寧兆倫，黃湘川，魏庚輝

(成都?？滤贯t(yī)藥技術(shù)有限公司，四川 成都 610094)

精神分裂癥是一種慢性致殘疾病，該病能導(dǎo)致患者無法正常工作和生活，而且復(fù)發(fā)率和致殘率較高，給患者、家屬和社會造成了沉重的負(fù)擔(dān)。隨著現(xiàn)代社會生活和工作壓力的增加，世界各國的精神分裂癥的發(fā)病率呈現(xiàn)快速增長趨勢[1]。目前第二代抗精神病藥是治療精神病的一線藥物，包括齊哌西酮、利培酮、氨磺必利、奧氮平、氯氮平、阿立哌唑等。但是，這些藥物都有較多的不良反應(yīng)，如靜坐不能、急性肌張力障礙、類帕金森反應(yīng)、體重增加、血脂異常、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、高血糖和惡化心血管疾病等[2]。

卡利拉嗪(Cariprazine，商品名為Vraylar)是由Forest Laboratories開發(fā)的第三代抗精神病藥物，于2015年9月經(jīng)美國食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，用于雙相Ⅰ型情感障礙和精神分裂癥的治療[3]?？ɡ号c其他同類藥物相比較，主要優(yōu)勢是不良反應(yīng)發(fā)生率低，較輕的陰性癥狀和減少遲發(fā)性運(yùn)動障礙危險等優(yōu)點(diǎn)。該藥的問世，為精神分裂癥患者帶來更好的治療選擇[4]。憑借其優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，卡利拉嗪上市六年以來，銷量已突破14億美元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其它相似靶點(diǎn)和適應(yīng)癥的藥物銷量。

到目前為止，文獻(xiàn)報道的合成1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的方法主要有兩個。方法一是以鄰二氯苯為原料，經(jīng)硝化，環(huán)原硝基，再與雙(2-氯乙基)氨鹽酸鹽發(fā)生雙取代反應(yīng)得到[5-7]。該方案雖然步驟簡短，但是第一步硝化是高危反應(yīng)，車間生產(chǎn)會有很大的安全風(fēng)險，該工藝不適合產(chǎn)業(yè)化。方法二是以1，2，3-三氯苯或1-溴-2，3-二氯苯為原料，與哌嗪在Pd2(dba)3和膦配體存在下偶聯(lián)得到[8-9]。該方案收率不高，而且要用到昂貴的鈀催化劑和膦配體。高昂的成本使得該工藝只適合實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的合成，大量生產(chǎn)沒有成本優(yōu)勢。綜合來說，目前合成1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的方法存在著高危反應(yīng)，成本較高，不適合大批量生產(chǎn)的問題。

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 儀器與試劑

試劑和溶劑均為國產(chǎn)分析純。

核磁共振儀(400 MHz)，Bruker；1100高效液相、6890N氣相色譜、7683系列自動進(jìn)樣器，Agilent。

1.2 反應(yīng)路線

圖1路線設(shè)計(jì)特點(diǎn)分析：該路線采用便宜易得的原料間氯苯胺(化合物1)為起始原料，經(jīng)便宜易得的特戊酰氯保護(hù)得到化合物2；利用特戊酰胺的較強(qiáng)的負(fù)離子鄰位定位效應(yīng)，再加上間位氯原子的稍弱一些的負(fù)離子鄰位定位效應(yīng)，在氮和氯原子的間位高區(qū)域選擇性的引入一個氯原子；所用的氯源是1，1，2-三氟三氯乙烷，它是一個常用的制冷劑和潤滑油，也是萃取天然有機(jī)化合物的萃取劑之一，價格便宜易得；化合物3的水解用的是常規(guī)方法，便宜的鹽酸和醋酸回流得到化合物4；化合物4和化合物5用的原料是便宜易得的雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽，它與化合物4在堿的存在下關(guān)環(huán)成哌嗪得到目標(biāo)產(chǎn)物1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(化合物5)。該路線的優(yōu)勢在于原料便宜易得，無高危反應(yīng)，適合大量制備。

圖1 合成路線

1.3 工藝優(yōu)化

1.3.1 第一步優(yōu)化

先固定二氯甲烷(DCM)為溶劑，篩選了一系列堿，包括有機(jī)堿和無機(jī)堿(見表1)。研究發(fā)現(xiàn)，有機(jī)堿的效果較好，三乙胺(entry 1)和氮甲基嗎啡啉(entry 2)的IPC均大于90%；無機(jī)堿中，如碳酸鈉(entry 3)，醋酸鈉(entry 5)，氫氧化鈉(entry 6)的IPC都低于80%，不過碳酸鉀(entry 4)IPC可達(dá)96%，推測原因可能是無機(jī)堿的溶解性和顆粒度導(dǎo)致的差異。從IPC，成本和三廢處理的角度來評估，我們選擇碳酸鉀作為優(yōu)化的堿。接下來考察了不同溶劑的影響(entry 7～10)，篩選的溶劑有甲苯(tolene)，乙腈(ACN)，四氫呋喃(THF)，乙酸乙酯(EA)，其中發(fā)現(xiàn)IPC最高的溶劑是二氯甲烷。綜合評估溶劑的成本和回收效率，我們選二氯甲烷為優(yōu)化的溶劑。

表1 堿與溶劑的優(yōu)化a

1.3.2 第二步優(yōu)化

對第二步中使用的堿、負(fù)離子穩(wěn)定劑和當(dāng)量進(jìn)行了優(yōu)化(見表2)。篩選的堿有LDA，LTMP，n-BuLi和s-BuLi，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)LDA(entry 1)和LTMP(entry 2)導(dǎo)致了收率較低(IPC分別是43%和19%)，而且有較多的雜質(zhì)A(雜質(zhì)含量分別是11%和21%)，分析原因應(yīng)該是二者的堿性不夠，且位阻較大，導(dǎo)致了雜質(zhì)A含量較高。使用丁基鋰(entry 3)和仲丁基鋰(entry 4)做堿，IPC明顯提高了，而且雜質(zhì)A的量也下降到4%～5%，其中丁基鋰好于仲丁基鋰。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)加入負(fù)離子穩(wěn)定劑后，反應(yīng)IPC進(jìn)一步提高，加入TMEDA(entry 5)讓IPC從64%提高到73%，加入HMPA(entry 6)讓IPC提高到67%，加入雙二甲胺基乙基醚(entry 7)讓IPC大幅提高到83%。我們還看到加入負(fù)離子穩(wěn)定劑后，雜質(zhì)A的生成量也有大幅下降，從5%下降到1.5%以下，最好的是雙二甲胺基乙基醚，雜質(zhì)A降到了0.8%。接下來我們優(yōu)化了丁基鋰和雙二甲胺基乙基醚的當(dāng)量，將丁基鋰的當(dāng)量從2.5當(dāng)量降到2.2當(dāng)量(entry 8)，IPC變化不大(<1%)；進(jìn)一步將丁基鋰的當(dāng)量降到2.0當(dāng)量(entry 9)，IPC從84%下降到79%，最后我們選擇丁基鋰2.2當(dāng)量作為較優(yōu)的當(dāng)量。接下來我們優(yōu)化了雙二甲胺基乙基醚的當(dāng)量(entry 10～11)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)把當(dāng)量從1.2降到1.0和0.8，對IPC影響不明顯，但是對雜質(zhì)A的生成有影響，較少的雙二甲胺基乙基醚的當(dāng)量有助于雜質(zhì)A的生成。因此，我們最終確定雙二甲胺基乙基醚為1.0當(dāng)量。生成的雜質(zhì)A含量小于2%時，在下一步水解，析晶，過濾可以方便除去。

表2 堿、負(fù)離子穩(wěn)定劑，當(dāng)量的優(yōu)化a

表3 溶劑的優(yōu)化a

1.3.3 第三步優(yōu)化

化合物3在濃鹽酸中不溶，未加溶劑時(entry 1)，反應(yīng)完全時間要30 h，收率88%。由于體系非均相，放大時會有明顯的放大效應(yīng)，于是我們嘗試加不同的溶劑幫助溶解，以提高反應(yīng)速度，避免放大時反應(yīng)速度變慢。當(dāng)加入乙醇或甲醇時(entry 2～3)，體系能溶清，不過由于回流溫度不夠高(<80 ℃)，導(dǎo)致反應(yīng)完全時間大幅延長(乙醇溶劑，48 h；甲醇溶劑，60 h)，而且化合物4在醇中有一定的溶解度，導(dǎo)致了分離收率較低(收率72%和61%)。采用1，4-二氧六環(huán)(entry 4)作溶劑，回流溫度可達(dá)95～100 ℃，在24 h內(nèi)能反應(yīng)完全，分離收率89%。采用醋酸(entry 5)做溶劑，回流溫度可達(dá)100～110 ℃，在12 h就能反應(yīng)完全，分離收率87%。綜合評估1，4-二氧六環(huán)和醋酸兩個條件，由于1，4-二氧六環(huán)毒性較大而且價格較貴，我們決定第三步采用醋酸條件作為較優(yōu)的反應(yīng)條件。

1.3.4 第四步優(yōu)化

第四步的關(guān)鍵是反應(yīng)溫度，溫度達(dá)到140 ℃以上才能讓反應(yīng)較快速的反應(yīng)完全。由于車間蒸汽加熱最高溫度一般是140～150 ℃，所以我們把溫度控制在該范圍內(nèi)進(jìn)行了溶劑篩選(見表4)。二甘醇二甲醚和氮甲基吡咯烷酮(entry 1～2)做溶劑在36 h能反應(yīng)完全，IPC分別是83%和68%；二甲基乙酰胺和環(huán)丁砜(entry 3～4)作溶劑在30 h能反應(yīng)完全，IPC分別是54%和79%。1,1,3,3-四甲基脲和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(entry 5～6)作溶劑在24 h能反應(yīng)完，IPC分別是89%和94%。接下來我們篩選了一些常用無機(jī)堿：碳酸鈉做堿時，IPC從94%降到了有82%；碳酸鉀做堿時，IPC為85%；磷酸鉀做堿，IPC為86%；碳酸氫鈉做堿，IPC大幅下降到了73%。綜合上述數(shù)據(jù)，我們選1，3-二甲基-2-咪唑啉酮為該步的溶劑，醋酸鈉作為該步的堿。

表4 溶劑和堿的優(yōu)化a

根據(jù)上面的優(yōu)化結(jié)果，1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的最終實(shí)驗(yàn)過程如下。

2 化合物的合成

2.1 化合物2的合成

將間氯苯胺(化合物1)100.0 g (0.784 mol，1.0 eq)，粉末碳酸鉀151.5 g(1.098 mol，1.4 eq)加入二氯甲烷800 mL中。滴加特戊酰氯104.0 g(0.862 mol，1.1 eq)，控溫10～20 ℃。滴畢，緩慢升至20～30 ℃反應(yīng)12 h。反應(yīng)液分別用水500 mL和飽和食鹽水400 mL洗滌。分液，有機(jī)相濃縮得到化合物2(154.3 g，0.729 mol)，收率93%。

2.2 化合物3的合成

將化合物2 100 g (0.472 mol，1.0 eq)，雙二甲胺基乙基醚75.7 g(0.472 mol，1.0 eq)加入THF 600 mL中。氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫至-80～-70 ℃，滴加2.5 N丁基鋰415 mL(1.038 mol，2.2 eq)。滴畢，于-80～-70 ℃保溫反應(yīng)2 h。滴加1，1，2-三氟三氯乙烷106.1 g(0.566 mol，1.2 eq)，控溫-70～-60 ℃。滴畢，于-70～-60 ℃保溫反應(yīng)3 h，之后緩慢升至-20～-10 ℃。將反應(yīng)液淬滅至20%檸檬酸水溶液1000 mL，分液。水相用乙酸乙酯400 mL萃取，有機(jī)相合并，分別用10%檸檬酸500 mL，飽和食鹽水500 mL洗滌。有機(jī)相濃縮得到化合物3(90.6 g，0.368 mol)，收率78%。

2.3 化合物4的合成

將化合物380 g(0.325 mol，1.0 eq)，醋酸160 mL，濃鹽酸480 mL加熱至100～110 ℃反應(yīng)12 h。降溫至0～5 ℃，過濾，干燥得到化合物4(56.1 g，0.283 mol)，收率87%。

2.4 化合物5的合成

將化合物450 g(0.252 mol，1.0 eq)，雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽47.2 g(0.265 mol，1.05 eq)，無水醋酸鈉82.7 g(1.008 mol，4.0 eq)加入1，3-二甲基-2-咪唑啉酮400 mL中，加熱至140～150 ℃反應(yīng)24h。降至10～20 ℃，加入甲基叔丁基醚400 mL，攪拌1 h，過濾。濾餅加入水400 mL，用30%氫氧化鈉鈉調(diào)pH=13。水相用二氯甲烷300 mL ×3萃取，有機(jī)相合并后墊硅藻土過濾。往濾液中滴加濃鹽酸30 mL，于0～10 ℃攪拌2 h，過濾，干燥得到化合物5(59.3 g，0.222 mol)，收率88%。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)：3.20 (s，8H)，7.18 (dd，J=6.84，2.76 Hz，1H)，7.32～7.36 (m，2H)，9.50 (s，2H)。

3 結(jié) 論

本研究提供了一個抗精神病新藥卡利拉嗪的關(guān)鍵中間體1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的新合成方法。該方法是以便宜易得的間氯苯胺為原料，經(jīng)特戊酰基保護(hù)，在四氫呋喃中在雙二甲胺基乙基醚存在下用丁基鋰和1，1，2-三氟三氯乙烷在兩個官能團(tuán)之間引入一個氯原子，再經(jīng)鹽酸和醋酸回流脫保護(hù)，最后與雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽在1，3-二甲基-2-咪唑啉酮中在醋酸鈉存在下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到卡利拉嗪關(guān)鍵中間體1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽。該新方法的優(yōu)勢在于原料便宜易得，總成本較低，無高危反應(yīng)，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。