向童，羅薛峰，楊麗

四川大學-牛津大學華西消化道腫瘤聯(lián)合研究中心/四川大學華西醫(yī)院消化內(nèi)科，四川成都 610041

肝硬化食管胃靜脈曲張出血(esophagogastric variceal bleeding，EGVB)是門脈高壓的嚴重并發(fā)癥，也是肝硬化患者死亡的主要原因[1]。肝硬化EGVB 發(fā)病率約為4%，中-重度EGVB 發(fā)病率以每年15%的速度增長[2]。近10年來，肝硬化EGVB的臨床救治水平已有較大進步，尤其是內(nèi)科治療理念的更新、內(nèi)鏡及介入治療技術(shù)的優(yōu)化與普及[3]，但EGVB的6周病死率仍高達15%～20%[4]。華西醫(yī)院消化內(nèi)科是國內(nèi)較早開展肝硬化EGVB內(nèi)鏡及介入治療的中心，且已建立了完善的急性上消化道大出血救治綠色通道。本文結(jié)合華西醫(yī)院臨床實踐經(jīng)驗及筆者參與Baveno第七版共識意見修訂的體會，探討肝硬化EGVB救治的現(xiàn)狀及展望。

1 一般治療及評估

1.1 容量復(fù)蘇及凝血評估 肝硬化患者出現(xiàn)消化道出血時需加強監(jiān)護，評估其呼吸及循環(huán)狀況，對于急性上消化道大出血或顯性肝性腦病患者，應(yīng)考慮氣管插管，避免誤吸[5-6]。一旦出現(xiàn)血流動力學不穩(wěn)定的情況，應(yīng)盡快進行擴容以恢復(fù)血容量，但注意應(yīng)采用限制性輸血輸液的策略，避免因門靜脈壓力升高導(dǎo)致止血失敗。多項隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)及薈萃分析的數(shù)據(jù)均顯示，限制性輸血策略可降低再出血率及病死率[7-9]。筆者建議對EGVB患者采用限制性輸血策略，即血紅蛋白低于60 g/L時可以輸血，對于合并心血管疾病、高齡、急性失血、持續(xù)出血等難以代償?shù)幕颊?，可適當提高輸血閾值。

肝硬化急性出血患者可表現(xiàn)為血小板減少、凝血時間延長及低纖維蛋白原等，是否需要積極糾正凝血異常尚存在爭議[10]。慢性肝病相關(guān)凝血研究提示，現(xiàn)有常規(guī)凝血檢查并不能全面反映患者出凝血平衡的變化情況，多數(shù)患者處于動態(tài)再平衡狀態(tài)而非出血傾向[11]。包含2項RCT研究的薈萃分析顯示，輸注重組Ⅶ因子可以糾正延長的凝血酶原時間，對于控制5 d治療失敗具有一定益處，但對于降低6周再出血率及病死率未見明顯效果，且增加了血栓栓塞風險[12]。糾正肝硬化EGVB患者“凝血異?！蓖枰罅枯斪⒀褐破罚瑫r也增加了門脈高壓出血的風險，基于現(xiàn)有證據(jù)不推薦常規(guī)糾正。

1.2 影像學評估 影像檢查能夠比較直觀地顯示靜脈曲張的部位及嚴重程度，明確肝硬化、肝癌診斷及是否合并門靜脈栓塞等，但其在肝硬化EGVB領(lǐng)域的臨床應(yīng)用尚不廣泛。一項回顧性研究納入577例行急診胃鏡治療的消化道出血患者，結(jié)果顯示增強CT血管成像對靜脈曲張的診斷準確率顯著高于普通CT(96.4%vs.0.0%)[13]。對于胃底靜脈曲張，增強CT血管成像能夠準確顯示曲張靜脈的位置及直徑，并可顯示曲張靜脈的流入道及流出道，對于指導(dǎo)內(nèi)鏡及介入治療方式的選擇非常重要[14]。

圖1中4例患者均為EGVB，但因基礎(chǔ)疾病存在差異，治療也需要結(jié)合增強CT影像評估而做出相應(yīng)的調(diào)整。1例肝硬化患者合并晚期肝癌及肝動脈-門靜脈瘺，除一般EGVB治療外，還需要考慮介入封堵瘺口以降低靜脈曲張壓力(圖1A)。1 例患者門靜脈系統(tǒng)廣泛血栓，傾向于選擇經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjungular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)，在一定程度上有助于門靜脈再通(圖1B)。1例患者系脾靜脈回流受限導(dǎo)致左側(cè)區(qū)域性門靜脈高壓，此類患者往往表現(xiàn)為孤立性胃靜脈曲張破裂出血，需開通脾靜脈或擇期行脾臟切除術(shù)(圖1C)。1 例患者存在粗大的胃腎分流，治療選擇上傾向于球囊阻斷逆行曲張靜脈閉塞術(shù)(balloonoccluded retrograde transvenous obliteration，BRTO)或TIPS(圖1D)。因為影像檢查在EGVB 評估中的巨大價值，BavenoⅦ首次提出所有EGVB患者均應(yīng)接受增強CT或磁共振顯像檢查，評估內(nèi)臟靜脈血栓、肝細胞癌及門體側(cè)支循環(huán)等情況，以指導(dǎo)下一步治療方案的選擇[5]。

圖1 急性食管胃靜脈曲張破裂出血的增強CT影像評估Fig.1 Enhanced CT image evaluation for patients with acute esophagogastric variceal bleeding

2 藥物治療

2.1 血管活性藥物 臨床常用的血管活性藥物為生長抑素、奧曲肽及特利加壓素，可減少內(nèi)臟血流以降低門靜脈壓力，提高止血成功率，降低病死率并且減少輸血需求[15]。一般認為這3種藥物的療效、止血成功率及病死率均相當，但使用特利加壓素時需關(guān)注低鈉血癥的風險[16]。一旦確診為EGVB，應(yīng)持續(xù)使用血管活性藥物2～5 d[5,17]。

2.2 預(yù)防性應(yīng)用抗生素 預(yù)防性應(yīng)用抗生素是肝硬化EGVB治療的重要組成部分，但臨床實踐中很多醫(yī)師未給予足夠重視。研究發(fā)現(xiàn)，細菌感染與EGVB患者控制出血失敗、早期再出血及死亡均相關(guān)[18]。對于失代償期肝硬化患者，院內(nèi)喹諾酮類抗生素耐藥比例高或既往已經(jīng)使用過喹諾酮類抗生素預(yù)防感染的患者，預(yù)防性使用抗生素推薦首選頭孢曲松鈉；其他患者則推薦口服喹諾酮類藥物。在臨床實踐中需結(jié)合當?shù)氐目咕幬锩舾行约盎颊咦陨砬闆r(既往抗生素使用、感染史、細菌定植等)選擇適合的抗生素[5]。Child-Pugh A級肝硬化患者感染風險相對較低，是否可以從預(yù)防性抗感染治療策略中獲益尚需研究。

有研究顯示，接受預(yù)防性抗感染治療的靜脈曲張出血患者仍有超過20%發(fā)生細菌感染，肺部感染是最常見的感染類型，其次為自發(fā)性細菌性腹膜炎(spontanous bacterial peritonitis，SBP)。多因素分析發(fā)現(xiàn)，肝功能Child-Pugh C級，肝性腦病(Ⅲ～Ⅳ級)，使用鼻胃管、氣管插管及食管氣囊填塞等均與患者肺部感染的發(fā)生獨立相關(guān)[19]。

2.3 質(zhì)子泵抑制劑 盡管缺乏質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)治療肝硬化EGVB 的有效證據(jù)，但其臨床應(yīng)用仍非常廣泛[20]。2005年，一項RCT納入44例內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎(endoscopic variceal ligation，EVL)術(shù)后患者，隨機分組接受泮托拉唑或安慰劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，泮托拉唑組套扎后潰瘍面積小于安慰劑組(37 mm2vs.82 mm2，P<0.01)，其他臨床預(yù)后指標差異無統(tǒng)計學意義[21]。2013 年，Lo 等[22]也發(fā)現(xiàn)，EGVB 患者EVL術(shù)后使用PPIs組較未使用PPIs組2周后潰瘍發(fā)生率低(64%vs.86%)，潰瘍面積小，但2組的5 d內(nèi)止血率、6周再出血率差異并無統(tǒng)計學意義，且肝硬化EGVB患者使用PPIs存在較大的風險。Dultz等[23]開展的一項前瞻性研究顯示，PPIs 可使患者的死亡風險增加(HR=2.330)。Dam 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，長時間使用PPIs 會增加SBP(HR=1.72)及肝性腦病(HR=1.88)的風險。鑒于此，筆者認為尚需更多臨床研究評估PPIs在EGVB中的療效。考慮到急診上消化道出血患者很難鑒別是曲張靜脈出血還是其他出血，入院時使用PPIs 是合理的，但在明確EGVB出血后應(yīng)考慮停用。

3 內(nèi)鏡治療

內(nèi)鏡治療是控制EGVB 急性期出血及預(yù)防早期再出血的有效措施，主要包括內(nèi)鏡下硬化劑注射治療(endoscopic injection sclerotherapy，EIS)、EVL及內(nèi)鏡下組織膠注射治療(endoscopic cyanoacrylate injection，ECI)。

3.1 內(nèi)鏡檢查/治療的時機 國內(nèi)外多數(shù)指南均推薦在血流動力學穩(wěn)定的情況下12 h內(nèi)完成內(nèi)鏡檢查及治療。2009年，Cheung等[25]分析了210例血流動力學穩(wěn)定的EGVB患者，比較不同時間窗行內(nèi)鏡治療對患者6周病死率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血流動力學穩(wěn)定的患者絕大部分可實現(xiàn)內(nèi)鏡下成功止血，內(nèi)鏡治療時間并不影響患者的病死率。同年，Hsu 等[26]選取311 例肝硬化EGVB 患者，分析與患者院內(nèi)死亡相關(guān)的危險因素，發(fā)現(xiàn)延遲(>15 h)內(nèi)鏡檢查是肝硬化EGVB患者院內(nèi)死亡的獨立危險因素。一項關(guān)于急性上消化道出血的大樣本研究顯示，與急性非曲張靜脈出血比較，內(nèi)鏡檢查的時間對EGVB的影響較小，不影響患者的30 d全因死亡率，但晚期(24～48 h)內(nèi)鏡治療者30 d重復(fù)內(nèi)鏡治療率及ICU住院率更高[27]。值得注意的是，關(guān)于EGVB患者內(nèi)鏡檢查時間的研究大多為觀察性研究，仍需要更多高質(zhì)量的臨床研究來明確最佳的內(nèi)鏡干預(yù)時機。不過基于現(xiàn)有證據(jù)，筆者建議應(yīng)充分評估患者容量及氣道保護情況，充分發(fā)揮無創(chuàng)性影像學評估的作用，不刻意追求12 h內(nèi)的緊急內(nèi)鏡干預(yù)，但一般也不宜超過24 h。

3.2 常規(guī)內(nèi)鏡治療 意識障礙及活動性出血的患者應(yīng)考慮在氣管插管下進行內(nèi)鏡檢查或治療，以免胃內(nèi)容物誤吸導(dǎo)致窒息等情況發(fā)生。一旦內(nèi)鏡檢查完成，也應(yīng)盡早拔管，以免增加感染風險。

內(nèi)鏡治療的選擇仍然以EVL及ECI為主，與傳統(tǒng)治療策略差異不大。EVL主要用于食管靜脈曲張，ECI主要應(yīng)用于胃靜脈或異位靜脈曲張。一項RCT納入77例食管靜脈曲張出血患者，隨機行EVL或EIS，EVL組較EIS組再出血率低，曲張靜脈根除所需內(nèi)鏡治療的次數(shù)少，并且食管狹窄、食管潰瘍等并發(fā)癥發(fā)生率亦低[28]。與歐美國家相比，EIS在我國應(yīng)用較多，但需要高質(zhì)量臨床研究證據(jù)的支持。

與食管靜脈曲張比較，胃靜脈曲張出血風險較低，但出血量大，導(dǎo)致救治相對困難。根據(jù)胃靜脈曲張與食管靜脈曲張的關(guān)系，可分為食管胃靜脈曲張(gastroesophageal varices，GOV)及孤立性胃靜脈曲張(isolated gastric varices，IGV)，前者又分為GOV1型及GOV2型，后者分為IGV1型及IGV2型，即最常用的Sarin分型[29]。GOV1型類似于食管靜脈曲張，可采用EVL或ECI進行治療。對于胃底靜脈曲張出血，主要是GOV2及IGV1型，建議行ECI治療，其風險主要是異位栓塞(肺栓塞、腦栓塞等)，發(fā)生率約0.7%[30]。有學者提議在超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下行ECI，以提高胃底靜脈曲張出血止血的精確性及安全性[31]。除此之外，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下彈簧圈置入、彈簧圈聯(lián)合組織膠或明膠海綿注射、凝血酶注射等均是胃底靜脈曲張出血的有效治療方式[32]。然而，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的胃靜脈曲張治療相對內(nèi)鏡治療而言更耗費時間，且操作難度高，另需配備經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的超聲內(nèi)鏡醫(yī)師，在一定程度上影響該治療方法的臨床推廣。

3.3 止血粉的應(yīng)用 將止血粉通過精細的內(nèi)鏡傳輸系統(tǒng)釋放至出血部位，與血液、組織等結(jié)合后形成機械屏障，黏附并覆蓋在出血部位，可實現(xiàn)快速止血。該技術(shù)不需要很高的內(nèi)鏡操作經(jīng)驗，有助于避免因缺乏內(nèi)鏡專家所致的治療延誤。Ibrahim等[33]開展的一項RCT發(fā)現(xiàn)，在給予標準藥物及內(nèi)鏡治療同時，早期(入院后2 h內(nèi))使用止血粉可能有助于提高EGVB止血成功率及6周生存率。目前關(guān)于止血粉治療EGVB的療效研究尚少，還需要更多臨床研究驗證。

4 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)

血管活性藥物、預(yù)防性使用抗生素及內(nèi)鏡治療是肝硬化EGVB的標準治療方案。對于評估治療失敗或出血相關(guān)死亡風險較高的EGVB 患者，應(yīng)在入院72 h 內(nèi)(最好在24 h 內(nèi))行TIPS 治療，即早期/優(yōu)先TIPS。優(yōu)先TIPS并非否定內(nèi)鏡治療，而是在內(nèi)鏡治療標準化的基礎(chǔ)上，增加TIPS干預(yù)，以更高效地搶救高危患者。

Moitinho等[34]的研究顯示，肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)大是EGVB患者控制出血失敗及早期再出血的獨立危險因素，通過ROC 曲線得出最佳HVPG 界值為20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。隨后，一些研究將HVPG 是否大于20 mmHg 作為患者風險分層的依據(jù)[35-36]。Monescillo 等[35]研究發(fā)現(xiàn)，早期TIPS可降低高危患者(HVPG≥20 mmHg)治療失敗率、院內(nèi)病死率及1年病死率。但采取HVPG對EGVB患者進行風險分層在實際運用中存在一定困難，在急性出血期檢測HVPG的可行性不高，只有少數(shù)中心可以開展這一項目。

2010 年，巴塞羅那García-Pagán 等[37]在《新英格蘭醫(yī)學雜志》撰文，首次提出Child-Pugh C 級10～13 分、Child-Pugh B級伴有內(nèi)鏡下活動性出血可作為高危EGVB患者的標準，其研究顯示，優(yōu)先TIPS組患者止血成功率及生存率均高于標準治療組。優(yōu)先TIPS的理念對肝硬化EGVB患者現(xiàn)有治療策略是極大的挑戰(zhàn)，也引發(fā)了國內(nèi)外肝病學者廣泛的研究興趣。后續(xù)研究大多證實了優(yōu)先TIPS在EGVB高?；颊咧械膬r值，但對如何界定“高?！币蔡岢隽诵碌乃伎?，并進行了深入探索，尤其是對于Child-Pugh B級患者是否能夠獲益于優(yōu)先TIPS的爭議較大。一項基于單個病例數(shù)據(jù)的薈萃分析表明，與標準治療相比，優(yōu)先TIPS 能夠提高Child-Pugh C 級<14分或者Child-Pugh B級>7分伴內(nèi)鏡下活動性出血患者的1年生存率，降低控制出血失敗率、再出血率，以及腹水加重、肝性腦病等風險[38]。慢加急性肝衰竭、肝性腦病及高膽紅素血癥是傳統(tǒng)TIPS術(shù)前評估的相對禁忌證，但符合“高?！睒藴实腅GVB 患者，仍然可獲益于優(yōu)先TIPS，此類相對禁忌不應(yīng)該阻礙TIPS 的實施[39]。盡管眾多研究顯示優(yōu)先TIPS 對于EGVB 有著非常明顯的療效，但其在真實世界中的應(yīng)用率仍然較低[40]，這可能由于臨床醫(yī)師對此技術(shù)能切實改善肝硬化EGVB患者預(yù)后缺乏信心，且能夠開展此技術(shù)的臨床研究中心亦較少。

5 球囊阻斷逆行曲張靜脈閉塞術(shù)

BRTO 是指將球囊導(dǎo)管經(jīng)外周血管入路插入胃腎或胃腔分流道的流出道，隨后充盈球囊使其阻斷血流，向分流道內(nèi)注射硬化劑，使胃曲張靜脈閉塞的一種微創(chuàng)介入治療方法[41]，可用于伴有分流道，且分流道類型及直徑適合的胃靜脈曲張及異位靜脈曲張出血患者。因自發(fā)分流道的存在，此類患者行ECI治療時的異位栓塞風險將增高[42]。來自韓國的一項研究顯示，在控制胃靜脈曲張急性出血及改善預(yù)后方面，BRTO 優(yōu)于ECI[43]。Paleti 等[44]的一篇薈萃分析納入7 項比較TIPS 與BRTO 治療胃靜脈曲張出血的對照研究，結(jié)果顯示，二者在控制急性出血成功率、手術(shù)成功率及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率等方面差異無統(tǒng)計學意義，但BRTO術(shù)后再出血率、肝性腦病發(fā)生率均低于TIPS。盡管目前BRTO并非控制急性胃曲張靜脈出血的首選方法，但筆者認為BRTO已經(jīng)是一項成熟的、療效確切的技術(shù)，對于伴有分流道的胃靜脈曲張患者，可作為內(nèi)鏡治療或TIPS的有效替代方法用于控制急性出血。

6 挽救性治療

球囊填塞(balloon tamponade，BT)可短暫用于難以控制的消化道出血，作為確切性治療(內(nèi)鏡治療或介入治療等)前的過渡手段。氣囊放氣后，50%的患者可能再出現(xiàn)消化道出血，且使用BT可能出現(xiàn)誤吸、窒息或食管潰瘍等不良反應(yīng)，病死率高達20%～40%，通常使用時間不宜超過24 h[45]。

自膨式金屬支架(self-expandable metallic stents，SEMS)與BT類似，主要用于難治性食管靜脈曲張出血，但其安全性及有效性更高，保留時間更長。2019年的一篇系統(tǒng)評價納入570例行BT及188例行SEMS的難以控制出血的EGVB 患者，結(jié)果顯示，BT 的短期治療失敗率為35.5%，SEMS 的短期、長期治療失敗率分別為12.7%、21.5%，二者的中期(6周或30 d)病死率相近[46]。綜上所述，SEMS 相比BT是更安全的EGVB挽救性治療措施，但目前國內(nèi)應(yīng)用較少，未來還需要更多研究探討SEMS的成本效益。

對于藥物及內(nèi)鏡治療均難以控制出血的EGVB 患者，可考慮將TIPS 作為挽救措施。研究顯示TIPS 控制EGVB 出血的成功率大于90%[47]。但并非所有難治性EGVB 患者都適合行挽救性TIPS。Maimone 等[48]分析了144例因EGVB難以控制出血行挽救性TIPS的患者發(fā)現(xiàn)，對于Child-Pugh評分14～15分的患者，無一例存活超過30 d，這在一定程度上說明此類患者行挽救性TIPS 可能無效。Walter 等[49]開展的多中心回顧性研究顯示，動脈血乳酸濃度>12 mmol/L以及MELD評分>30分的患者6周病死率高達90%，此類患者可能不適合行挽救性TIPS。

7 總結(jié)與展望

肝硬化EGVB的治療手段越來越多，超聲內(nèi)鏡有望成為改善胃靜脈曲張出血治療現(xiàn)狀的新技術(shù)，未來也需要開展更多的臨床研究，以比較超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下胃靜脈曲張治療與內(nèi)鏡下組織膠注射的療效及安全性，同時探討其成本效益。優(yōu)先TIPS這一理念的應(yīng)用，有助于早期對高?；颊卟扇「e極的治療，但其最佳適用人群及干預(yù)時機仍需不斷優(yōu)化，國內(nèi)的研究數(shù)據(jù)相對缺乏，亟需開展更多高質(zhì)量的臨床研究進行探討。肝硬化EGVB臨床救治的成功，有賴于急診、消化和重癥等多學科的協(xié)作，以及內(nèi)鏡、介入、外科技術(shù)平臺的支持，更重要的是運行通暢的急診救治綠色通道的建立。同時，也要注意不同地區(qū)醫(yī)療中心的技術(shù)水平不同，肝硬化EGVB救治還需要結(jié)合各地區(qū)臨床工作實際及醫(yī)療資源進行相應(yīng)調(diào)整。我國是肝病大國，肝炎及肝硬化疾病負荷較重，但同時也具有寶貴的臨床研究資源，區(qū)域醫(yī)療中心應(yīng)注重高質(zhì)量臨床研究的開展，切實改善EGVB的臨床預(yù)后。