王蘭嵐 齊碧如 劉林麗

福建醫(yī)科大學附屬福州市第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，福建福州 350009

妊娠期高血壓是妊娠常見的內(nèi)科并發(fā)癥之一，對孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒的發(fā)病率和病死率有很大影響。妊娠期高血壓疾病每年導致全球76 000名產(chǎn)婦和500 000名嬰兒病死[1]。世界衛(wèi)生組織對孕產(chǎn)婦死亡的分析顯示，高血壓疾病占發(fā)達國家孕產(chǎn)婦死亡的16.1%，是非洲（9.1%）和亞洲（9.1%）孕產(chǎn)婦死亡的主要原因。子癇前期（preeclampsia，PE）是一種病因不明的多系統(tǒng)疾病，其特征是血壓正常且無蛋白尿的婦女在孕20周后高血壓發(fā)展到140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或以上，并伴有蛋白尿。無論有無蛋白尿，腎小球濾過屏障都會受到損害，主要表現(xiàn)為足細胞尿，這可能是永久性腎損害的第一個跡象[2]。

目前的研究表明，血清胱抑素C（cystatin C，CysC）是一個很有價值的標志物，能夠檢測出輕到中度的腎臟損害[3]。大多數(shù)患有PE的女性腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）和腎臟灌注量降低[4]。近年來，CysC作為評估腎小球損傷的一種替代方法受到了極大的關(guān)注，CysC水平是發(fā)現(xiàn)早期腎功能不全的重要臨床信號，從而使早期觀察微小的腎臟改變成為可能。有研究分析了CysC預(yù)測腎小球濾過率的準確性，結(jié)果表明，與肌酐相比，CysC與GFR具有同等或更好的相關(guān)性[5-6]。有研究還檢測了CysC在懷孕期間和PE中的重要性，提示血清CysC水平可能影響PE孕婦的腎小球損傷[7]。本研究分析妊娠周期中孕婦血清CysC水平與PE的關(guān)系，探討其是否影響了最終的妊娠結(jié)局。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2021年12月在福州市第一醫(yī)院（本院）產(chǎn)科收治的214例單胎妊娠孕婦為研究對象，其中24例PE孕婦為子癇前期組（PE組），190例血壓正常的孕婦為對照組（NP組）。

納入標準：符合PE的診斷標準[7]；單胎妊娠；本院產(chǎn)科建檔并定期規(guī)范產(chǎn)科的孕婦。排除標準：既往有心、肝、腎疾病、糖尿病和慢性高血壓病史、免疫系統(tǒng)疾病的孕婦。所有患者均知情并簽署知情同意書，本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審核批準（倫理號：202004005）。

1.2 CysC檢測

所有納入研究者在完成基本產(chǎn)檢的基礎(chǔ)上，分別于孕早期（12周前）、孕中期（26周）和孕晚期（38周）各加抽1次空腹外周靜脈血，釆用酶聯(lián)免疫法測定血清CysC的水平。

1.3 PE的診斷標準

妊娠20周以后出現(xiàn)血壓＞140/90 mmHg；尿蛋白＞300 mg/24 h或隨機尿蛋白（+）；可伴有上腹部不適、視力模糊等癥狀[7]。

1.4 隨訪

密切隨訪孕婦定期產(chǎn)檢直至分娩并記錄臨床數(shù)據(jù)。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，利用柯爾莫哥洛夫-斯米爾諾夫（Kolmogorov-Smirnov）檢驗分析連續(xù)變量分布的正態(tài)性。正態(tài)分布計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，采用t檢驗或方差分析。非正態(tài)分布或者方差不齊的計量資料采用[M（P25，P75）]表示，采用Mann-WhitheyU檢驗。計數(shù)資料采用[n（%）]表示，采用χ2檢驗。采用Pearson相關(guān)分析和線性回歸分析不同孕周的血清CysC與PE子代出生體重的相關(guān)性。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦一般資料比較

兩組孕婦一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），見表1。

表1 兩組孕婦一般資料比較

2.2 兩組孕婦不同孕周血清CysC水平比較

在孕12、26和38周，PE組孕婦血清CysC水平均顯著高于NP組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組孕婦不同孕周血清CysC水平比較（mg/L，）

表2 兩組孕婦不同孕周血清CysC水平比較（mg/L，）

注 PE：子癇前期；NP：正常妊娠

組別n12周26周38周PE組240.70±0.240.96±0.161.08±0.19 NP組1900.63±0.170.69±0.240.67±0.23 t值1.9831.3288.351 P值0.049＜0.001＜0.001

2.3 兩組母嬰結(jié)局比較

PE組孕婦的新生兒出生體重及分娩孕周均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表3。

表3 兩組母嬰結(jié)局比較

2.4 Person相關(guān)分析

進行Pearson相關(guān)分析，以檢測孕12、26和38周孕婦血清CysC水平與PE新生兒出生體重的可能關(guān)系（圖1）。結(jié)果如圖1所示，孕26和38周PE孕婦血清CysC水平均與出生體重呈負相關(guān)（r=-0.605，P=0.002；r=-0.426，P=0.038），而孕12周血清CysC水平與出生體重無顯著相關(guān)性（P＞ 0.05）。

圖1 不同孕周血清CysC水平與新生兒出生體重的相關(guān)性

2.5 線性回歸分析不同孕周孕婦血清CysC水平與出生體重的邏輯關(guān)系

將孕12、26和38周的血清CysC水平納入線性回歸模型，并經(jīng)調(diào)整年齡、BMI、孕產(chǎn)次、AST、ALT、肌酐、尿素氮、三酰甘油、HDL和LDL等變量后，結(jié)果如表4所示。孕26周孕婦血清CysC水平與出生體重呈負相關(guān)（β=-0.17，95%CI：-850.61～-97.47，P=0.01），孕38周孕婦血清CysC水平與出生體重呈負相關(guān)（β=-0.18，95%CI：-667.05～-55.07，P=0.02），差異均有統(tǒng)計學意義，但孕12周孕婦血清CysC水平與出生體重無明顯相關(guān)性（P＞ 0.05）。

表4 出生體重與不同孕周血清CysC邏輯關(guān)系的線性回歸模型

3 討論

PE的腎臟損害與多種原因有關(guān)，最有可能的是血流動力學改變[8]和腎小球內(nèi)皮細胞增生癥以及足細胞損害[9]。CysC作為腎功能標志物，其對早期腎損傷的診斷價值得到越來越多的認可。本研究表明，不同孕周PE組孕婦血清CysC水平均明顯高于對照組。這一發(fā)現(xiàn)與很多學者的研究結(jié)論一致[10-12]。妊娠期間CysC的產(chǎn)生一方面是由于有核細胞數(shù)量的增加，這得到了研究支持，有研究表明雙胞胎懷孕期間血清CysC增加[13]；另一方面可能是由于妊娠期間腎小球濾過膜孔徑改變及選擇性濾過作用，因為一項研究發(fā)現(xiàn)血清CysC水平與胎兒或胎盤重量無關(guān)，這表明CysC不會穿過胎盤[14]。這可能是因為PE孕婦體內(nèi)的腎小球陽離子屏障較強，導致CysC濾過降低，使得PE組孕婦孕期血清CysC含量升高[15]。另外，本課題組的其他研究數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)ROC曲線分析，孕12周血清CysC可以有效預(yù)測PE的發(fā)生，其曲線下面積顯示AUC=0.805，（95%CI：0.715～0.894，P＜ 0.001），而本研究結(jié)果顯示PE組孕12周開始即有血清CysC水平的增高，提示孕早期血清CysC水平可能有預(yù)測PE的價值。因此，有必要通過血清CysC監(jiān)測妊娠期間的腎功能，因為血清CysC可能反映了妊娠早期血清濾過過程的改變。因此，研究發(fā)現(xiàn)CysC被認為是評估腎功能和腎小球濾過率的更好的標志物，比傳統(tǒng)的腎臟標志物更接近，即肌酐和尿酸，因為CysC水平不受年齡、性別、種族、肌肉質(zhì)量和飲食的影響[16]。

血清CysC水平通常被用作腎功能的指標，CysC升高既與腎臟疾病有關(guān)，也與成人心血管疾病、高血壓病、代謝綜合征、肥胖和糖尿病的風險因素有關(guān)[17-18]。在懷孕期間，高血壓或正常妊娠的CysC升高與不良的圍產(chǎn)期結(jié)局有關(guān)，包括早產(chǎn)、低出生體重和小于胎齡兒[6]。在最近一項對885例PE母親和其子女的研究顯示，PE母親的血清CysC顯著高于正常妊娠組，同時高CysC與出生體重呈負相關(guān)[19]。Lees等[19]和Hiroshi等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在58例巴西PE孕婦（r=-0.27，P=0.04）和120例日本孕婦（r=-0.59，P=0.006）中，CysC水平分別與出生體重負相關(guān)。一項對116例印度孕婦的研究顯示，在未經(jīng)調(diào)整的分析中，高CysC水平與低出生體重風險增加有關(guān)[21]。以上結(jié)果均與本研究結(jié)果一致，本研究在調(diào)整相關(guān)混雜因素后，PE的高CysC水平與低出生體重呈線性依賴關(guān)系。其機制可能是高CysC引起高濾過和腎功能受損狀態(tài)下腎臟血流量較低[22]，氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)有限，導致胎兒組織的蛋白質(zhì)合成減少，體重下降[23]。

然而，在經(jīng)過調(diào)整混雜因素后，本研究并未發(fā)現(xiàn)孕12周血清CysC水平與出生體重的邏輯關(guān)系，可能是影響新生兒生長發(fā)育的因素較多，加之妊娠早期腎血漿流量和腎小球濾過率增加，并在整個妊娠期間維持較高水平，提示了足夠的代謝能力，CysC濃度遠遠不能發(fā)揮作用。也有可能是小樣本量下納入的變量較多，從而覆蓋了CysC的統(tǒng)計學意義。而隨著孕周的增加，腎小球濾過膜孔徑改變及選擇性濾過作用，導致CysC濾過降低，加之孕婦代謝功能減弱，血清CysC含量迅速蓄積，最終對新生兒的結(jié)局造成負面影響。

綜上所述，PE孕婦妊娠期血清CysC水平顯著高于正常妊娠孕婦，同時高CysC水平可能升高PE子代低出生體重的風險。但本研究是回顧性的觀察性研究，樣本量少，也缺乏對其他變量的控制，如產(chǎn)婦教育和家庭收入、以前懷孕期間的高血壓或糖尿病病史等，這可能會導致潛在的偏倚，因此，仍需要進一步通過擴大樣本量的前瞻性縱向研究進一步驗證。