周 燕 呂金鵬 岳 磊 張 勇 郭小彬

內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)處，內(nèi)蒙古呼和浩特 010017

藥物臨床試驗(yàn)的研究對(duì)象是試驗(yàn)用藥品，試驗(yàn)用藥品管理是藥品全生命周期管理的重要環(huán)節(jié)，對(duì)試驗(yàn)用藥品管理貫穿于臨床試驗(yàn)全過(guò)程。試驗(yàn)用藥品管理其執(zhí)行過(guò)程是一項(xiàng)極為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ?，需遵循多?xiàng)藥物管理法規(guī)的要求，將試驗(yàn)用藥品管理形成體系化建設(shè)，可保證試驗(yàn)用藥品規(guī)范化管理。從內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院（本院）實(shí)踐情況來(lái)看，建立專門的臨床試驗(yàn)藥房，配置齊備的藥品管理設(shè)施設(shè)備，由專職藥學(xué)專業(yè)人員依據(jù)國(guó)家的法律法規(guī)、管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程集中管理試驗(yàn)用藥品，并不斷提升信息化管理水平，可有效保障受試者用藥安全，確保試驗(yàn)結(jié)果科學(xué)可靠[1]。建立既符合法規(guī)要求又能適應(yīng)本院實(shí)際情況的較為完善的臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量管理體系，需要長(zhǎng)期努力、多方協(xié)調(diào)才可能達(dá)成，這個(gè)管理體系的建立和運(yùn)行，也必將推動(dòng)本院臨床試驗(yàn)質(zhì)量規(guī)范化管理的進(jìn)程。

1 本院試驗(yàn)用藥品質(zhì)量管理體系構(gòu)建的效果評(píng)價(jià)

經(jīng)統(tǒng)計(jì)，本院臨床試驗(yàn)藥房2018—2021年共管理85項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)涉及257種試驗(yàn)用藥品，臨床試驗(yàn)藥房各項(xiàng)工作量逐年增加（圖1）。257種試驗(yàn)用藥品以藥品藥物劑型、適應(yīng)證、存儲(chǔ)溫度分別統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)用藥品以口服用藥為主（圖2），適應(yīng)證以抗腫瘤藥物為主（圖3）。

圖2 本中心試驗(yàn)用藥品劑型分類

圖3 本中心試驗(yàn)用藥品適應(yīng)證分類

試驗(yàn)用藥品主要以常溫保存共計(jì)135種（表1），值得注意的是試驗(yàn)用藥品中非試驗(yàn)藥物管理任務(wù)也很艱巨，占到工作總量的46%。這提醒申辦方使用的交互式網(wǎng)絡(luò)響應(yīng)系統(tǒng)（interactive web response system，IWRS）并不能滿足所有試驗(yàn)用藥品的管理，機(jī)構(gòu)應(yīng)建立自身的管理系統(tǒng)強(qiáng)化臨床試驗(yàn)用藥品管理，使信息化管理系統(tǒng)覆蓋到所有臨床試驗(yàn)用藥品中。

表1 本中心試驗(yàn)用藥品存儲(chǔ)溫度分層管理情況[n（%）]

本院臨床試驗(yàn)藥房2018—2021年共接收藥品/回收920批次，試驗(yàn)用藥品管理中共發(fā)生藥物不良事件37次（表2），其中申辦方原因?qū)е碌乃幬锊涣际录?9次。臨床試驗(yàn)藥師均在試驗(yàn)早期發(fā)現(xiàn)存在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)試驗(yàn)用藥品進(jìn)行了退回或隔離處理。如一項(xiàng)抗生素Ⅲ期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)藥物包裝不符合規(guī)定，試驗(yàn)用藥品外包裝未注明試驗(yàn)藥品有效期，口服用藥物外包裝未注明藥品規(guī)格。一項(xiàng)胰島素Ⅲ期臨床試驗(yàn)，來(lái)藥與運(yùn)送清單藥物信息不符。一項(xiàng)治療骨質(zhì)疏松癥的Ⅲ期臨床研究，輔助用藥維生素D未加貼臨床試驗(yàn)專用標(biāo)簽。一項(xiàng)口服抗腫瘤藥物Ⅲ期臨床試驗(yàn)，藥品接收時(shí)發(fā)現(xiàn)一盒藥品藥盒明顯霉變。一項(xiàng)高血壓臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)用藥品粘貼附加標(biāo)簽覆蓋原有的有效期，進(jìn)行藥品有效期延期，但不能提供新效期依據(jù)的藥物穩(wěn)定性報(bào)告。一項(xiàng)麻醉止痛藥物臨床試驗(yàn)，藥物回收時(shí)，申辦方未辦理麻醉藥品運(yùn)輸手續(xù)。以上事例說(shuō)明臨床試驗(yàn)藥師的存在對(duì)試驗(yàn)用藥品不良事件信號(hào)的發(fā)現(xiàn)具有重要的意義，申辦方和研究機(jī)構(gòu)需共同努力進(jìn)一步降低試驗(yàn)用藥品供應(yīng)、存儲(chǔ)等環(huán)節(jié)中不良事件的發(fā)生。

表2 臨床試驗(yàn)藥房異常事件統(tǒng)計(jì)

2 提升本院試驗(yàn)用藥品質(zhì)量管理體系

2.1 建立試驗(yàn)用藥品信息化管理系統(tǒng)，強(qiáng)化過(guò)程質(zhì)量控制

為確保受試者的醫(yī)療記錄載入門診或者住院病歷系統(tǒng)，杜絕發(fā)藥過(guò)程不規(guī)范引起的發(fā)藥錯(cuò)誤，我院臨床試驗(yàn)藥師提出信息化改造思路，信息工程師將臨床試驗(yàn)藥物庫(kù)和臨床試驗(yàn)藥房管理系統(tǒng)嵌入醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）中，實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)用藥品管理全過(guò)程可溯源[2]。

臨床試驗(yàn)藥師將試驗(yàn)用藥品信息從臨床試驗(yàn)藥庫(kù)錄入后，在臨床試驗(yàn)藥房申請(qǐng)出庫(kù)意向試驗(yàn)用藥品，該藥品信息將被請(qǐng)領(lǐng)轉(zhuǎn)入臨床試驗(yàn)藥房。研究者在HIS系統(tǒng)開(kāi)具醫(yī)囑時(shí)關(guān)聯(lián)臨床試驗(yàn)藥房即可實(shí)現(xiàn)試驗(yàn)用藥品的隨訪開(kāi)具。在實(shí)踐中，不斷細(xì)化試驗(yàn)用藥品的維護(hù)信息，完善臨床試驗(yàn)藥房發(fā)藥窗口頁(yè)面（圖4），使臨床試驗(yàn)藥師可獲取充足的受試者發(fā)藥信息，包括處方日期、處方號(hào)、患者姓名、藥品名稱、藥品規(guī)格、本次開(kāi)藥數(shù)量、劑量、用法、藥品產(chǎn)地、開(kāi)藥醫(yī)師、發(fā)藥藥師等。臨床試驗(yàn)藥師在臨床試驗(yàn)藥房發(fā)藥賬單查詢窗口（圖5）可根據(jù)患者卡號(hào)、處方號(hào)、患者姓名、藥品代碼設(shè)定開(kāi)始日期、結(jié)束日期完成發(fā)藥查詢，跟蹤試驗(yàn)用藥品的流水賬信息，此功能可協(xié)助臨床試驗(yàn)藥師及項(xiàng)目監(jiān)查員快速完成項(xiàng)目藥品的監(jiān)查工作。臨床試驗(yàn)藥師在臨床試驗(yàn)藥房庫(kù)存查詢窗口（圖6）可及時(shí)進(jìn)行試驗(yàn)用藥品的庫(kù)存查詢，所有試驗(yàn)用藥品的藥品代碼、藥品名稱、規(guī)格、庫(kù)存量等信息均一目了然，方便日常盤點(diǎn)、項(xiàng)目監(jiān)查及回收工作。通過(guò)臨床試驗(yàn)藥物庫(kù)和臨床試驗(yàn)藥房管理系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)本院臨床試驗(yàn)藥物的信息化管理，做到院內(nèi)試驗(yàn)用藥品最小藥品包裝單位的追溯，更好地滿足臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查的要求。

圖4 臨床試驗(yàn)藥房發(fā)藥窗口

圖5 臨床試驗(yàn)藥房發(fā)藥賬單查詢窗口

圖6 臨床試驗(yàn)藥房庫(kù)存查詢窗口

2.2 全面升級(jí)藥房硬件設(shè)施，降低試驗(yàn)用藥品存儲(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)

本院臨床試驗(yàn)藥房60 m2，設(shè)有試驗(yàn)藥物存儲(chǔ)區(qū)、藥品接收區(qū)/發(fā)放區(qū)、文檔管理區(qū)及辦公區(qū)，另設(shè)試驗(yàn)用藥品回收藥房17 m2。臨床試驗(yàn)藥房配備專用藥架、藥柜、醫(yī)用冰箱，保證各項(xiàng)目試驗(yàn)用藥品的存儲(chǔ)空間；配有臺(tái)式文件柜、電腦、打印機(jī)等辦公設(shè)施；安裝海爾冷鏈溫控系統(tǒng)、ZY-4C氣體滅火控制器、院內(nèi)聯(lián)網(wǎng)監(jiān)控系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)藥房環(huán)境實(shí)時(shí)監(jiān)控。藥物管理員對(duì)試驗(yàn)用藥品按照儲(chǔ)存要求分區(qū)管理，目前設(shè)定3個(gè)溫控儲(chǔ)存區(qū)間可滿足所有試驗(yàn)用藥品的多種儲(chǔ)存要求，冷藏箱（2～8 ℃）設(shè)置為4 ℃、醫(yī)用陰涼柜（10～20 ℃）設(shè)置為16℃、室溫（10～30 ℃）空調(diào)設(shè)置為23 ℃，完備的藥房硬件設(shè)施，是降低試驗(yàn)用藥品存儲(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)的保障基礎(chǔ)。

2.3 構(gòu)建機(jī)構(gòu)、科室藥物管理員互補(bǔ)模式

本院機(jī)構(gòu)辦公室在認(rèn)真分析試驗(yàn)用藥品管理關(guān)鍵環(huán)節(jié)的基礎(chǔ)上，制定符合自身情況的試驗(yàn)用藥品管理模式（圖7）。臨床試驗(yàn)藥師是臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)任命具有藥師資質(zhì)并經(jīng)過(guò)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范培訓(xùn)的專職試驗(yàn)用藥品管理人員，負(fù)責(zé)試驗(yàn)用藥品在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的收發(fā)、貯存、登記，試驗(yàn)用藥品責(zé)任記錄表等一系列處置環(huán)節(jié)，是確保受試者按方案要求使用試驗(yàn)用藥品的重要抓手。

圖7 試驗(yàn)用藥品管理模式

臨床試驗(yàn)藥師和科室藥物管理員分工各有側(cè)重點(diǎn)，臨床試驗(yàn)藥師的配備不是取消科室藥物管理員的存在，而是實(shí)現(xiàn)人崗相適、人事相宜。臨床試驗(yàn)藥師的管理側(cè)重點(diǎn)在試驗(yàn)藥物的質(zhì)量管理，妥善管理試驗(yàn)用藥品的接收、儲(chǔ)存、發(fā)放、回收等過(guò)程，臨床試驗(yàn)藥師對(duì)科室藥物管理員有培訓(xùn)的職責(zé)，不定期對(duì)科室藥物管理員試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行質(zhì)控。科室藥物管理員的管理側(cè)重點(diǎn)是受試者的用藥管理，監(jiān)護(hù)受試者用藥，負(fù)責(zé)做好試驗(yàn)用藥品的配置、使用，對(duì)受試者的用藥方法、日常生活給予指導(dǎo)，從而提高受試者依從性，降低受試者脫落率。

2.4 完善試驗(yàn)用藥品管理制度

本院藥物臨床試驗(yàn)辦公室依據(jù)《藥品管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理規(guī)定》《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》《京津冀藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)日常監(jiān)督檢查標(biāo)準(zhǔn)》《藥物臨床試驗(yàn) 藥物管理·廣東共識(shí)》《藥物臨床試驗(yàn) 實(shí)施中盲態(tài)保持·廣東共識(shí)》等法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件，結(jié)合我院在實(shí)際工作中遇到的各種試驗(yàn)用藥品管理問(wèn)題（表2），開(kāi)展多維度多層次試驗(yàn)用藥品管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（standard operating procelure，SOP）制定工作（表3），保證試驗(yàn)用藥品管理過(guò)程中各環(huán)節(jié)的完整性。

表3 臨床試驗(yàn)藥房主要制度/標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

2.5 建立試驗(yàn)用藥品管理服務(wù)收益機(jī)制

《ASHP臨床試驗(yàn)用藥品管理指南》[3]中指出，研究機(jī)構(gòu)需對(duì)臨床試驗(yàn)藥房進(jìn)行預(yù)算管理，建立資助模式支持臨床試驗(yàn)藥房的運(yùn)行，本院將藥物管理費(fèi)納入臨床試驗(yàn)合同中[4]，由申辦方支付機(jī)構(gòu)藥物管理費(fèi)以提供試驗(yàn)藥房運(yùn)轉(zhuǎn)費(fèi)用。本院臨床試驗(yàn)藥房制定藥物管理費(fèi)預(yù)算公式，藥物管理費(fèi)由藥物日常養(yǎng)護(hù)費(fèi)和試驗(yàn)用藥品調(diào)配費(fèi)兩部分構(gòu)成。藥物日常養(yǎng)護(hù)費(fèi)按照試驗(yàn)用藥品保存時(shí)長(zhǎng)收取，產(chǎn)生于藥物管理員定期對(duì)試驗(yàn)用藥品進(jìn)行表格登記、溫濕度記錄、藥物數(shù)量清點(diǎn)、近效期藥品登記、藥物總臺(tái)賬核對(duì)、藥物批次接收/回收/退還/銷毀、資料保管等工作。試驗(yàn)用藥品調(diào)配費(fèi)按照受試者入組例數(shù)、試驗(yàn)用藥品發(fā)藥次數(shù)收取，產(chǎn)生于受試者隨訪日藥物管理員對(duì)試驗(yàn)藥物的隨機(jī)、分發(fā)、回收、表格登記等工作。藥物管理費(fèi)的收取使本院機(jī)構(gòu)辦公室在提供精細(xì)化臨床試驗(yàn)藥物管理服務(wù)的同時(shí)，為醫(yī)院績(jī)效管理提供考核依據(jù)，促進(jìn)試驗(yàn)用藥品管理水平的持續(xù)提高[5]。

3 對(duì)未來(lái)試驗(yàn)用藥品質(zhì)量管理體系構(gòu)建工作的思考

3.1 帶動(dòng)本院藥物臨床試驗(yàn)精細(xì)化服務(wù)

臨床試驗(yàn)藥房與靜脈藥物調(diào)配中心（pharmacy intravenous admixture services，PIVAS）建立服務(wù)通道，PIVAS藥師負(fù)責(zé)配置細(xì)胞毒性藥物及需非盲態(tài)人員配置的針劑藥物，在立項(xiàng)前由臨床試驗(yàn)藥師聯(lián)系PIVAS藥師，確認(rèn)適合本方案的配制步驟和運(yùn)輸流程。啟動(dòng)會(huì)前PIVAS藥師、轉(zhuǎn)運(yùn)研究護(hù)士及臨床協(xié)調(diào)員接受申辦方及臨床試驗(yàn)藥師的專門培訓(xùn)。試驗(yàn)用藥品的配置由PIVAS藥師完成，保證了細(xì)胞毒性藥物配制工作的規(guī)范性，同時(shí)在空間上創(chuàng)造條件降低試驗(yàn)用藥品破盲風(fēng)險(xiǎn)[6-7]。

3.2 建立藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室自身的科研服務(wù)體系

現(xiàn)在多個(gè)醫(yī)院已將藥物臨床試驗(yàn)作為研究型醫(yī)院建設(shè)和醫(yī)院科研管理的重要工作內(nèi)容來(lái)實(shí)施，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室已逐步走向以學(xué)科建設(shè)為核心、科學(xué)管理和服務(wù)的部門。臨床試驗(yàn)藥師在實(shí)際工作中需將“科研”及“管理”結(jié)合起來(lái)。藥物警戒體系建設(shè)提出藥物臨床試驗(yàn)期間需有效保護(hù)受試者，控制安全性風(fēng)險(xiǎn)?！端幬锞滟|(zhì)量管理規(guī)范》（2021年局令第65號(hào)）自2021年12月1日起正式施行，藥物警戒制度建設(shè)作為一種藥品安全風(fēng)險(xiǎn)社會(huì)共治的機(jī)制，要求藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)協(xié)同申辦者開(kāi)展與注冊(cè)相關(guān)的上市前的臨床試驗(yàn)藥品安全性信息監(jiān)測(cè)活動(dòng)[8]。研究機(jī)構(gòu)作為受試者安全獲悉的第一主體，受試者的用藥監(jiān)護(hù)、藥物過(guò)敏與輸液反應(yīng)的應(yīng)急預(yù)案等工作都值得臨床試驗(yàn)藥師深入研究[9]。臨床試驗(yàn)藥師通過(guò)在實(shí)踐中不斷探索和完善試驗(yàn)用藥品管理方法，制定并推薦統(tǒng)一的實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)，為藥師和機(jī)構(gòu)提供有關(guān)試驗(yàn)用藥品管理最佳實(shí)踐的指導(dǎo)，并建立臨床試驗(yàn)藥學(xué)服務(wù)最佳實(shí)踐模式[10-11]，提高臨床試驗(yàn)藥師自身的相關(guān)職業(yè)技能，體現(xiàn)研究型藥師的職業(yè)價(jià)值，實(shí)現(xiàn)機(jī)構(gòu)辦服務(wù)平臺(tái)促進(jìn)臨床試驗(yàn)建設(shè)的目的。

3.3 助力藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管

試驗(yàn)用藥品管理是藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理中非常重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，是整個(gè)臨床試驗(yàn)質(zhì)量的源頭[12]。探索建立結(jié)合藥物發(fā)放信息化的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制模式[13]，保障試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性、規(guī)范性，構(gòu)建科學(xué)化、規(guī)范化的臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量管理體系，從而提高臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的組織管理能力[14-15]，助力藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管水平提升。