L1 免疫療法。

Jin 等[42]用發(fā)夾結(jié)構(gòu)肽修飾的多功能脂質(zhì)體遞送心血管藥物辛伐他汀和紫杉醇，發(fā)夾肽能被腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)的豆類蛋白酶切割，暴露的穿透肽序列能夠有效介導(dǎo)腫瘤內(nèi)和細(xì)胞內(nèi)滲透，結(jié)果表明辛伐他汀可以抑制整合素-β3和粘連形成，從而抑制 FAK 信號(hào)通路并使耐藥癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇重新敏感。此外，辛伐他汀能夠重新極化腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage，TAM），通過(guò)膽固醇相關(guān)的 LXR/ABCA2 調(diào)節(jié)，促進(jìn) TAM 由 M2 到 M1 表型的轉(zhuǎn)換。

為了改善 T 細(xì)胞療法治療實(shí)體瘤的效果有限這一問(wèn)題，Hao 等[43]在 T 細(xì)胞背包藥物的基礎(chǔ)上，開(kāi)發(fā)了一種表面錨定工程 T 細(xì)胞（T-Tre/BCN-lipo），通過(guò)脂質(zhì)插入將功能性四嗪基團(tuán)（Tre）引入 T 細(xì)胞表面，之后將含有 BCN 環(huán)辛炔基團(tuán)的 Ava 脂質(zhì)體點(diǎn)擊到細(xì)胞表面，Ava 作為膽固醇酯化酶抑制劑，可提高質(zhì)膜膽固醇濃度，從而促進(jìn) TCR 聚集，改善 T 細(xì)胞的效應(yīng)功能。

Ma 等[44]通過(guò)原位形成復(fù)合水凝膠平臺(tái)，遞送了涂有同型癌細(xì)胞膜的空心介孔 CuS 納米顆粒（iF-CuS-M）與磺基琥珀酰亞胺油酸鈉（sulfosuccinimidyl oleate sodium，SSO），CuS 納米顆粒包載了鐵死亡抑制蛋白抑制劑 iFSP1，SSO是 CD36 抑制劑。復(fù)合水凝膠能夠響應(yīng)腫瘤部位高水平ROS 釋放，釋放的 SSO 靶向 MDSC、M2 TAM 和 Treg細(xì)胞表面的 CD36 受體進(jìn)行脂質(zhì)攝取阻斷和脂質(zhì)代謝重編程，從而緩解其免疫抑制表型，促進(jìn)細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞浸潤(rùn)。同時(shí)，釋放的 iF-CuS-M 靶向同型腫瘤細(xì)胞，CuS NPs 有效抑制谷胱甘肽過(guò)氧化物酶 4，并與 iFSP1 介導(dǎo)的鐵死亡抑制蛋白失活同時(shí)發(fā)揮作用，以增強(qiáng)脂質(zhì)過(guò)氧化。脂質(zhì)過(guò)氧化與光熱效應(yīng)發(fā)揮協(xié)同作用，介導(dǎo) ICD 效應(yīng)，促進(jìn) DC 成熟并觸發(fā)腫瘤特異性 T 細(xì)胞免疫。

單?；视椭久福╩onoacylglycerol lipase，MGLL）是一種在腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)的脂解酶，能夠?qū)⑷８视偷拇x中間體水解成游離脂肪酸，抑制 MGLL 活性可以抑制游離脂肪酸的生成，阻斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。同時(shí)，MGLL 阻斷會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中 2-花生四烯酰甘油的積累，這些甘油分泌到 TME 中能激活 TAM 上過(guò)表達(dá)的內(nèi)源性大麻素受體-2（endocannabinoid receptor-2，CB-2），促進(jìn)TAM 轉(zhuǎn)變?yōu)?M2 型。Cao 等[45]構(gòu)建了包載 MGLL siRNA、CB-2 siRNA 的還原性響應(yīng)納米粒，有效沉默 MGLL 和CB-2 表達(dá)，抑制胰腺癌細(xì)胞中游離脂肪酸的生成，誘導(dǎo)M2 TAM 復(fù)極化為 M1 TAM。

2.3 靶向氨基酸代謝的納米藥物應(yīng)用

2.3.1 蛋氨酸代謝 蛋氨酸通過(guò)改善 CD8+T 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白 STAT5 和組蛋白 H3K79me2 的表達(dá)，從而增強(qiáng)抗腫瘤活性[46]。但由于蛋氨酸的親水性強(qiáng)，難以被運(yùn)輸?shù)侥[瘤部位實(shí)現(xiàn)快速擴(kuò)散。Zheng 等[47]篩選出具有醛基的疏水性多酚化合物原兒茶醛（PC）作為動(dòng)態(tài)標(biāo)簽，用 PC 標(biāo)記蛋氨酸，之后引入 Fe3+自組裝形成納米顆粒，設(shè)計(jì)并開(kāi)發(fā)了蛋氨酸標(biāo)記組裝納米結(jié)構(gòu)（MPC@Fe），MPC@Fe 實(shí)現(xiàn)了 40% 蛋氨酸高負(fù)載率和優(yōu)異的光熱特性。

2.3.2 谷氨酰胺代謝 Du 等[48]報(bào)道了一種內(nèi)源性刺激響應(yīng)的納米遞送系統(tǒng) DOX@HFn-MSO@PGZL，DOX 負(fù)載在重鏈鐵蛋白（HFn）中，L-甲硫氨酸磺酰亞胺（MSO）負(fù)載在半乳糖修飾的兩性脂質(zhì)體上，兩者用肽段連接。HFn 能夠與腫瘤細(xì)胞表面大量轉(zhuǎn)鐵蛋白受體 1 結(jié)合，而腫瘤巨噬細(xì)胞表面則高表達(dá)半乳糖受體，因此 DOX@HFn-MSO@PGZL可以很好靶向地送到腫瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面。在 DOX誘導(dǎo) ICD 效應(yīng)的同時(shí)，MSO 作為一種谷氨酰胺合成酶抑制劑，能調(diào)節(jié)腫瘤 TAM 的谷氨酰胺代謝，誘導(dǎo)其向 M1 型轉(zhuǎn)變。

2.3.3 精氨酸代謝 Zang 等[49]篩選出芳香醛化合物 Ter作為動(dòng)態(tài)標(biāo)簽來(lái)裝飾 L-精氨酸，自組裝創(chuàng)建成精氨酸納米顆粒（ArgNP）。ArgNP 不僅解決了親水性 L-精氨酸遞送困難的問(wèn)題，而且 ArgNP 與抗 PD-L1 抗體的代謝協(xié)同作用可以促進(jìn)腫瘤 T 細(xì)胞浸潤(rùn)，浸潤(rùn)效果比 aPD-L1 高3.3 倍，腫瘤抑制效果比 aPD-L1 高 2.6 倍。

在 Wu 等[50]的研究中，用空心 Fe3O4納米粒包載L-精氨酸，并進(jìn)一步使用 pH 敏感性聚丙烯酸包覆 NPs 以形成LPFe3O4NP。納米粒能夠響應(yīng)腫瘤酸環(huán)境，釋放出L-精氨酸，而被 Fe3O4納米粒誘導(dǎo)的 M1 型巨噬細(xì)胞不僅募集和激活 CD4+和 CD8+T 細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞、產(chǎn)生細(xì)胞因子抑制腫瘤生長(zhǎng)，還能高表達(dá) iNOS 促進(jìn) L-精氨酸產(chǎn)生 NO，表現(xiàn)出良好的氣體抗腫瘤效應(yīng)。

2.4 靶向毒性代謝產(chǎn)物的納米藥物應(yīng)用

2.4.1 靶向乳酸代謝 因?yàn)槿樗嵩趯?shí)體瘤中的積累與免疫抑制腫瘤微環(huán)境息息相關(guān)，靶向乳酸代謝能夠顯著提高免疫療法的療效。Zheng 等[51]提出一種雙閉環(huán)催化乳酸耗竭并且增強(qiáng)光熱效果的納米平臺(tái)，構(gòu)建了 PEG 修飾的LOX-Cu2+介孔聚多巴胺納米粒（mCuLP），納米粒靶向到腫瘤部位后，LOX能有效催化乳酸生成 H2O2和丙酮酸，產(chǎn)生的 H2O2被 Cu2+螯合的介孔聚多巴胺（mPDA）進(jìn)一步催化產(chǎn)生氧氣，為乳酸消耗的閉環(huán)提供氧源。同時(shí) mPDA引起的輕度光熱效果誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性細(xì)胞死亡（immunogenic cell death，ICD），促進(jìn) DC 成熟，增加 T 淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)殺死腫瘤細(xì)胞，形成癌癥免疫的另一個(gè)閉環(huán)。因此，這種 mCuLP 納米系統(tǒng)的雙閉環(huán)策略有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，為癌癥免疫治療提供了一種有前景的治療方式。

He 等[52]報(bào)道了一種乳酸鹽治療納米工廠 PLNPCu，它可以動(dòng)態(tài)捕獲促腫瘤乳酸鹽，并原位轉(zhuǎn)化為抗腫瘤細(xì)胞ROS。在必要量的銅離子的輔助下，用陽(yáng)離子聚乙烯亞胺（PEI）納米封裝 LOX，陽(yáng)離子 PEI 組分主動(dòng)捕獲乳酸鹽，以兩倍的效率促進(jìn)乳酸鹽降解。乳酸降解的副產(chǎn)物 H2O2可以在 Cu2+的催化下轉(zhuǎn)化為抗腫瘤 ROS，介導(dǎo) ICD 效應(yīng)，緩解抑制性的腫瘤免疫微環(huán)境。

2.4.2 靶向色氨酸代謝 Zeng 等[53]報(bào)道了一種具有近紅外光活化免疫治療作用的有機(jī)聚合物納米酶SPNK 用于光動(dòng)力免疫代謝治療。SPNK 由通過(guò)聚乙二醇化單線態(tài)氧（1O2）可裂解接頭與犬尿氨酸酶（kynureninase，KYNase）偶聯(lián)的半導(dǎo)體聚合物核組成。在 808 nm 激光照射下，光動(dòng)力治療顯著誘導(dǎo) ICD，促進(jìn) DC 細(xì)胞成熟與遷移，選擇KYNase 將免疫抑制性代謝產(chǎn)物犬尿氨酸降解為丙氨酸和鄰氨基苯甲酸，從而逆轉(zhuǎn)犬尿氨酸誘導(dǎo)的免疫抑制。Zhang等[54]通過(guò)設(shè)計(jì)一種半導(dǎo)體聚合物納米-蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體（SPNpro），SPNpro 發(fā)揮光敏劑作用，靶向嵌合體在組織蛋白酶 B 特異性激活下，觸發(fā) IDO 的靶向蛋白水解，持久的 IDO 降解阻斷色氨酸分解為犬尿氨酸代謝程序，并促進(jìn)效應(yīng) T 細(xì)胞的激活。而 Wang 等[55]則通過(guò)在瘤周注射載有阿霉素和 KYNase 的超分子水凝膠將藥物局部釋放到腫瘤中，引發(fā) ICD，逆轉(zhuǎn)犬尿氨酸介導(dǎo)的免疫抑制，在三陰性乳腺癌和黑色素小鼠腫瘤模型中均有良好的腫瘤抑制作用。

TME 中 Kyn 的累積造成的免疫抑制會(huì)顯著降低放療的療效，4-苯基咪唑（4-phenylimidazole，4PI）是 IDO1抑制劑。Wang 等[56]用 4PI 與 Zn2+發(fā)生配位反應(yīng)，外層包被 CaCO3，設(shè)計(jì)了一種調(diào)節(jié) IDO1 的酸響應(yīng)納米平臺(tái)（AIM NPs）。該納米粒有良好的 pH 依賴解離和 4PI 釋放能力，能夠有效逆轉(zhuǎn)酸性環(huán)境造成的放射阻力、抑制 Kyn的生成。

2.4.3 靶向腺苷代謝 代謝物腺苷與腺苷受體的結(jié)合在腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮著重要的免疫作用。光熱療法誘導(dǎo)的ICD 效應(yīng)極大豐富了胞內(nèi)腺苷含量。通過(guò)靶向腺苷-腺苷受體代謝途徑可以實(shí)現(xiàn)基于 ICD 效應(yīng)的免疫療法。在這方面，Liu 等[36]設(shè)計(jì)了一種聚多巴胺納米載體負(fù)載腺苷受體A2AR 抑制劑的納米平臺(tái)，以實(shí)現(xiàn)腫瘤特異性遞送和光熱誘導(dǎo)的 ICD效應(yīng)。到達(dá)酸性 TME 后，納米粒響應(yīng)性釋放出抑制劑，減弱腺苷的代謝抑制作用并增強(qiáng) ICD 免疫反應(yīng)，促進(jìn)了 DC 活化、增加了 CD8+T 淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、減少了 MDSC 細(xì)胞。此種協(xié)同療法可顯著消退原發(fā)腫瘤，抑制遠(yuǎn)端腫瘤生長(zhǎng)并防止肺轉(zhuǎn)移。

同理，腺苷 A1 受體（ADORA1）在黑色素瘤組織中過(guò)表達(dá)，與腫瘤進(jìn)展呈正相關(guān)，是黑色素瘤治療的潛在分子靶點(diǎn)。Guo 等[57]設(shè)計(jì)了一種殼核結(jié)構(gòu)納米粒（DOCPX@Dz），共包載 ADORA1 抑制劑 DPCPX 和抗PD-L1 的 DNA 酶 Dz。將 DOCPX 包載在 PLGA 核中，單寧酸與 Fe3+/Mn2+離子通過(guò)原位共配位組裝成金屬酚醛網(wǎng)絡(luò)殼層。金屬酚醛網(wǎng)絡(luò)殼層特別適用于負(fù)載核酸和蛋白質(zhì)等大分子，能夠穩(wěn)定封裝和遞送。Dz 以金屬依賴方式催化RNA 切割，是一種細(xì)胞內(nèi) PD-L1 調(diào)節(jié)工具，具有高特異性、低成本以及低免疫原性和副作用的優(yōu)勢(shì)。納米粒遞送至細(xì)胞后，Dz 被共同釋放的 Mn2+激活，阻斷 DPCPX 介導(dǎo)的 PD-L1 表達(dá)，從而協(xié)同抗腫瘤免疫反應(yīng)。

通過(guò)改善免疫細(xì)胞代謝或者消耗影響免疫細(xì)胞功能的毒性代謝產(chǎn)物，能在一定程度上增強(qiáng)腫瘤免疫治療的療效，對(duì)上述納米藥物總結(jié)見(jiàn)表1。

表1 用于免疫細(xì)胞代謝重編程的納米藥物

3 展望

不同免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中表現(xiàn)出不同的代謝表型，通過(guò)了解免疫細(xì)胞在代謝重編程方面表現(xiàn)出的功能變化，可以為腫瘤免疫治療提供新思路，包括但不限于靶向腫瘤代謝程序以抑制腫瘤生長(zhǎng)和改變腫瘤微環(huán)境、靶向抑制性免疫細(xì)胞的代謝以抑制其功能，以及靶向效應(yīng)免疫細(xì)胞代謝以增強(qiáng)腫瘤殺傷力等。利用納米藥物良好的靶向遞送能力，將免疫細(xì)胞代謝療法與化學(xué)動(dòng)力療法、光動(dòng)力療法等相結(jié)合，有望顯著提升療效，為腫瘤高效治療提供新的思路和借鑒。