彭倩倩 邱閃 陸倩 呂娟 李芳琳

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（Juvenile idiopathic arthritis，JIA）是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為主要病理改變、高度異質(zhì)性的兒童最常見的慢性風濕性疾病[1]。部分患兒由于診斷時機延誤、治療方案欠合理等原因，導致關(guān)節(jié)破壞、甚至致殘及失明，給家庭及社會帶來極大的疾病負擔[2]。JIA 治療存在窗口期，疾病早期的活動期積極抗炎治療，可改善預后[3]。近年來生物制劑的出現(xiàn)，使JIA 患兒治療策略和預防明顯改善，致殘率下降，達到臨床疾病緩解，但仍有一半的患者在成年后仍需要積極治療，而完全緩解的患者只有20%～25%[4]。非全身型JIA 患兒起病隱匿，容易出現(xiàn)診斷及治療的延誤，并且其具有高度異質(zhì)性，即使經(jīng)過積極治療預后也不同。本研究回顧性分析我院收治的應用阿達木單抗治療的非全身型JIA 患兒臨床特點及預后，為JIA 臨床診治提供更多的參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象選擇2020 年12 月～2023 年5 月我院收治的非全身型JIA 并初次診斷的患兒40 例，分析治療期間的臨床資料及實驗室數(shù)據(jù)。JIA 診斷均符合2001 年國際風濕病聯(lián)盟制定的分類標準[5]。納入標準：①明確診斷的非全身型JIA 患兒，所有患兒均有高危關(guān)節(jié)受累[2]；②病情處于中重度活動期，首選阿達木單抗治療的患兒；③定期隨診，數(shù)據(jù)資料全面的患兒。排除標準：①全身型JIA 患兒；②聯(lián)合使用激素、托珠單抗治療的JIA 患兒；③非甾體類抗炎藥和（或）改善病情抗風濕藥治療控制效果欠佳，或停藥后復發(fā)應用阿達木單抗的患兒；④對本研究藥物過敏的患兒；⑤不遵醫(yī)囑、不規(guī)則用藥及不定期隨診患兒和失訪患兒。所有患兒選用阿達木單抗治療時家長或監(jiān)護人均簽署知情同意書。本研究通過我院倫理委員會批準（倫理審查號：2022-06-01-K08）。

1.2 治療方法40 例患兒均給予皮下注射阿達木單抗注射液（40mg/0.8mL 預充式注射器，國藥準字：S20190038）。體重≤30kg 的患兒給予20mg/次，biw；＞30kg 的患兒給予40mg/次，biw，治療24 周后給藥間隔為每4 周1 次；同時口服甲氨蝶呤（MTX，2.5mg/片，上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字：H31020644），每周10～15mg·kg-1·m-2。病初均口服非甾體抗炎藥物，如：雙氯芬酸鈉腸溶片（25mg/片，北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字：H11021640）1～2mg·kg-1·d-1或塞來昔布膠囊（0.2g/粒，輝瑞制藥有限公司，國藥準字：J20140072）0.2g/d。治療期間所有患兒均口服葉酸片、鈣劑、維生素D 滴劑。

1.3 評價指標

1.3.1 主要評價指標 ①臨床表現(xiàn)：詳細記錄患兒關(guān)節(jié)腫痛及活動受限等臨床特征；②觀察藥物治療前和治療后4、12、24、32 周患兒血清炎癥指標，包括C 反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）水平；③記錄患兒活動性關(guān)節(jié)數(shù)目及幼年關(guān)節(jié)炎疾病活動性評分（JADAS27）[6]。

1.3.2 次要評價指標 觀察治療后4、12、24、32 周患兒血白細胞計數(shù)（WBC）、血小板計數(shù)（PLT）、中性粒細胞計數(shù)（NEUT）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）水平。

1.3.3 安全性評價指標 ①觀察藥物的不良反應：對患兒進行血常規(guī)全項、肝腎功能評估；觀察嚴重感染（包括肺炎、咽炎、腸炎、皮膚膿腫及泌尿道感染、帶狀皰疹、結(jié)核及肝炎感染）、胃腸道不適（惡心、嘔吐、腹瀉）、血液系統(tǒng)（白細胞減少、貧血、血小板減少）、皮膚過敏等不良反應；②每3 個月監(jiān)測結(jié)核、肝炎及腫瘤指標篩查。

1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。正態(tài)分布的計量資料以表示，非正態(tài)分布計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素重復測量方差分析，方差不齊時采用非參數(shù)檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，采用卡方檢驗和Fisher 確切概率法分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料40 例患兒中女21 例，男19 例，年齡3.6～13.4 歲。根據(jù)疾病類型將患兒分為三組：類風濕因子陰性多關(guān)節(jié)炎型[RF（-）pJIA]組10 例，類風濕因子陽性多關(guān)節(jié)炎型[RF（+）pJIA]組12例，附著點炎相關(guān)性關(guān)節(jié)炎型（ERA）組18 例。三組患兒的發(fā)病年齡及性別占比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），見表1。RF（-）pJIA 組以腕關(guān)節(jié)受累為主，RF（+）pJIA 組以掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)受累為主，ERA 組以髖關(guān)節(jié)受累為主，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=91.48，P=0.000），見表1、2。

2.2 三組JIA 患兒治療前后活動性關(guān)節(jié)數(shù)目比較治療前，RF（-）pJIA 組10 例患兒受累關(guān)節(jié)共62個（23.66%），RF（+）pJIA 組12 例患兒受累關(guān)節(jié)共120 個（45.81%），ERA 組18 例患兒受累關(guān)節(jié)共80 個（30.53%），RF（+）pJIA 組活動性關(guān)節(jié)數(shù)目高于RF（-）pJIA 組及ERA 組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=524.00，P=0.00）；治療4 周時三組患兒活動性關(guān)節(jié)數(shù)目較治療前明顯減少，24 周時活動性關(guān)節(jié)數(shù)目減少更明顯，組內(nèi)、組間比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 三組JIA 患兒治療前后活動性關(guān)節(jié)數(shù)目變化[n（%）]

2.3 三組JIA 患兒治療前后CRP 水平比較治療前，三組患兒CRP 水平均明顯較高，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療12 周時，三組CRP平均水平下降至正常范圍內(nèi)（＜5mg/L），治療24、32 周時CRP 水平均無升高，組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 三組JIA 患兒治療前后CRP 水平比較（mg/L）

2.4 三組JIA 患兒治療前后ESR 水平比較治療前，三組患兒ESR 水平比較，差異無統(tǒng)計學意 義（P＞0.05）；治 療4 周時，三組患兒ESR 水平較治療前均有明顯下降；ERA 組治療12 周時ESR ≤20mm/h，RF（-）pJIA 組治療24 周 時ESR ≤20mm/h，RF（+）pJIA 組ESR 有下降趨勢，但24、32 周時仍高于20mm/h；三組患兒治療前后組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療后組間比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 三組JIA 患兒治療前后ESR 水平比較（mm/h）

2.5 三組JIA 患兒治療前后JADAS27 評分比較三組患兒治療前JADAS27 評分均處于高疾病活動狀態(tài)，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；三組患兒治療后不同時間點的JADAS27 評分與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），而組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表6。

表6 三組 JIA 患兒治療前后JADAS 27 評分比較（分）

2.6 JIA 患兒治療前后血常規(guī)、肝功能、腎功能水平比較JIA 患兒治療4 周后血WBC 較治療前下降，Hb 升高，治療后不同時間點比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。治療后不同時間點PLT、NEUT、ALT、AST、BUN、Cr 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表7。

表7 JIA 患兒治療前后血常規(guī)及肝腎功能比較

2.7 隨訪40 例患兒接受阿達木單抗治療后均未出現(xiàn)不良反應。治療24 周時，1 例患兒出現(xiàn)潛伏結(jié)核感染（PPD 試驗陽性、胸部CT 及結(jié)核T 細胞亞群均陰性，無低熱、消瘦等臨床癥狀）。所有患兒篩查中無肝炎、EB 病毒感染，無新發(fā)腫瘤出現(xiàn)。所有患兒治療期間均無呼吸道、消化道、皮膚感染及水痘、帶狀皰疹病毒等感染，無白細胞減少、肝腎功能損害。

3 討論

JIA 仍然在兒童風濕性疾病中占主導地位，但非全身型JIA 由于早期以關(guān)節(jié)痛為主，容易被誤診為生長痛、滑膜炎，導致診斷延誤，多數(shù)患兒就診時已經(jīng)處于中、重度疾病活動期。早期疾病活動期或合并不良預后因素時，若不積極治療可導致病程遷延，緩解率不超過60%，且致殘率高[7]。因此，早期積極治療、盡快緩解患兒癥狀、減慢和阻止病情進展、盡快達標是JIA 治療的主要目標，而JIA 的靶向治療使早期達標成為可能。

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是JIA 發(fā)病機制中重要的細胞因子，可促進破骨細胞生成，促進滑膜細胞分泌白細胞介素（IL）-1β、IL-8、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF），促進炎癥反應，導致骨質(zhì)破壞[8，9]。阿達木單抗為一種全人源化的單克隆抗TNF 抗體，可抑制炎癥因子的釋放、減低滑膜細胞的浸潤、介入破骨細胞的活化、阻止血管翳的生成、阻止軟骨及骨質(zhì)進行性損害[10]。大量研究證實，阿達木單抗對多關(guān)節(jié)型JIA、少關(guān)節(jié)型JIA、兒童銀屑病型關(guān)節(jié)炎有治療價值，甚至在治療JIA相關(guān)性葡萄膜炎中發(fā)揮重要作用[11～13]。

本研究40 例JIA 患兒中，RF（-）pJIA 10 例、RF（+）pJIA 12 例，均有腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)受累；ERA 18 例患兒以髖關(guān)節(jié)及骶髂關(guān)節(jié)受累為主，均處于疾病活動期同時伴有高危關(guān)節(jié)受累。早期均應用阿達木單抗治療，治療12 周時活動性關(guān)節(jié)數(shù)目及JADAS27 評分均有明顯下降，同時血CRP、ESR、WBC 水平明顯下降（P＜0.001），患兒達到了低疾病活動狀態(tài)，這與許瑛杰等[14]、Levall 等[15]報道的應用阿達木單抗治療JIA 患兒的療效均一致。因此，在JIA 患兒臨床診治中，對于有高危關(guān)節(jié)受累的非全身型JIA 并伴有血ESR 及CRP 炎癥指標升高的患兒應早期啟用阿達木單抗治療，以盡快達到臨床緩解，改善預后。

本研究發(fā)現(xiàn)RF（+）pJIA 組患兒血ESR 水平下降趨勢低于ERA 組及RF（-）pJIA 組，治療12 周時不同組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），同時JADAS27 評分達到低疾病活動度需要的時間比ERA 組及RF（-）pJIA 組長。12 例RF（+）pJIA 患兒阿達木單抗治療24 周時有2 例仍處于中度活動期，更換為托珠單抗治療，考慮RF（+）pJIA 患兒機體B細胞產(chǎn)生RF 因子、抗CCP 抗體同時可產(chǎn)生一定的抗藥抗體（Anti-drug antibody，ADA），從而降低阿達木單抗血藥濃度，最終降低機體對藥物的療效應答，導致繼發(fā)性治療失敗[16]，而托珠單抗可通過IL-6 水平快速降低CRP、ESR 等炎癥因子水平，降低疾病的活動度[17]。ERA 組患兒初期表現(xiàn)出高炎癥反應，治療12 周后均達標，治療32 周時仍處于無疾病活動狀態(tài)（P＜0.001）。由于JIA 的高度異質(zhì)性，阿達木單抗在治療非全身型JIA 患兒時針對不同亞型，存在個體差異，在治療效果欠佳時可更換不同機制的生物靶向藥物。

本研究中RF（+）pJIA 患兒治療前有輕度貧血，治療后貧血糾正，考慮RF（+）pJIA 患兒疾病活動期T 細胞、巨噬細胞產(chǎn)生的TNF-α、IL-1、IL-6 等促炎因子可降低促紅細胞生成素生成同時促進骨髓紅系細胞凋亡，干擾鐵離子代謝，導致貧血發(fā)生[18]。提示貧血可能與JIA 的疾病活動度有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，在JIA 疾病活動早期使用阿達木單抗可迅速控制患兒癥狀及炎癥指標，縮短治療達標時間。本組患兒治療24 周后，1 例（2.50%）出現(xiàn)潛伏結(jié)核感染，未出現(xiàn)局部皮膚過敏反應、胃腸道反應、肝腎功能損害及骨髓抑制，未出現(xiàn)腫瘤及感染乙肝、EB 病毒、水痘及帶狀皰疹。而Burmester 等[19]對23 458 例應用阿達木單抗治療患者進行藥物安全性分析，隨訪6 年半，發(fā)現(xiàn)JIA 患兒不良反應以闌尾炎及帶狀皰疹為主。Nicolai 等[20]報道85 例JIA 患兒應用阿達木單抗后11 例患兒并發(fā)水痘，2 例患兒合并帶狀皰疹。本研究提示在短期內(nèi)應用安全性好，但治療24 周時需評估結(jié)核感染，仍需長期隨訪和觀察患兒治療期間繼發(fā)機會感染及腫瘤的發(fā)生率。就本次研究結(jié)果看，阿達木單抗治療非全身型JIA 患兒療效肯定，為患者的達標治療提供全面支持。

綜上所述，非全身型JIA 患兒疾病活動早期的積極治療可改善預后，早期采用阿達木單抗治療效果顯著，可迅速控制炎癥反應而達到臨床緩解，安全性高。但阿達木單抗對JIA 不同亞型的療效不一，本研究入組例數(shù)少，隨訪時間短，有待大樣本及長期隨訪進一步的驗證。