李俊民，吳鵬，孟巖，常永青，萬小健，昌薇，朱科明*

1海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院重癥醫(yī)學科，上海 200433；2復旦大學附屬徐匯醫(yī)院急診科，上海 200030

對稱性外周壞疽(symmetric peripheral gangrene，SPG)是一種少見的嚴重并發(fā)癥，典型表現為四肢遠端雙側對稱性缺血性壞死，多見于膿毒性休克、心力衰竭及彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)等重癥患者[1-3]。膿毒癥休克患者發(fā)生SPG 后的病死率高達40%，約50%的存活患者需要截肢[2]。而《拯救膿毒癥運動：2021 年膿毒癥及膿毒性休克管理國際指南》(簡稱指南)[4]未提及SPG的診治。目前SPG較少見，發(fā)病機制尚不清楚，病因復雜，臨床缺乏足夠重視，一旦發(fā)生，預后極差。本文報道1 例膿毒性休克并發(fā)SPG 患者并復習文獻，探討SPG的臨床特征、發(fā)病原因及治療措施，以提高對SPG的認識及臨床診治水平。

1 病例資料

患者，男，60 歲，因“左側腰痛”1 個月余于2022 年7 月31 日入住海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院。術前影像學檢查提示：左側腎上腺區(qū)團塊，考慮為惡性腫瘤，侵犯左腎、胰尾部、賁門-胃底、左側腰大肌、左腎動靜脈及脾動靜脈。于2022年8月4日在全麻下行腹膜后巨大腫瘤切除+左半結腸切除+左腎及左腎上腺切除+部分胃切除+胰體尾切除術，術中出血6000 ml，予以輸注紅細胞懸液2000 ml，血漿400 ml，冷沉淀20 單位，血小板10 單位。由于手術創(chuàng)傷大、術中出血多且血壓低，患者術后入住重癥監(jiān)護室(ICU)。患者既往有高血壓病史，規(guī)律服用厄貝沙坦氫氯噻嗪、富馬酸比索洛爾，否認糖尿病、免疫性疾病及血管性疾病等，余無特殊。

1.1 入ICU后治療情況及病情變化 根據有創(chuàng)動脈壓監(jiān)測、實驗室檢查及液體出入量評估等指標，予以去甲腎上腺素維持灌注壓、間斷成分輸血、輸液補充血容量及輸注白蛋白等針對性治療，同時根據手術情況予以頭孢呋辛抗感染、雷貝拉唑制酸、奧曲肽抑制胰酶、適當利尿，以及維持水電解質平衡等預防性治療及支持治療。術后第1 天開始，肝功能檢查結果提示谷丙轉氨酶及總膽紅素水平逐漸升高，凝血功能檢查結果提示D-二聚體及凝血酶原時間國際標準化比值(INR)逐漸升高。術后第3天(2022年8 月7 日)自腹腔引流管引流出黃色膿性液體，細菌培養(yǎng)為耐藥肺炎克雷伯菌，患者出現高熱伴休克加重。實驗室檢查結果：白細胞1.6×109/L，C 反應蛋白344.88 mg/L，降鈣素原2.97 ng/ml，血乳酸7.5 mmol/L，動脈血氧合指數<150 mmHg，纖維蛋白原及血小板下降?？紤]為腹腔感染導致嚴重膿毒癥及膿毒性休克。遂予以美羅培南聯合替加環(huán)素加強抗感染、容量復蘇及氣管插管機械通氣等治療，并先后予以大量血管活性藥物(去甲腎上腺素+垂體后葉素+多巴胺)行升壓治療。主要病情發(fā)展、相關實驗室檢查結果及治療情況詳見圖1。

圖1 患者病情發(fā)展、相關實驗室指標及治療情況Fig.1 Disease development, relevant laboratory test indicators and treatment

1.2 SPG 的臨床特征及診斷 術后第4 天(2022 年8 月8 日)，患者雙上肢第一指關節(jié)出現瘀斑伴腕關節(jié)以下皮溫減低，后逐漸加重致全部第一指關節(jié)干性壞死；雙足出現不同程度對稱性缺血及壞死，但雙側橈動脈及足背動脈仍可觸及。患者雙耳廓亦出現輕度皮膚缺血壞死(圖2)。根據臨床特征診斷為SPG。

圖2 患者對稱性缺血表現Fig.2 Symmetric ischemic manifestations of patients

1.3 針對SPG的治療及預后 在加強抗感染、抗休克、機械通氣及積極輸血補液等治療的基礎上，給予那曲肝素(低分子肝素)皮下注射(0.4 ml/d)，無明顯效果，SPG逐漸加重。術后第11天(2022年8月15日)患者病情惡化，發(fā)生重度急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)(氧合指數<80 mmHg)、嚴重膿毒性休克(大劑量血管活性藥物支持下，平均動脈壓<40 mmHg)、急性腎衰竭(尿量<100 ml/24 h，肌酐>500 μmol/L，K+>6 mmol/L)及嚴重酸中毒[pH 值<7.2，乳酸8 mmol/L，血氣分析示堿剩余(BE)<-15 mmol/L]，經積極治療無效，最終因多器官衰竭而死亡。

2 文獻復習

2.1 文獻檢索方法 以[(Symmetric Peripheral Gangrene)AND (sepsis) Filters：in the last 10 years]為檢索式，檢索美國國立醫(yī)學圖書館(PubMed)數據庫近10年有關SPG 的文獻，共檢索出國外文獻29 篇，排除非英文文獻及無原文文獻8 篇，共檢索到國外文獻18 篇，包括24 例患者[5-22]，結合本文報告的病例，共納入25 例患者進行分析。以“對稱性外周壞死”及“膿毒癥”為檢索詞，檢索維普、中國知網、萬方等數據庫近10年有關SPG的文獻，未檢索到國內核心期刊刊登過相關文獻。

2.2 臨床特點分析

2.2.1 一般臨床資料 25例患者中，男10例(40%)，女15例(60%)，男女比例1∶1.5，男性年齡(48.8±15.1)歲，女性年齡(49.8±16.2)歲。既往均無血管性疾病史。

2.2.2 缺血壞死部位 25 例患者肢體動脈搏動均可觸及，均出現對稱性雙手和(或)雙下肢、雙足缺血壞死，其中合并其他部位缺血壞死者3例(1例并發(fā)鼻子、1例并發(fā)臀部、1例并發(fā)面部及陰莖缺血壞死)。

2.2.3 缺血癥狀與膿毒性休克的臨床特征 25 例患者均存在休克(休克時都使用血管活性藥物)，其中17例(68%)記錄休克與缺血癥狀發(fā)生的時間間隔，小于1 d 者2 例(11.8%)，1～3 d 者6 例(35.3%)，3 d 以上者9例(52.9%)。

2.2.4 病原學 25 例患者中有13 例(52%)提供了病原學資料，其余均未檢測或未提供病原學數據。13例患者中，共檢測出(單獨或合并)大腸埃希菌3 例，鮑曼不動桿菌3例，肺炎克雷伯菌3例，奇異變形桿菌1例，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌2例，流感嗜血桿菌1例，腦膜炎鏈球菌1例，熱帶念珠菌1例，銅綠假單胞菌1例，肺炎鏈球菌1例，流感病毒1例。

2.2.5 DIC 與天然抗凝劑水平 25 例患者中，13 例(52%)發(fā)生DIC，11 例沒有記錄具體情況，1 例排除DIC。25例患者中僅有2例(8%)監(jiān)測抗凝因子且發(fā)現機體天然抗凝因子水平低下。

2.2.6 缺血癥狀與肝功能損害的臨床特征 25 例患者中，僅有5 例(20%)記錄了肝功能損害指標(轉氨酶、膽紅素升高，白蛋白下降等)，其余未提及肝功能相關數據。5例患者中有3例的缺血癥狀發(fā)生在肝功能損傷后0.5～2 d。

2.2.7 血管活性藥物的使用 25 例患者中，20 例(80%)使用血管活性藥物，以去甲腎上腺素使用頻次最多且用量最大，4 例未記錄使用血管活性藥物，1例否認使用血管活性藥物。

2.2.8 SPG 的治療及預后 25 例患者中有1例失訪。所用針對肢體缺血的治療方法包括低分子肝素3例、阿加曲班抗凝1例、血液濾過1例、血液吸附1例及高壓氧治療1例，除1例血液吸附可逆轉局部缺血癥狀外，其余治療效果均不理想。25 例患者中6 例死亡(24%)，19 例存活者中15 例實施截肢，存活患者中截肢率高達78.9%。

3 討 論

3.1 SPG 的臨床特征 膿毒性休克患者常見皮膚花斑樣改變及四肢末梢循環(huán)充盈障礙，經過液體復蘇及血管活性藥物支持治療，一旦休克糾正，末梢循環(huán)功能一般可以得到改善，而發(fā)生不可逆的SPG 并不多見。本文回顧分析了25 例膿毒癥休克并發(fā)SPG患者的臨床資料，結果顯示對稱性外周壞死大多表現為對稱性四肢遠端缺血壞死，女性患者似乎更多見。SPG 具有3 個臨床特征[20]：(1)兩處及以上的肢體遠端不可逆壞死；(2)雙側對稱性；(3)動脈性缺血損害但無大動脈閉塞性疾病。本例膿毒性休克患者發(fā)生典型的對稱性四肢遠端缺血壞死，符合上述臨床特征。

3.2 SPG的發(fā)病機制 分析總結25例SPG患者的臨床資料并復習相關文獻，提示SPG 的發(fā)病機制可能與各種微生物導致的嚴重感染、膿毒性休克、DIC、機體天然抗凝劑水平低下及血管活性藥物的應用有關。

3.2.1 膿毒性休克 膿毒癥是嚴重感染引發(fā)的宿主異常免疫反應并導致危及生命的器官功能障礙，膿毒性休克是嚴重膿毒癥的典型表現[23]。研究表明，SPG 是各種感染性疾病的并發(fā)癥，大腸埃希菌、假單胞菌、肺炎克雷伯菌、腦膜炎球菌及肺炎球菌已被確定為致病因素[24]。本研究總結的25例SPG患者中，明確有細菌感染者占52%，其余未檢測或未提供病原學數據。Davis等[25]發(fā)現，膿毒癥患者出現的對稱性四肢遠端壞死與休克綜合征(低血壓、少尿等)相關。膿毒性休克導致外周低灌注并缺血，而糾正膿毒性休克的血管活性藥物具有收縮外周血管的作用，可能加重外周缺血。外周缺血往往發(fā)生于膿毒性休克后48～96 h，表現為肢體遠端發(fā)冷、蒼白或發(fā)紺，缺血性變化最終導致壞疽的發(fā)生[26]。本例患者手術創(chuàng)傷大，術后血壓低，入ICU 后即使用了去甲腎上腺素維持血壓，術后第3 天，由于腹腔肺炎克雷伯菌感染導致患者發(fā)生嚴重膿毒癥及膿毒性休克(發(fā)熱、白細胞明顯降低、C反應蛋白及降鈣素原明顯升高、動脈血乳酸升至7.5 mmol/L、動脈血氧合指數<150 mmHg)，先后予以大劑量血管活性藥物(去甲腎上腺素+垂體后葉素+多巴胺)升壓治療，術后第4 天，患者出現四肢遠端缺血癥狀，逐漸惡化并最終發(fā)生SPG。

3.2.2 DIC 25 例SPG 患 者 中，13 例(52%)發(fā) 生DIC、11例沒有記錄、1例排除DIC。DIC導致皮膚、四肢遠端血管內微血栓形成及栓塞，而休克的低血流狀態(tài)加重了四肢微循環(huán)的血栓性閉塞。盡管動脈搏動可觸及，仍會發(fā)生四肢遠端缺血性壞死，因為發(fā)病機制涉及微血栓形成[25]。本例術后早期即出現凝血酶原時間延長(INR 升高)及D-二聚體水平明顯升高，隨著膿毒性休克的發(fā)生，血小板明顯減少且纖維蛋白原水平下降，可以診斷DIC。因此，膿毒性休克患者發(fā)生DIC可能是導致SPG的重要原因。

3.2.3 機體內在抗凝因子水平不足 缺血性肝損害(休克肝)導致機體天然抗凝劑生成減少，以及輸注大量液體導致天然抗凝劑水平稀釋性下降，造成天然抗凝劑嚴重不足，可能是SPG 發(fā)生的另一個重要機制。天然抗凝劑絕大部分由肝臟及血管內皮細胞產生，而膿毒性休克患者由于低灌注及微循環(huán)障礙常發(fā)生休克肝及血管內皮細胞損傷，從而導致機體天然抗凝劑的合成減少及缺乏。Safdar 等[27]研究發(fā)現，肝臟抗凝血酶及蛋白C 基因均被沉默后，實驗動物發(fā)生了急性凝血病，表現為纖維蛋白沉積及后腿壞死，認為這種“雙重抗凝劑損耗”作用與膿毒性休克肝的影響類似，有助于解釋SPG 的發(fā)生。休克肝在膿毒性休克患者中很常見。Warkentin 等[1]研究發(fā)現，休克肝可導致SPG 患者抗凝血酶和蛋白C活性分別低于正常值的40%及20%，并呈現一種特征性時間關系，即SPG 出現在休克肝發(fā)生后2～5 d(中位時間為3 d)，認為這種特征性表現反映了肝臟合成的天然抗凝劑、蛋白C 及抗凝血酶達到臨界耗盡水平所需的時間。此外，機體天然抗凝劑嚴重不足可能與膿毒性休克患者大量液體容量復蘇的稀釋作用有關。Warkentin等[5]報道了2例膿毒性休克患者發(fā)生SPG，雖然肝轉氨酶輕度升高(休克肝不是主要病因)，但在發(fā)生SPG 前都接受了大量液體(晶體、膠體、白蛋白及免疫球蛋白等)輸注，2 例患者的3 種天然抗凝劑(蛋白C、蛋白S、抗凝血酶)水平均明顯降低，認為大量液體輸注可能導致天然抗凝劑稀釋性減少，是SPG 發(fā)病的重要因素之一。本例患者發(fā)生嚴重膿毒性休克，提示存在缺血性肝損害(休克肝)及血管內皮細胞損傷，有可能導致機體天然抗凝劑生成減少，雖然沒有檢測天然抗凝劑的水平，且谷丙轉氨酶升高并不明顯。此外，由于手術創(chuàng)傷大、術中出血多及血壓低，術中及術后輸注了大量紅細胞懸液、血小板、冷沉淀、凝血酶原復合物、纖維蛋白原及白蛋白等液體，大量液體輸注可能導致天然抗凝劑稀釋性減少，而輸注凝血成分有可能加重DIC。

3.2.4 血管活性藥物的作用 對于膿毒性休克患者，去甲腎上腺素是首選的升壓藥，血管加壓藥及多巴胺也被推薦應用[4]。25例SPG患者中，20例(80%)使用血管活性藥物，以去甲腎上腺素使用頻次最多且用量最大。本例由于術后低血壓及膿毒性休克，先后應用大劑量的去甲腎上腺素[最大劑量3 μg/(kg·min)]、垂體后葉素(最大劑量3 U/h)及多巴胺[最大劑量30 μg/(kg·min)]。這些血管活性藥物對外周血管的收縮作用與SPG發(fā)生的相關性值得關注。Raj 等[28]報道應用去甲腎上腺素及多巴胺后發(fā)生SPG，認為外周血管長時間的收縮可導致外周壞疽。有Meta分析認為，大劑量應用垂體后葉素或去氨加壓素能收縮小動脈及毛細血管，可減少外科患者術后輸血量，但增加了血栓的發(fā)生風險，有可能導致外周缺血，從而引起SPG[29]。但更多研究文獻否定了這一觀點，否定的關鍵依據是：臨床許多使用血管活性藥物糾正休克的患者并未發(fā)生SPG，如果血管加壓藥物引起SPG，肢體缺血應該在幾小時內發(fā)生，而不是至少2 d后[5,13,26]。SPG發(fā)生呈現的特征性時間間隔(休克肝發(fā)生后2～5 d)提示一種時間依賴性病理生理變化，反映了膿毒性休克的進展及DIC 加重，尤其是天然抗凝劑的耗竭，而不是血管活性藥物的縮血管作用[30]。

3.3 SPG 的治療及預后 SPG 一旦發(fā)生，干預治療可能為時已晚，約50%的存活患者需要截肢[2]。本研究總結文獻報道的25 例SPG 患者中，6 例死亡(24%)，19 例存活者中15 例實施截肢，截肢率高達78.9%。目前缺乏針對SPG 的有效治療方法。根據SPG 的發(fā)病機制，某些治療在理論上可能有效，包括抗凝血酶、蛋白C濃縮物、肝素抗凝、血漿輸注，但抗凝物質濃縮物臨床難以獲取，肝素抗凝由于嚴重的血小板減少及出血風險而應用受限[25]。Warkentin 等[1]認為血漿置換可能是針對膿毒性休克患者SPG 有效的潛在治療方法，建議對嚴重膿毒性休克患者在休克發(fā)生后48 h 內進行血漿置換，以去除內毒素及有害的促炎細胞因子并替換補充缺乏的抗凝及凝血因子。Uncu Ulu等[14]報道1例膿毒性休克期間發(fā)生SPG 的患者，通過血液吸附方法去除細胞因子，同時加強感染性休克治療，患者完全康復。

3.4 對SPG 病例的反思 復習SPG相關文獻并結合本例患者，筆者認為以下幾點值得反思：(1)優(yōu)化液體輸注量并控制凝血物質輸注。為了糾正休克，本例患者術中及術后輸注了大量的紅細胞懸液、白蛋白及晶體液，有可能導致天然抗凝劑稀釋性減少。由于對SPG 發(fā)病機制認識不深，本例患者還輸注了血小板、冷沉淀、凝血酶原復合物及纖維蛋白原等凝血物質，有可能加重DIC 而導致SPG 的發(fā)生。應優(yōu)化液體輸注量，維持平均動脈壓>65 mmHg 即可，同時應監(jiān)測凝血功能、出血情況及抗凝因子水平，以調整凝血物質輸注。(2)優(yōu)化血管活性藥物的應用。盡管目前認為血管活性藥物與SPG 的發(fā)生無關[5]，但其對外周血管的收縮作用仍不能忽視。只要MAP維持在65 mmHg以上，就應隨時下調去甲腎上腺素、垂體后葉素及多巴胺的用量，以降低對SPG 發(fā)生可能的潛在作用。(3)加強對SPG 的認識，盡早發(fā)現SPG 的早期臨床表現。外周缺血往往在膿毒性休克發(fā)作后48～96 h 發(fā)生[29]，一旦肢體遠端發(fā)冷、蒼白或發(fā)紺，就要高度警惕SPG 的可能，應調整輸液及優(yōu)化血管活性藥物，并及時開展血漿置換?？傊琒PG的發(fā)生涉及休克、DIC、休克肝及天然抗凝劑缺乏等病理生理學改變，以及血管活性藥物的作用等，嚴重膿毒癥患者往往存在這些因素，而在膿毒癥救治過程中還可能存在不恰當的治療，故更容易發(fā)生SPG。SPG 一旦發(fā)生，目前尚缺乏有效的治療方法，預后極差，需要臨床醫(yī)生高度重視并開展相關研究，總結治療經驗，以提高SPG 的救治水平。