彭倩倩 邱閃 陸倩 呂娟 李芳琳

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（Juvenile idiopathic arthritis，JIA）是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為主要病理改變、高度異質(zhì)性的兒童最常見(jiàn)的慢性風(fēng)濕性疾病[1]。部分患兒由于診斷時(shí)機(jī)延誤、治療方案欠合理等原因，導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞、甚至致殘及失明，給家庭及社會(huì)帶來(lái)極大的疾病負(fù)擔(dān)[2]。JIA 治療存在窗口期，疾病早期的活動(dòng)期積極抗炎治療，可改善預(yù)后[3]。近年來(lái)生物制劑的出現(xiàn)，使JIA 患兒治療策略和預(yù)防明顯改善，致殘率下降，達(dá)到臨床疾病緩解，但仍有一半的患者在成年后仍需要積極治療，而完全緩解的患者只有20%～25%[4]。非全身型JIA 患兒起病隱匿，容易出現(xiàn)診斷及治療的延誤，并且其具有高度異質(zhì)性，即使經(jīng)過(guò)積極治療預(yù)后也不同。本研究回顧性分析我院收治的應(yīng)用阿達(dá)木單抗治療的非全身型JIA 患兒臨床特點(diǎn)及預(yù)后，為JIA 臨床診治提供更多的參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2020 年12 月～2023 年5 月我院收治的非全身型JIA 并初次診斷的患兒40 例，分析治療期間的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。JIA 診斷均符合2001 年國(guó)際風(fēng)濕病聯(lián)盟制定的分類標(biāo)準(zhǔn)[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷的非全身型JIA 患兒，所有患兒均有高危關(guān)節(jié)受累[2]；②病情處于中重度活動(dòng)期，首選阿達(dá)木單抗治療的患兒；③定期隨診，數(shù)據(jù)資料全面的患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：①全身型JIA 患兒；②聯(lián)合使用激素、托珠單抗治療的JIA 患兒；③非甾體類抗炎藥和（或）改善病情抗風(fēng)濕藥治療控制效果欠佳，或停藥后復(fù)發(fā)應(yīng)用阿達(dá)木單抗的患兒；④對(duì)本研究藥物過(guò)敏的患兒；⑤不遵醫(yī)囑、不規(guī)則用藥及不定期隨診患兒和失訪患兒。所有患兒選用阿達(dá)木單抗治療時(shí)家長(zhǎng)或監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。本研究通過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審查號(hào)：2022-06-01-K08）。

1.2 治療方法40 例患兒均給予皮下注射阿達(dá)木單抗注射液（40mg/0.8mL 預(yù)充式注射器，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20190038）。體重≤30kg 的患兒給予20mg/次，biw；＞30kg 的患兒給予40mg/次，biw，治療24 周后給藥間隔為每4 周1 次；同時(shí)口服甲氨蝶呤（MTX，2.5mg/片，上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H31020644），每周10～15mg·kg-1·m-2。病初均口服非甾體抗炎藥物，如：雙氯芬酸鈉腸溶片（25mg/片，北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H11021640）1～2mg·kg-1·d-1或塞來(lái)昔布膠囊（0.2g/粒，輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20140072）0.2g/d。治療期間所有患兒均口服葉酸片、鈣劑、維生素D 滴劑。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 主要評(píng)價(jià)指標(biāo) ①臨床表現(xiàn)：詳細(xì)記錄患兒關(guān)節(jié)腫痛及活動(dòng)受限等臨床特征；②觀察藥物治療前和治療后4、12、24、32 周患兒血清炎癥指標(biāo)，包括C 反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）水平；③記錄患兒活動(dòng)性關(guān)節(jié)數(shù)目及幼年關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)性評(píng)分（JADAS27）[6]。

1.3.2 次要評(píng)價(jià)指標(biāo) 觀察治療后4、12、24、32 周患兒血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEUT）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）水平。

1.3.3 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo) ①觀察藥物的不良反應(yīng)：對(duì)患兒進(jìn)行血常規(guī)全項(xiàng)、肝腎功能評(píng)估；觀察嚴(yán)重感染（包括肺炎、咽炎、腸炎、皮膚膿腫及泌尿道感染、帶狀皰疹、結(jié)核及肝炎感染）、胃腸道不適（惡心、嘔吐、腹瀉）、血液系統(tǒng)（白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少）、皮膚過(guò)敏等不良反應(yīng)；②每3 個(gè)月監(jiān)測(cè)結(jié)核、肝炎及腫瘤指標(biāo)篩查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素重復(fù)測(cè)量方差分析，方差不齊時(shí)采用非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，采用卡方檢驗(yàn)和Fisher 確切概率法分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料40 例患兒中女21 例，男19 例，年齡3.6～13.4 歲。根據(jù)疾病類型將患兒分為三組：類風(fēng)濕因子陰性多關(guān)節(jié)炎型[RF（-）pJIA]組10 例，類風(fēng)濕因子陽(yáng)性多關(guān)節(jié)炎型[RF（+）pJIA]組12例，附著點(diǎn)炎相關(guān)性關(guān)節(jié)炎型（ERA）組18 例。三組患兒的發(fā)病年齡及性別占比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見(jiàn)表1。RF（-）pJIA 組以腕關(guān)節(jié)受累為主，RF（+）pJIA 組以掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)受累為主，ERA 組以髖關(guān)節(jié)受累為主，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=91.48，P=0.000），見(jiàn)表1、2。

2.2 三組JIA 患兒治療前后活動(dòng)性關(guān)節(jié)數(shù)目比較治療前，RF（-）pJIA 組10 例患兒受累關(guān)節(jié)共62個(gè)（23.66%），RF（+）pJIA 組12 例患兒受累關(guān)節(jié)共120 個(gè)（45.81%），ERA 組18 例患兒受累關(guān)節(jié)共80 個(gè)（30.53%），RF（+）pJIA 組活動(dòng)性關(guān)節(jié)數(shù)目高于RF（-）pJIA 組及ERA 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=524.00，P=0.00）；治療4 周時(shí)三組患兒活動(dòng)性關(guān)節(jié)數(shù)目較治療前明顯減少，24 周時(shí)活動(dòng)性關(guān)節(jié)數(shù)目減少更明顯，組內(nèi)、組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 三組JIA 患兒治療前后活動(dòng)性關(guān)節(jié)數(shù)目變化[n（%）]

2.3 三組JIA 患兒治療前后CRP 水平比較治療前，三組患兒CRP 水平均明顯較高，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療12 周時(shí)，三組CRP平均水平下降至正常范圍內(nèi)（＜5mg/L），治療24、32 周時(shí)CRP 水平均無(wú)升高，組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 三組JIA 患兒治療前后CRP 水平比較（mg/L）

2.4 三組JIA 患兒治療前后ESR 水平比較治療前，三組患兒ESR 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義（P＞0.05）；治 療4 周時(shí)，三組患兒ESR 水平較治療前均有明顯下降；ERA 組治療12 周時(shí)ESR ≤20mm/h，RF（-）pJIA 組治療24 周 時(shí)ESR ≤20mm/h，RF（+）pJIA 組ESR 有下降趨勢(shì)，但24、32 周時(shí)仍高于20mm/h；三組患兒治療前后組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 三組JIA 患兒治療前后ESR 水平比較（mm/h）

2.5 三組JIA 患兒治療前后JADAS27 評(píng)分比較三組患兒治療前JADAS27 評(píng)分均處于高疾病活動(dòng)狀態(tài)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；三組患兒治療后不同時(shí)間點(diǎn)的JADAS27 評(píng)分與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），而組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表6。

表6 三組 JIA 患兒治療前后JADAS 27 評(píng)分比較（分）

2.6 JIA 患兒治療前后血常規(guī)、肝功能、腎功能水平比較JIA 患兒治療4 周后血WBC 較治療前下降，Hb 升高，治療后不同時(shí)間點(diǎn)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療后不同時(shí)間點(diǎn)PLT、NEUT、ALT、AST、BUN、Cr 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表7。

表7 JIA 患兒治療前后血常規(guī)及肝腎功能比較

2.7 隨訪40 例患兒接受阿達(dá)木單抗治療后均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。治療24 周時(shí)，1 例患兒出現(xiàn)潛伏結(jié)核感染（PPD 試驗(yàn)陽(yáng)性、胸部CT 及結(jié)核T 細(xì)胞亞群均陰性，無(wú)低熱、消瘦等臨床癥狀）。所有患兒篩查中無(wú)肝炎、EB 病毒感染，無(wú)新發(fā)腫瘤出現(xiàn)。所有患兒治療期間均無(wú)呼吸道、消化道、皮膚感染及水痘、帶狀皰疹病毒等感染，無(wú)白細(xì)胞減少、肝腎功能損害。

3 討論

JIA 仍然在兒童風(fēng)濕性疾病中占主導(dǎo)地位，但非全身型JIA 由于早期以關(guān)節(jié)痛為主，容易被誤診為生長(zhǎng)痛、滑膜炎，導(dǎo)致診斷延誤，多數(shù)患兒就診時(shí)已經(jīng)處于中、重度疾病活動(dòng)期。早期疾病活動(dòng)期或合并不良預(yù)后因素時(shí)，若不積極治療可導(dǎo)致病程遷延，緩解率不超過(guò)60%，且致殘率高[7]。因此，早期積極治療、盡快緩解患兒癥狀、減慢和阻止病情進(jìn)展、盡快達(dá)標(biāo)是JIA 治療的主要目標(biāo)，而JIA 的靶向治療使早期達(dá)標(biāo)成為可能。

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是JIA 發(fā)病機(jī)制中重要的細(xì)胞因子，可促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，促進(jìn)滑膜細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-8、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），促進(jìn)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致骨質(zhì)破壞[8，9]。阿達(dá)木單抗為一種全人源化的單克隆抗TNF 抗體，可抑制炎癥因子的釋放、減低滑膜細(xì)胞的浸潤(rùn)、介入破骨細(xì)胞的活化、阻止血管翳的生成、阻止軟骨及骨質(zhì)進(jìn)行性損害[10]。大量研究證實(shí)，阿達(dá)木單抗對(duì)多關(guān)節(jié)型JIA、少關(guān)節(jié)型JIA、兒童銀屑病型關(guān)節(jié)炎有治療價(jià)值，甚至在治療JIA相關(guān)性葡萄膜炎中發(fā)揮重要作用[11～13]。

本研究40 例JIA 患兒中，RF（-）pJIA 10 例、RF（+）pJIA 12 例，均有腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)受累；ERA 18 例患兒以髖關(guān)節(jié)及骶髂關(guān)節(jié)受累為主，均處于疾病活動(dòng)期同時(shí)伴有高危關(guān)節(jié)受累。早期均應(yīng)用阿達(dá)木單抗治療，治療12 周時(shí)活動(dòng)性關(guān)節(jié)數(shù)目及JADAS27 評(píng)分均有明顯下降，同時(shí)血CRP、ESR、WBC 水平明顯下降（P＜0.001），患兒達(dá)到了低疾病活動(dòng)狀態(tài)，這與許瑛杰等[14]、Levall 等[15]報(bào)道的應(yīng)用阿達(dá)木單抗治療JIA 患兒的療效均一致。因此，在JIA 患兒臨床診治中，對(duì)于有高危關(guān)節(jié)受累的非全身型JIA 并伴有血ESR 及CRP 炎癥指標(biāo)升高的患兒應(yīng)早期啟用阿達(dá)木單抗治療，以盡快達(dá)到臨床緩解，改善預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)RF（+）pJIA 組患兒血ESR 水平下降趨勢(shì)低于ERA 組及RF（-）pJIA 組，治療12 周時(shí)不同組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），同時(shí)JADAS27 評(píng)分達(dá)到低疾病活動(dòng)度需要的時(shí)間比ERA 組及RF（-）pJIA 組長(zhǎng)。12 例RF（+）pJIA 患兒阿達(dá)木單抗治療24 周時(shí)有2 例仍處于中度活動(dòng)期，更換為托珠單抗治療，考慮RF（+）pJIA 患兒機(jī)體B細(xì)胞產(chǎn)生RF 因子、抗CCP 抗體同時(shí)可產(chǎn)生一定的抗藥抗體（Anti-drug antibody，ADA），從而降低阿達(dá)木單抗血藥濃度，最終降低機(jī)體對(duì)藥物的療效應(yīng)答，導(dǎo)致繼發(fā)性治療失敗[16]，而托珠單抗可通過(guò)IL-6 水平快速降低CRP、ESR 等炎癥因子水平，降低疾病的活動(dòng)度[17]。ERA 組患兒初期表現(xiàn)出高炎癥反應(yīng)，治療12 周后均達(dá)標(biāo)，治療32 周時(shí)仍處于無(wú)疾病活動(dòng)狀態(tài)（P＜0.001）。由于JIA 的高度異質(zhì)性，阿達(dá)木單抗在治療非全身型JIA 患兒時(shí)針對(duì)不同亞型，存在個(gè)體差異，在治療效果欠佳時(shí)可更換不同機(jī)制的生物靶向藥物。

本研究中RF（+）pJIA 患兒治療前有輕度貧血，治療后貧血糾正，考慮RF（+）pJIA 患兒疾病活動(dòng)期T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α、IL-1、IL-6 等促炎因子可降低促紅細(xì)胞生成素生成同時(shí)促進(jìn)骨髓紅系細(xì)胞凋亡，干擾鐵離子代謝，導(dǎo)致貧血發(fā)生[18]。提示貧血可能與JIA 的疾病活動(dòng)度有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，在JIA 疾病活動(dòng)早期使用阿達(dá)木單抗可迅速控制患兒癥狀及炎癥指標(biāo)，縮短治療達(dá)標(biāo)時(shí)間。本組患兒治療24 周后，1 例（2.50%）出現(xiàn)潛伏結(jié)核感染，未出現(xiàn)局部皮膚過(guò)敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害及骨髓抑制，未出現(xiàn)腫瘤及感染乙肝、EB 病毒、水痘及帶狀皰疹。而B(niǎo)urmester 等[19]對(duì)23 458 例應(yīng)用阿達(dá)木單抗治療患者進(jìn)行藥物安全性分析，隨訪6 年半，發(fā)現(xiàn)JIA 患兒不良反應(yīng)以闌尾炎及帶狀皰疹為主。Nicolai 等[20]報(bào)道85 例JIA 患兒應(yīng)用阿達(dá)木單抗后11 例患兒并發(fā)水痘，2 例患兒合并帶狀皰疹。本研究提示在短期內(nèi)應(yīng)用安全性好，但治療24 周時(shí)需評(píng)估結(jié)核感染，仍需長(zhǎng)期隨訪和觀察患兒治療期間繼發(fā)機(jī)會(huì)感染及腫瘤的發(fā)生率。就本次研究結(jié)果看，阿達(dá)木單抗治療非全身型JIA 患兒療效肯定，為患者的達(dá)標(biāo)治療提供全面支持。

綜上所述，非全身型JIA 患兒疾病活動(dòng)早期的積極治療可改善預(yù)后，早期采用阿達(dá)木單抗治療效果顯著，可迅速控制炎癥反應(yīng)而達(dá)到臨床緩解，安全性高。但阿達(dá)木單抗對(duì)JIA 不同亞型的療效不一，本研究入組例數(shù)少，隨訪時(shí)間短，有待大樣本及長(zhǎng)期隨訪進(jìn)一步的驗(yàn)證。